Обратный агонист
Обра́тный агони́ст (англ. inverse agonist) — это химическое соединение, которое связывается с тем же самым клеточным рецептором, что и агонист, однако производит физиологические эффекты, в целом противоположные физиологическим эффектам агониста.
Необходимым предварительным условием для возможности существования обратного агониста является то, что рецептор должен иметь некий ненулевой (причём существенный, определимый нашими современными методами исследования и наблюдения, клинически и физиологически значимый) базальный уровень конституциональной внутренней активности в отсутствие связывания с ним лигандов. В таком случае агонист повышает активность рецепторной системы выше базального уровня (повышая вероятность перехода рецептора в активированное состояние). Но, обратный агонист оказывает противоположный эффект — понижает активность рецепторной системы ниже базального уровня, стабилизируя рецептор в «неактивном» состоянии и делая переход рецептора в активированное состояние менее энергетически выгодным и менее вероятным. А нейтральный антагонист сам по себе не оказывает влияния на активность рецептора в отсутствие агонистов или обратных агонистов (то есть не меняет конституциональную активность рецептора, не изменяя вероятности его различных конформационных состояний), однако блокирует воздействие на рецептор как агонистов, так и обратных агонистов[1].
Внутренняя агонистическая активность полного агониста, согласно строгому определению, равна 100 % от активности эндогенного агониста, внутренняя агонистическая активность полностью нейтрального антагониста равна 0 % (оба случая весьма редко наблюдаются на практике — обычно наблюдается «почти полный агонизм» в случае «полных агонистов», и слабый или очень слабый парциальный агонизм или обратный агонизм в случае «нейтральных антагонистов», и даже в случаях кажущегося равенства наблюдаемой внутренней агонистической активности соединения 0 % или 100 % это означает лишь, что разница меньше погрешности метода измерения). Внутренняя агонистическая активность «обратного агониста», согласно этому же определению, отрицательна (то есть меньше нуля), поскольку вызываемый им физиологический ответ противоположен вызываемому агонистом.
Примеры[править | править код]
Примером рецептора, который обладает клинически значимой базальной конститутивной активностью и для которого найдены и идентифицированы обратные агонисты, является ГАМКA-рецептор. Агонисты ГАМКA-рецепторов (такие, как диазепам или фенобарбитал) вызывают седативное, снотворное, анксиолитическое и антиконвульсантное (противосудорожное) действие, в то время как инверсные агонисты, такие, как Ro15-4513, имеют анксиогенные (провоцирующие тревогу или даже судорожные (как некоторые β-карболины) эффекты, и в то же время могут улучшать когнитивную функцию[2][3].
Два известных эндогенных обратных агониста — это Агути-связанный пептид и сходный с ним Агути сигнальный пептид. Оба обнаруживаются у человека, и оба связываются с рецепторами к меланокортину подтипов 4 и 1 с наномолярной аффинностью[4].
Примечания[править | править код]
- ↑ Kenakin T. Principles: receptor theory in pharmacology (англ.) // Trends Pharmacol. Sci. : journal. — 2004. — Vol. 25, no. 4. — P. 186—192. — doi:10.1016/j.tips.2004.02.012. — PMID 15063082.
- ↑ Mehta A. K., Ticku M. K. Ethanol potentiation of GABAergic transmission in cultured spinal cord neurons involves gamma-aminobutyric acidA-gated chloride channels (англ.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. : journal. — 1988. — Vol. 246, no. 2. — P. 558—564. — PMID 2457076. Архивировано 31 мая 2021 года.
- ↑ Sieghart W. Pharmacology of benzodiazepine receptors: an update (англ.) // Journal of Psychiatry & Neuroscience : journal. — Canadian Medical Association, 1994. — Vol. 19, no. 1. — P. 24—9. — PMID 8148363. — PMC 1188559.
- ↑ Ollmann M. M., Lamoreux M. L., Wilson B. D., Barsh G. S. Interaction of Agouti protein with the melanocortin 1 receptor in vitro and in vivo (англ.) // Genes Dev. : journal. — 1998. — February (vol. 12, no. 3). — P. 316—330. — doi:10.1101/gad.12.3.316. — PMID 9450927. — PMC 316484.
См. также[править | править код]
Ссылки[править | править код]
- Jeffries WB. Inverse Agonists for Medical Students. Office of Medical Education - Courses - IDC 105 Principles of Pharmacology. Creighton University School of Medicine - Department of Pharmacology (17 февраля 1999). Дата обращения: 12 августа 2008.
- Обратные агонисты: Иллюстрированное учебное пособие. Panesar K, Guzman F. Pharmacology Corner. 2012 (англ.)