78c (ингибитор CD38)

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
78с (ингибитор фермента CD38)
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК 4-{[(1R,4R)-4-(2-метоксиэтокси)циклогексил]амино}-1-метил-6-(1,3-тиазол-5-ил)хинолин-2-он
Брутто-формула C22H27N3O3S
CAS 1700637-55-3
PubChem 118736856
Состав
Другие названия
CD38-IN-78c CD38 inhibitor 1 (compound 78c)

78c (ингибитор фермента CD38) является производным 4-аминохинолина, малой молекулой, которая действует как сильнодействующий и селективный ингибитор фермента CD38, осуществляющего регуляцию внутриклеточного пула НАД[1][2]

Ингибитор CD38, носящий название соединение 1, разработанный Li с соавт.[3]

Поскольку CD38 является основной НАДазой, понижающей уровни НАД при старении, ингибитор 78c может быть использован для терапии, повышающей НАД, при заболеваниях связанных со старением[4][5]. Так, например, 78с через два часа после приёма повышал уровень НАД в печени на 536%[1] Лечение старых мышей ингибитором НАДазы 78c заметно снижало накопление в тканях воспалительных клеток и существенно снижало появление фиброзных и воспалительных изменений при старении в мышцах [5], а также в коже, лёгких и слизистой оболочке брюшины[6]. В опытах in vitro на сердцах мышей лечение с помощью 78с значительно уменьшало последствия инфаркта миокарда[7].

Показано что 78c увеличивает продолжительность жизни (средней на 17% и максимальной на 14%) и защищает от вызванной старением потери здоровья состарившихся самцов мышей[8].

В яичниках самок мышей среднего возраста раньше, чем в других их тканях активируется повышенная экспрессия НАДАзы CD38 и снижение уровней НАД+, что приводит к потере ими фертильности. Фармакологическое ингибирование CD38 с помощью 78c повышало уровень НАД+ в яичниках и таким образом противодействовало возрастному бесплодию[9].

Позднее был создан ингибитор CD38, пока что носящий название соединение 1, обладающий высокой эффективностью в отношении CD38 и минимальной активностью в отношении других мишеней.[3]

Примечания[править | править код]

  1. ↑ 1 2 Haffner, C. D., Becherer, J. D., Boros, E. E., Cadilla, R., Carpenter, T., Cowan, D., ... & Ulrich, J. C. (2015). Discovery, synthesis, and biological evaluation of thiazoloquin (az) olin (on) es as potent CD38 inhibitors. Journal of medicinal chemistry, 58(8), 3548-3571.PMID 25828863 doi:10.1021/jm502009h
  2. ↑ Becherer, J. D., Boros, E. E., Carpenter, T. Y., Cowan, D. J., Deaton, D. N., Haffner, C. D., ... & Ulrich, J. C. (2015). Discovery of 4-amino-8-quinoline carboxamides as novel, submicromolar inhibitors of NAD-hydrolyzing enzyme CD38. Journal of medicinal chemistry, 58(17), 7021-7056. PMID 26267483 doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00992
  3. ↑ 1 2 Li, Y., Liu, Y., Zhang, Y., Wu, Y., Xing, Z., Wang, J., & Fan, G. H. (2023). Discovery of a First-in-Class CD38 Inhibitor for the Treatment of Mitochondrial Myopathy. Journal of Medicinal Chemistry. PMID 37696000 doi:10.1021/acs.jmedchem.3c00391
  4. ↑ Chini, E. N., Chini, C. C., Netto, J. M. E., de Oliveira, G. C., & van Schooten, W. (2018). The pharmacology of CD38/NADase: an emerging target in cancer and diseases of aging. Trends in pharmacological sciences, 39(4), 424-436. PMID 29482842 PMC 5885288 doi:10.1016/j.tips.2018.02.001
  5. ↑ 1 2 Tarragó, M. G., Chini, C. C., Kanamori, K. S., Warner, G. M., Caride, A., de Oliveira, G. C., ... & Chini, E. N. (2018). A potent and specific CD38 inhibitor ameliorates age-related metabolic dysfunction by reversing tissue NAD+ decline. Cell metabolism, 27(5), 1081-1095. PMID 29719225 PMC 5935140 doi:10.1016/j.cmet.2018.03.016
  6. ↑ Shi, B., Wang, W., Korman, B., Kai, L., Wang, Q., Wei, J., ... & Varga, J. (2021). Targeting CD38-dependent NAD+ metabolism to mitigate multiple organ fibrosis. Iscience, 24(1), 101902. PMID 33385109 PMC 7770554 doi:10.1016/j.isci.2020.101902
  7. ↑ Boslett, J., Reddy, N., Alzarie, Y. A., & Zweier, J. L. (2019). Inhibition of CD38 with the Thiazoloquin (az) olin (on) e 78c Protects the Heart against Postischemic Injury. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 369(1), 55-64. PMID 30635470 PMC 6413770 doi:10.1124/jpet.118.254557
  8. ↑ Peclat, T. R., Thompson, K. L., Warner, G. M., Chini, C. C., Tarragó, M. G., Mazdeh, D. Z., ... & Chini, E. N. (2022). CD38 inhibitor 78c increases mice lifespan and healthspan in a model of chronological aging. Aging Cell, e13589. PMID 35263032 doi:10.1111/acel.13589
  9. ↑ Yang, Q., Chen, W., Cong, L., Wang, M., Li, H., Wang, H., ... & Sun, Y. (2023). NADase CD38 is a key determinant of ovarian aging. Nature Aging, 1-19. PMID 38129670 PMC 10798903 doi:10.1038/s43587-023-00532-9
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=78c_(ингибитор_CD38)&oldid=135774532