BUB3

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Белок митотической контрольной точки BUB3
BUB3 protein.jpg
комплекс Bub3 с мотивом Bub1 GLEBS.[1]
Идентификаторы
Символ BUB3 ; BUB3L; hBUB3
Внешние ID OMIM: 603719 MGI1343463 HomoloGene3470 GeneCards: BUB3 Gene
Профиль экспрессии РНК
PBB GE BUB3 201457 x at tn.png
PBB GE BUB3 209974 s at tn.png
PBB GE BUB3 201458 s at tn.png
Больше информации
Ортологи
Вид Человек Мышь
Entrez 9184 12237
Ensembl ENSG00000154473 ENSMUSG00000066979
UniProt O43684 Q9WVA3
RefSeq (мРНК) NM_001007793 NM_009774
RefSeq (белок) NP_001007794 NP_033904
Локус (UCSC) Chr 10:
124.91 – 124.92 Mb
Chr 7:
131.56 – 131.57 Mb
Поиск в PubMed [1] [2]

Белок митотической контрольной точки BUB3 — белок, кодируемый у человека геном BUB3[2][3].

Bub3 участвует в регуляции контрольной точки сборки веретена деления (SAC)[en] (англ. spindle assembly checkpoint, SAC). Он не является необходимым для дрожжей, но необходим для высших эукариот. В качестве одного из белков контрольных точек Bub3 задерживает наступление необратимой анафазы путём направления локализации кинетохор в прометафазу[2], чтобы достичь двойной ориентации. Направление взаимодействия кинетохор и микротрубочек обеспечивает надлежащее (и разумеется, с двойной ориентацией) прикрепление хромосом к анафазе. Bub3 и связанные белки, которые формируют контрольные точки сборки веретена деления (SAC) ингибируют действие комплекса стимуляции анафазы (APC), предотвращая раннее вступление митоза в анафазу и выход; это служит в качестве механизма для правильности хромосомной сегрегации[4].

Функция[править | править код]

Bub3 является важным компонентом в формировании митотического комплекса сборки веретена, который образует комплекс с другими важными белками[5]. Для правильной сегрегации клеток необходимо для всех митотических веретен правильно приложить к кинетохорам каждую хромосому. Это контролируется комплексом митотической контрольной точки веретена, который действует в качестве ответной обратной связи[5]. Если приходит сигнал о дефекте приложения, митоз будет остановлен для того, чтобы все хромосомы получили амфителическую привязку к веретену. После исправления ошибки ячейка может приступить к анафазе. Комплекс белков, которые регулируют остановку клеточного цикла — BUB1, BUB2, BUB3 (этот белок), MAD1, MAD2, MAD3 и MPS1[5].

Роль в контрольной точке сборки веретена деления[править | править код]

В одиноких кинетохорах комплекс, состоящий из BubR1, Bub3 и Cdc20 взаимодействует с комплексом Mad2-CDC20 ингибируя APC, таким образом, препятствуя образованию активного APCCdc20[6][7]. Bub3 связывается конститутивно с BubR1; в этом положении Bub3 действует в качестве ключевого компонента SAC в формировании ингибиторного комплекса[8]. Секурин и циклин B также стабилизируют до наступления анафазы переходы одиноких кинетохор[9]. Стабилизация циклина и секурина предотвращает деградацию, приводящую к необратимому и быстрому разделению сестринских хроматид .

Формирование этих «ингибиторных комплексов» и сигнала «ждать» — ступени перед активацией сепаразы; на этапе до наступления анафазы, секурин ингибирует активность сепаразы и поддерживает скреплённость комплекса[4].

Структура[править | править код]

Кристаллическая структура представляет белок Bub3 в виде структуры из семи-лопастного бета-пропеллера с наличием повторов Wd40[en] в каждом лезвии, образованных с помощью четырёх антипараллельных бета-листовых нитей, которые расположены вокруг конического канала. Данные мутаций представляют несколько важных поверхностей взаимодействия для формирования SAC, особо консервативных триптофанов (в лезвиях 1 и 3) и консервативных последовательностей VAVE в лезвии 5.

Rae1 (экспортный фактор мРНК), ещё один член семейства белков WD40, представляет высококонсервативную последовательность подобно Bub3. Оба связываются с Gle2p-связывающей последовательностью (GLEBS) мотивов; в то время как Bub3 специфически связывается Mad3 и Bub1, Rae1 имеет более беспорядочные связывания, связываясь как с комплексом ядерных пор, так и Bub1. Это указывает на сходство взаимодействия Bub3 и Rae1 с Bub1[10].

Взаимодействия[править | править код]

BUB3, как было выявлено, взаимодействует с BUB1B[2][11][12], HDAC1[13] и гистондеацетилазой 2[13].

Bub3, как было выявлено, образуют комплексы с MAD1-Bub1 и с Cdc20 (взаимодействие которых не требует свободных кинетохор). Кроме того, было выявлено связывание с MAD2 и Mad3[14][8].

Bub3 управляет локализацией Bub1 в кинетохорах для активации SAC[2]. Как в Saccharomyces cerevisiae, так и имногоклеточных, Bub3 была предназначена для связывания BubR1 и Bub1[4].

Компоненты, которые необходимы для контрольной точки сборки веретена деления в дрожжах были определены как Bub1, Bub3, MAD1, Mad2, Mad3 и более важный Mps1 (протеинкиназа).

Регуляция[править | править код]

Когда SAC активирована, производство комплекса Bub3-CDC20 также активируется. Когда прикрепление кинетохор завершено, в комплексах контрольных точек веретена (в том числе BubR1-Bub3) наблюдается снижение концентрации[15][16]. Bub3 также действует в качестве регулятора, влияя на связывание Mad3 с Mad2[8].

Структурный и последовательный анализ показал существование трех консервативных областей, которые называют повторами WD40. Мутация одного из этих мотивов указывает на нарушение способности Bub3 взаимодействовать с MAD2, Mad3 и Cdc20. Структурные данные предполагают, что Bub3 действует в качестве платформы, опосредующей взаимодействие комплексов белковых SAC[10][8].

Клиническое значение[править | править код]

BUB3 образует комплекс с BUB1 (BUB1/BUB3-комплекс) ингибирующий комплекс стимуляции анафазы или циклосомы (APC / C), как только активируется контрольная точка сборки веретена деления. BUB3 также фосфорилирует:

  • Cdc20 (активатор) и, таким образом, ингибирует деятельность убиквитинлигазы APC/C.
  • MAD1L1, который обычно взаимодействует с BUB1 и BUBR1 и в свою очередь комплекс BUB1/BUB3 взаимодействует с MAD1L1.

Ещё одной функцией BUB3 является содействие правильному вложению микротрубочек в кинетохоры (К-МТ), когда контрольная точка сборки веретена активна. Он играет важную роль в локализации кинетохор BUB1.

BUB3 служит в мейозных ооцитах как регулятор хромосом.

Дефекты клеточного цикла в BUB3 может способствовать следующих заболеваниям[5]:

  • гепатоцеллюлярной карциномы
  • раку желудка
  • раку молочной железы
  • раку шейки матки
  • аденоматозному полипозу
  • наследственной остеосаркоме рака груди
  • глиобластомы цервицита
  • карциномы рака легких
  • Коли-полипоза

Примечания[править | править код]

  1. PDB 2I3S: Larsen NA, Al-Bassam J, Wei RR, Harrison SC (January 2007). «Structural analysis of Bub3 interactions in the mitotic spindle checkpoint». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (4): 1201–6. DOI:10.1073/pnas.0610358104. PMID 17227844.
  2. 1 2 3 4 Taylor SS, Ha E, McKeon F (Aug 1998). «The human homologue of Bub3 is required for kinetochore localization of Bub1 and a Mad3/Bub1-related protein kinase». J Cell Biol 142 (1): 1–11. DOI:10.1083/jcb.142.1.1. PMID 9660858.
  3. Entrez Gene: BUB3 BUB3 budding uninhibited by benzimidazoles 3 homolog (yeast).
  4. 1 2 3 Morgan, David O. The cell cycle: principles of control. — London: Published by New Science Press in association with Oxford University Press, 2007. — ISBN 0-87893-508-8.
  5. 1 2 3 4 Kalitsis P, Earle E, Fowler KJ, Choo KH (September 2000). «Bub3 gene disruption in mice reveals essential mitotic spindle checkpoint function during early embryogenesis». Genes Dev. 14 (18): 2277–82. DOI:10.1101/gad.827500. PMID 10995385.
  6. Eytan, E., Braunstein, I., Ganoth, D. (2008). «Two different mitotic checkpoint inhibitors of the anaphase-promoting complex/cyclosome antagonize the action of the activator Cdc20». Proc Natl Acad Sci USA 105 (7): 9181–9185. DOI:10.1073/pnas.0804069105. PMID 18591651.
  7. Fang G, Yu H and Kirschner MW (1998). «Direct binding of CDC20 protein family members activates the anaphase-promoting complex in mitosis and G1». Mol Cell 2 (2): 163–171. DOI:10.1016/S1097-2765(00)80126-4. PMID 9734353.
  8. 1 2 3 4 Fraschini, R., Beretta, A., Sironi, L., Musacchio, A. (2001). «Bub3 interaction with Mad2, Mad3 and Cdc20 is mediated by WD40 repeats and does not require intact kinetochores». The EMBO Journal 20 (23): 6648–6659. DOI:10.1093/emboj/20.23.6648. PMID 11726501.
  9. Li, M., Li, S., Yuan, J., Wang, Z-B, Sun, S-C (2009). «Bub3 Is a Spindle Assembly Checkpoint Protein Regulating Chromosome Segregation during Mouse Oocyte Meiosis». PLoS ONE 4 (11): e7701. DOI:10.1371/journal.pone.0007701. PMID 19888327.
  10. 1 2 Larsen, N.A., Harrison, S.C. (2004). «Crystal structure of the spindle assembly checkpoint protein Bub3». J Mol Biol 344 (4): 885–92. DOI:10.1016/j.jmb.2004.09.094. PMID 15544799.
  11. Sudakin, V; Chan G K, Yen T J (2001). «Checkpoint inhibition of the APC/C in HeLa cells is mediated by a complex of BUBR1, BUB3, CDC20, and MAD2». J. Cell Biol. 154 (5): 925–36. DOI:10.1083/jcb.200102093. PMID 11535616.
  12. Cayrol, C., Cougoule, C., Wright, M. (2002). «The beta2-adaptin clathrin adaptor interacts with the mitotic checkpoint kinase BubR1». Biochem. Biophys. Res. Commun. 298 (5): 720–30. DOI:10.1016/S0006-291X(02)02522-6. PMID 12419313.
  13. 1 2 Yoon, Y-M, Baek, K-H, Jeong, S-J (2004). «WD repeat-containing mitotic checkpoint proteins act as transcriptional repressors during interphase». FEBS Lett. 575 (1–3): 23–9. DOI:10.1016/j.febslet.2004.07.089. PMID 15388328.
  14. Logarinho, E., Bousbaa, H. (2008). «Kinetochore-microtubule interactions "in check" by Bub1, Bub3 and BubR1: The dual task of attaching and signalling». Cell Cycle 7 (12): 1763–1768. DOI:10.4161/cc.7.12.6180. PMID 18594200.
  15. Yu, H. (2002). «Regulation of APC–Cdc20 by the spindle checkpoint». Current Opinion in Cell Biology 14 (6): 706–714. DOI:10.1016/S0955-0674(02)00382-4. PMID 12473343.
  16. Doncic, A., Ben-Jacob, E., Einav, S., Barkai, N. (2009). «Reverse Engineering of the Spindle Assembly Checkpoint». PLoS ONE 4 (8): e6495. DOI:10.1371/journal.pone.0006495. PMID 19652707.

Литература[править | править код]

  • Cahill DP, da Costa LT, Carson-Walter EB (1999). «Characterization of MAD2B and other mitotic spindle checkpoint genes». Genomics 58 (2): 181–7. DOI:10.1006/geno.1999.5831. PMID 10366450.
  • Kwon TK, Hawkins AL, Griffin CA, Gabrielson E (2000). «Assignment of BUB3 to human chromosome band 10q26 by in situ hybridization». Cytogenet. Cell Genet. 88 (3–4): 202–3. DOI:10.1159/000015547. PMID 10828586.
  • Saffery R, Irvine DV, Griffiths B (2001). «Components of the human spindle checkpoint control mechanism localize specifically to the active centromere on dicentric chromosomes». Hum. Genet. 107 (4): 376–84. DOI:10.1007/s004390000386. PMID 11129339.
  • Kaplan KB, Burds AA, Swedlow JR (2001). «A role for the Adenomatous Polyposis Coli protein in chromosome segregation». Nat. Cell Biol. 3 (4): 429–32. DOI:10.1038/35070123. PMID 11283619.
  • Sudakin V, Chan GK, Yen TJ (2001). «Checkpoint inhibition of the APC/C in HeLa cells is mediated by a complex of BUBR1, BUB3, CDC20, and MAD2». J. Cell Biol. 154 (5): 925–36. DOI:10.1083/jcb.200102093. PMID 11535616.
  • Saxena A, Saffery R, Wong LH (2002). «Centromere proteins Cenpa, Cenpb, and Bub3 interact with poly(ADP-ribose) polymerase-1 protein and are poly(ADP-ribosyl)ated». J. Biol. Chem. 277 (30): 26921–6. DOI:10.1074/jbc.M200620200. PMID 12011073.
  • Saxena A, Wong LH, Kalitsis P (2003). «Poly(ADP-ribose) polymerase 2 localizes to mammalian active centromeres and interacts with PARP-1, Cenpa, Cenpb and Bub3, but not Cenpc». Hum. Mol. Genet. 11 (19): 2319–29. DOI:10.1093/hmg/11.19.2319. PMID 12217960.
  • Baek WK, Park JW, Lim JH (2003). «Molecular cloning and characterization of the human budding uninhibited by benomyl (BUB3) promoter». Gene 295 (1): 117–23. DOI:10.1016/S0378-1119(02)00827-2. PMID 12242018.
  • Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH (2003). «Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26): 16899–903. DOI:10.1073/pnas.242603899. PMID 12477932.
  • Liu L, Amy V, Liu G, McKeehan WL (2003). «Novel complex integrating mitochondria and the microtubular cytoskeleton with chromosome remodeling and tumor suppressor RASSF1 deduced by in silico homology analysis, interaction cloning in yeast, and colocalization in cultured cells». In Vitro Cell. Dev. Biol. Anim. 38 (10): 582–94. DOI:10.1290/1543-706X(2002)38<582:NCIMAT>2.0.CO;2. PMID 12762840.
  • Beausoleil SA, Jedrychowski M, Schwartz D (2004). «Large-scale characterization of HeLa cell nuclear phosphoproteins». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (33): 12130–5. DOI:10.1073/pnas.0404720101. PMID 15302935.
  • Yoon YM, Baek KH, Jeong SJ (2004). «WD repeat-containing mitotic checkpoint proteins act as transcriptional repressors during interphase». FEBS Lett. 575 (1–3): 23–9. DOI:10.1016/j.febslet.2004.07.089. PMID 15388328.
  • Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA (2004). «The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC)». Genome Res. 14 (10B): 2121–7. DOI:10.1101/gr.2596504. PMID 15489334.
  • Tang Z, Shu H, Oncel D (2004). «Phosphorylation of Cdc20 by Bub1 provides a catalytic mechanism for APC/C inhibition by the spindle checkpoint». Mol. Cell 16 (3): 387–97. DOI:10.1016/j.molcel.2004.09.031. PMID 15525512.
  • Andersen JS, Lam YW, Leung AK (2005). «Nucleolar proteome dynamics». Nature 433 (7021): 77–83. DOI:10.1038/nature03207. PMID 15635413.
  • Mendoza S, David H, Gaylord GM, Miller CW (2005). «Allelic loss at 10q26 in osteosarcoma in the region of the BUB3 and FGFR2 genes». Cancer Genet. Cytogenet. 158 (2): 142–7. DOI:10.1016/j.cancergencyto.2004.08.035. PMID 15796961.
  • Rual JF, Venkatesan K, Hao T (2005). «Towards a proteome-scale map of the human protein-protein interaction network». Nature 437 (7062): 1173–8. DOI:10.1038/nature04209. PMID 16189514.
  • Lo KW, Kogoy JM, Pfister KK (2007). «The DYNLT3 light chain directly links cytoplasmic dynein to a spindle checkpoint protein, Bub3». J. Biol. Chem. 282 (15): 11205–12. DOI:10.1074/jbc.M611279200. PMID 17289665.