Просмотр кода страницы Антителозависимое усиление инфекции

'''Антителозави́симое усиле́ние инфе́кции''' ({{lang-en|antibody-dependent enhancement, ADE}}) — явление, при котором связывание [[вирус]]а с cубоптимальными нейтрализующими или ненейтрализующими [[антитела]]ми вызывает его проникновение в иммунные клетки инфицируемого организма и [[Жизненный цикл вируса|вирусную репликацию]]<ref name=":23">{{Статья|ссылка=https://www.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/088282403763635465|автор=Sol M. Cancel Tirado, Kyoung-Jin Yoon|заглавие=Antibody-Dependent Enhancement of Virus Infection and Disease|год=2003-04-01|издание=Viral Immunology|том=16|выпуск=1|страницы=69–86|issn=0882-8245|doi=10.1089/088282403763635465|archivedate=2021-06-24|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210624210507/https://www.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/088282403763635465}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.00332/full|автор=Matthew Zirui Tay, Kevin Wiehe, Justin Pollara|заглавие=Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis in Antiviral Immune Responses|год=2019|язык=English|издание=Frontiers in Immunology|том=10|issn=1664-3224|doi=10.3389/fimmu.2019.00332|archivedate=2021-06-24|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210624203308/https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.00332/full}}</ref>. ADE может проявляться в процессе развития первичной или вторичной вирусной инфекции, а также после вакцинации при последующей инфекции<ref name=":23" /><ref name="Khandia2018">{{Cite journal|pmc=5925603|first6=Y. S.|doi=10.3389/fimmu.2018.00597|pages=597|volume=9|journal=Frontiers in Immunology|title=Modulation of Dengue/Zika Virus Pathogenicity by Antibody-Dependent Enhancement and Strategies to Protect Against Enhancement in Zika Virus Infection|first8=W.|last8=Chaicumpa|first7=R. K.|last7=Singh|last6=Malik|year=2018|first5=R.|last5=Tiwari|first4=K.|last4=Karthik|first3=K.|last3=Dhama|first2=A.|last2=Munjal|first1=R.|last1=Khandia|pmid=29740424}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7119964/|автор=Ruta Kulkarni|заглавие=Antibody-Dependent Enhancement of Viral Infections|год=2019-11-05|издание=Dynamics of Immune Activation in Viral Diseases|страницы=9–41|doi=10.1007/978-981-15-1045-8_2|archivedate=2020-12-07|archiveurl=https://web.archive.org/web/20201207111224/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7119964/}}</ref>.

== Описание феномена ==
[[Файл:Механизм ADE.tif|мини|При антителозависимом усилении инфекции субоптимальные антитела (синие Y-образные структуры на графике) образуют комплекс с вирусными частицами. Эти комплексы связываются с Fc-гамма-рецепторами (обозначены FcγRII) иммунных клеток и фагоцитируются ими. Внутри клетки происходит вирусная репликация, которая может привести к формированию инфекционных или неинфекционных вирионов]]

Феномен антителозависимого усиления инфекции возникает тогда, когда специфические для вирусного белка антитела связываются с ним и, взаимодействуя с рецепторами, расположенными на поверхности иммунных клеток, усиливают проникновение вируса в них. В отдельных случаях в этих клетках вирус реплицируется, а не уничтожается<ref name="Богадельников и Крюгер, 2012">{{публикация |1=статья |автор линк=Богадельников, Игорь Владимирович |автор=Богадельников |автор имя=И. В. |автор2=Крюгер |автор2 имя=Е. А. |заглавие=Последнее слово будет за микробами? |издание=Клиническая инфектология и паразитология |тип=журн |год=2012 |номер=2 |страницы=4–12 |ссылка=https://www.elibrary.ru/item.asp?id=18942196 |issn=2306-8787 |issn2=2414-360X |архив дата=2021-06-24 |архив=https://web.archive.org/web/20210624203523/https://elibrary.ru/item.asp?id=18942196 }}</ref>. Эффект ADE возникает при неполной специфичности антитела вирусу — в организме есть антитела для одного серотипа вируса, а инфицирование произошло другим серотипом<ref name="Halstead et al., 1973" />.

Антителозависимое усиление инфекции характерно для возбудителей [[ВИЧ-инфекция|ВИЧ]], [[Геморрагическая лихорадка Эбола|лихорадки Эбола]], [[гепатит]]а С, [[Геморрагическая лихорадка Марбург|лихорадки Марбург]], [[Корь|кори]], [[Жёлтая лихорадка|жёлтой лихорадки]]<ref name="Богадельников и Крюгер, 2012" />.

Среди вирусов человека и животных, которые могут вызывать ADE, есть [[вирусы гриппа]] А, [[вирусы Коксаки]], [[Респираторно-синцитиальный вирус человека|респираторно-синцитиальный вирус]], [[вирус Эбола]]<ref name="Белло-Джил и Манец, 2015">{{публикация |1=статья |ссылка=http://csl.isc.irk.ru/BD/%D0%96%D1%83%D1%80%D0%BD%D0%B0%D0%BB%D1%8B/%D0%91%D0%B8%D0%BE%D1%85%D0%B8%D0%BC%D0%B8%D1%8F2015/%E2%84%967/998-1009.pdf |автор=Белло-Джил |автор имя=Д. |автор2=Манец |автор2 имя=Р. |заглавие=Использование естественных антиуглеводных антител в терапевтических целях |подзаголовок=Обзор |тип=журн |издание=[[Биохимия (журнал)|Биохимия]] |год=2015 |том=80 |выпуск=7 |страницы=998–1009 |doi= |архив дата=2021-06-29 |архив=https://web.archive.org/web/20210629120532/http://csl.isc.irk.ru/BD/%D0%96%D1%83%D1%80%D0%BD%D0%B0%D0%BB%D1%8B/%D0%91%D0%B8%D0%BE%D1%85%D0%B8%D0%BC%D0%B8%D1%8F2015/%E2%84%967/998-1009.pdf }}</ref>.

Феномен антителозависимого усиления инфекции, вероятно, является препятствием для создания вакцины против ВИЧ<ref name="Белло-Джил и Манец, 2015" />.

== История ==
Феномен антителозависимого усиления инфекции первым описал в 1964 году Ройл Хоукис ({{lang-en|R. A. Hawkes}}<ref>{{Cite web|lang=en|url=https://www.dpi.nsw.gov.au/about-us/research-development/staff/staff-profiles/royle-hawkes|title=HAWKES, Royle|website=www.dpi.nsw.gov.au|date=2020|access-date=2021-06-12|archive-date=2021-06-24|archive-url=https://web.archive.org/web/20210624205535/https://www.dpi.nsw.gov.au/about-us/research-development/staff/staff-profiles/royle-hawkes|deadlink=no}}</ref>). Он обнаружил повышение продукции различных [[Flavivirus|флавивирусов]] в наивных к нему клетках куриного [[эмбрион]]а при низком содержании специфических [[Антитела|антител]]<ref name="Hawkes, 1964">{{публикация|статья|язык=en |автор=Hawkes |автор имя=R. A. |заглавие=Enhancement of the infectivity of arboviruses by specific antisera produced in domestic fowls |издание=The Australian journal of experimental biology and medical science |год=1964 |volume=43 |pages=465–482 |doi=10.1038/icb.1964.44 |pmid=14202187 }}</ref>. Впоследствии он привёл доказательства, что увеличение «выхода» вируса в подобных экспериментах вызвано образованием комплекса «вирус-антитело»<ref name="Hawkes, 1967">{{публикация|статья|язык=en |автор=Hawkes |автор имя=R. A. |автор2=Lafferty |автор2 имя=K. J. |заглавие=The enhancement of virus infectivity by antibody |тип=журн |издание=Virology |год=1967 |volume=33 |pages=250–261 |doi=10.1016/0042-6822(67)90144-4 |pmid=6053142 }}</ref>.

В конце 1960-х и начале 1970-х годов другие исследователи обнаружили роль ADE в [[патогенез]]е тяжёлых форм [[Геморрагическая лихорадка|геморрагической лихорадки]], вызванной [[Лихорадка денге|вирусом денге]]. Было установлено, что наличие антител в [[Сыворотка крови|сыворотке крови]] [[Реконвалесценция|выздоровевшего]], оставшихся после легко перенесённых случаев лихорадки денге, приводит к тяжёлому течению болезни, если произошло повторное заражение, но вирусом денге другого [[серотип]]а<ref name="Halstead et al., 1973">{{публикация|статья|язык=en |автор=Halstead |автор имя=S. B. |автор2=Chow |автор2 имя=J. |автор3=Marchette |автор3 имя=N. J. |заглавие=Immunologic enhancement of Dengue virus replication |тип=журн |издание=Nature: New Biology |год=1973 |volume=243 |issue=122 |pages=24–26 |ссылка=https://www.cabdirect.org/cabdirect/abstract/19732702956 |pmid=17319077 }}</ref><ref name="Halstead et al., 2010">{{публикация|статья|язык=en |автор=Halstead |автор имя=S. B. |автор2=Mahalingam |автор2 имя=P. S. |автор3=Marovich |автор3 имя=M. A. |автор4=et al. |заглавие=Intrinsic antibody-dependent enhancement of microbial infection in macrophages |подзаголовок=disease regulation by immune complexes |тип=журн |издание=The Lancet Infectious Diseases |год=2010 |volume=10 |issue=10 |pages=712–722 |doi=10.1016/S1473-3099(10)70166-3 |pmid=20883967 |pmc=3057165 }}</ref>.

== Антителозависимое усиление инфекции при лихорадке денге ==
Антителозависимое усиление инфекции, вызываемой вирусом денге, приводит к тому, что создать безопасную {{нп5|вакцина против денге|вакцину||dengue vaccine}} крайне сложно<ref>{{Статья|ссылка=https://doi.org/10.1056/NEJMoa1506223|автор=Sri Rezeki Hadinegoro, Jose Luis Arredondo-García, Maria Rosario Capeding, Carmen Deseda, Tawee Chotpitayasunondh|заглавие=Efficacy and Long-Term Safety of a Dengue Vaccine in Regions of Endemic Disease|год=2015-09-24|издание=New England Journal of Medicine|том=373|выпуск=13|страницы=1195—1206|issn=0028-4793|doi=10.1056/NEJMoa1506223}}</ref>. Компания [[Sanofi|Санофи Пастер]] ([[Франция]]) попыталась это сделать и создала вакцину, которая содержала антигены ко всем четырём серотипам вируса лихорадки денге. Вакцина этой компании получила название  «Денгваксия» (Dengvaxia)<ref name=":13">{{Статья|ссылка=https://doi.org/10.1056/NEJMoa1800820|автор=Saranya Sridhar, Alexander Luedtke, Edith Langevin, Ming Zhu, Matthew Bonaparte|заглавие=Effect of Dengue Serostatus on Dengue Vaccine Safety and Efficacy|год=2018-07-26|издание=New England Journal of Medicine|том=379|выпуск=4|страницы=327—340|issn=0028-4793|doi=10.1056/NEJMoa1800820}}</ref>. Серьёзным недостатком «Денгваксии» является то, что она действует точно так же, как естественная первичная инфекция, и резко увеличивает риск развития тяжёлой вторичной инфекции, которая связана с более тяжёлой формой лихорадки денге. Причина этого явления, по мнению авторов обзора литературы, связана с явлением антителозависимого усиления инфекции<ref name=":13" />.

Так, в рамках клинического исследования была проведена вакцинация более 10 000 детей в возрасте 2—14 лет в пяти странах [[Азиатско-Тихоокеанский регион|Азиатско-Тихоокеанского региона]]. Анализ данных, который провели специалисты из компании Санофи Пастер, показал, что вакцинирование детей, которым было меньше 9 лет, приводило к их частому тяжёлому заболеванию и госпитализации по причине лихорадки денге. Причём частота этой госпитализации в два раза превышала частоту госпитализации детей из контрольной группы, в которой дети не были вакцинированы<ref name=":13" />. В другой статье данные объяснялись тем, что чем младше ребенок, тем менее вероятно, что он уже сталкивался с инфекцией денге, и тем более вероятно, что вакцина сделала его столкновение с инфекцией гораздо более опасным по сравнению с невакцинированным ребенком<ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2016.02.004|автор=Scott B. Halstead, Philip K. Russell|заглавие=Protective and immunological behavior of chimeric yellow fever dengue vaccine|год=2016-03|издание={{Нп3|Vaccine (журнал)|Vaccine||Vaccine (journal)}}|том=34|выпуск=14|страницы=1643—1647|issn=0264-410X|doi=10.1016/j.vaccine.2016.02.004|язык=en|издательство=[[Elsevier]]}}</ref>.

Департамент здравоохранения [[Филиппины|Филиппин]] начал программу массовой вакцинации «Денгваксией» в апреле 2016 года, которая включала приблизительно 830 тысяч детей, но приостановил программу в конце 2017 года. Остановка программы вакцинации произошла, когда Санофи Пастер обнародовала результаты вакцинации. Оказалось, что вакцина в какой-то степени защищала детей старшего возраста, но часто вредила здоровью детей младшего возраста, у которых не было [[иммунитет]]а к вирусу денге<ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1056/nejmp1804094|автор=Lisa Rosenbaum|заглавие=Trolleyology and the Dengue Vaccine Dilemma|год=2018-07-26|издание=New England Journal of Medicine|том=379|выпуск=4|страницы=305—307|issn=0028-4793, 1533-4406|doi=10.1056/nejmp1804094}}</ref>. Согласно рекомендациям [[Всемирная организация здравоохранения|ВОЗ]] существует повышенный риск госпитализации и развития тяжёлой формы лихорадки денге у серонегативных лиц, начиная примерно через 30 месяцев после получения первой дозы вакцины<ref>{{Cite web |url=https://www.who.int/immunization/research/development/dengue_q_and_a/en/ |title=WHO {{!}} Questions and Answers on Dengue Vaccines<!-- Заголовок добавлен ботом --> |access-date=2020-05-12 |archive-date=2020-11-01 |archive-url=https://web.archive.org/web/20201101002138/https://www.who.int/immunization/research/development/dengue_q_and_a/en/ |deadlink=no }}</ref>. Серонегативными называются люди, не имеющие антител на определённый инфекционный агент. История получила широкую международную огласку как [[:en:Dengvaxia controversy|«Dengvaxia controversy» (также «Dengvaxia issue» или «Dengvaxia mess»)]]<ref>{{Cite web |url=https://www.rappler.com/newsbreak/in-depth/217912-dengvaxia-one-year-after-outbreaks-series-part-1 |title=A year after Dengvaxia: Immunization drops, measles outbreaks soar. Part 1 // Rappler. December 01, 2018 |access-date=2020-05-09 |archive-date=2022-01-23 |archive-url=https://web.archive.org/web/20220123001936/https://www.rappler.com/newsbreak/in-depth/217912-dengvaxia-one-year-after-outbreaks-series-part-1/ |deadlink=no }}</ref><ref>{{Cite web |url=https://www.rappler.com/newsbreak/in-depth/217917-dengvaxia-one-year-after-outbreaks-series-part-2 |title=Post Dengvaxia controversy: Paving the way forward for vaccines, health care. Part 2 // Rappler. December 02, 2018 |access-date=2020-05-09 |archive-date=2020-06-23 |archive-url=https://web.archive.org/web/20200623040342/https://www.rappler.com/newsbreak/in-depth/217917-dengvaxia-one-year-after-outbreaks-series-part-2 |deadlink=no }}</ref><ref>{{Cite web |url=https://www.youtube.com/watch?v=HSQpvu40gn8 |title=Controversy over dengue vaccine causes panic in the Philippines // CGTN. 24 февраля 2018 г. |access-date=2020-05-08 |archive-date=2021-06-24 |archive-url=https://web.archive.org/web/20210624214036/https://www.youtube.com/watch?v=HSQpvu40gn8 |deadlink=no }}</ref>.

В настоящее время вакцина «Денгваксия», согласно информации Центра по предотвращению инфекционных заболеваний [[США]] (CDC), рекомендуется к применению только людям, серопозитивным по отношению к вирусу денге, то есть людям, которые уже сталкивались с соответствующим вирусом и выработали антитела<ref>{{Cite web|lang=en|url=https://www.cdc.gov/dengue/prevention/dengue-vaccine.html|title=Dengue Vaccine {{!}} Dengue {{!}} CDC|date=2019-09-23|publisher=www.cdc.gov|accessdate=2020-05-12|archive-date=2021-06-29|archive-url=https://web.archive.org/web/20210629030834/https://www.cdc.gov/dengue/prevention/dengue-vaccine.html|deadlink=no}}</ref>. Считается, что у этих людей вакцина предотвратит заболевание при встрече с новой инфекцией или ослабит тяжесть его течения. Однако поиски безопасной и эффективной вакцины против вируса денге продолжаются, и не исключено, что они увенчаются успехом<ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1126/science.aba1295|автор=Jon Cohen|заглавие=New dengue vaccine performs well in large trial, but safety remains key concern|год=2019-11-06|издание=Science|issn=0036-8075, 1095-9203|doi=10.1126/science.aba1295|язык=en}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1080/21645515.2019.1658503|автор=Stephen J. Thomas, In-Kyu Yoon|заглавие=A review of Dengvaxia®: development to deployment|год=2019-10-03|издание=Human Vaccines & Immunotherapeutics|том=15|выпуск=10|страницы=2295–2314|issn=2164-5515, 2164-554X|doi=10.1080/21645515.2019.1658503}}</ref>.

== Антителозависимое усиление инфекции у коронавирусов ==
С начала 2020 года, когда в мире стала стремительно распространяться [[эпидемия]] [[COVID-19]]<ref>{{Cite web |url=https://www.health.harvard.edu/diseases-and-conditions/coronavirus-resource-center |title=Coronavirus Resource Center: As coronavirus spreads, many questions and some answers. Updated: May 6, 2020 |access-date=2020-05-07 |archive-date=2022-01-11 |archive-url=https://web.archive.org/web/20220111054542/https://www.health.harvard.edu/diseases-and-conditions/coronavirus-resource-center |deadlink=no }}</ref>, вызванная [[коронавирусы|коронавирусом]] [[SARS-CoV-2]], с [[11 марта]] 2020 года охарактеризованная [[Всемирная организация здравоохранения|Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ)]] как [[пандемия COVID-19]]<ref name="who-pandemic">{{Cite web |url=https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---11-march-2020 |title=WHO Director-General’s opening remarks at the media briefing on COVID-19 — 11 March 2020 |access-date=2020-05-05 |archive-date=2020-03-11 |archive-url=https://web.archive.org/web/20200311212521/https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---11-march-2020 |deadlink=no }}</ref><ref>{{Cite web|url=https://www.rbc.ru/society/11/03/2020/5e6912ac9a794726b69d8ea7|title=ВОЗ объявила о пандемии коронавируса|author=|website=|date=|publisher=|access-date=2020-05-05|archive-date=2020-03-12|archive-url=https://web.archive.org/web/20200312021418/https://www.rbc.ru/society/11/03/2020/5e6912ac9a794726b69d8ea7|deadlink=no}}</ref>, интерес к феномену антителозависимого усиления инфекции (ADE) многократно возрос. Это связано, в первую очередь, с заявленным началом разработки различными ведущими научными центрами [[Вакцина против COVID-19|вакцины против нового коронавируса]], где одним из важнейших факторов, определяющих её безопасность, является отсутствие феномена ADE<ref>{{Cite web |url=https://jvi.asm.org/content/94/5/e02015-19 |title=Molecular Mechanism for Antibody-Dependent Enhancement of Coronavirus Entry // Journal of Virology. 11 December 2019. |access-date=2020-05-05 |archive-date=2021-05-25 |archive-url=https://web.archive.org/web/20210525175600/https://jvi.asm.org/content/94/5/e02015-19 |deadlink=no }}</ref>. В России в 2012 году было издано «[https://www.elibrary.ru/item.asp?id=22463768 Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты])». В разделе ''«[https://www.elibrary.ru/item.asp?id=22908714 Феномен антителозависимого усиления инфекции при доклиническом изучении иммунобиологических лекарственных препаратов]»'' приведён алгоритм исследования феномена ADE в клеточной культуре и в экспериментах с животными. Обсуждение проблемы антителозависимого усиления инфекции при разработке вакцин против SARS-CoV-2 и терапии моноклональными антителами подробно изложено в опубликованной работе в журнале Nature<ref>{{Статья|ссылка=https://www.nature.com/articles/s41586-020-2538-8|автор=Ann M. Arvin, Katja Fink, Michael A. Schmid, Andrea Cathcart, Roberto Spreafico|заглавие=A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2|год=2020-07-13|язык=en|издание=Nature|страницы=1–11|issn=1476-4687|doi=10.1038/s41586-020-2538-8|archivedate=2021-07-12|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210712211421/https://www.nature.com/articles/s41586-020-2538-8}}</ref>. Так же эта проблема поднимается в другой статье в журнале Nature Biotechnology<ref>{{Статья|ссылка=https://www.nature.com/articles/s41587-020-0577-1|автор=Nikolai Eroshenko, Taylor Gill, Marianna K. Keaveney, George M. Church, Jose M. Trevejo|заглавие=Implications of antibody-dependent enhancement of infection for SARS-CoV-2 countermeasures|год=2020-07|язык=en|издание=Nature Biotechnology|том=38|выпуск=7|страницы=789–791|issn=1546-1696|doi=10.1038/s41587-020-0577-1|archivedate=2021-06-04|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210604220638/https://www.nature.com/articles/s41587-020-0577-1}}</ref>.

Феномен антителозависимого усиления инфекции описан для вирусов с [[геном]]ом, несущим (+)-цепь [[РНК]], включая [[коронавирусы]]<ref>{{Cite web|url=http://dx.doi.org/10.3410/f.735599597.793572696|title=Faculty Opinions recommendation of SARS CoV subunit vaccine: antibody-mediated neutralisation and enhancement.|author=Gavin Koh|date=2020-03-22|publisher=Faculty Opinions – Post-Publication Peer Review of the Biomedical Literature|accessdate=2020-04-30}}</ref><ref name=":16">{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.5353/th_b4732706|автор=Hiu-lan, Nancy Leung|заглавие=Mechanism of antibody-dependent enhancement in severe acute respiratory syndrome coronavirus infection|издательство=The University of Hong Kong Libraries}}</ref><ref name=":0">{{Книга|ссылка=https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/1743-422X-11-82|автор=Yip, Ming Leung, Nancy Hiu Cheung, Chung Li, Ping Lee, Horace Hok Daëron, Marc Peiris, Joseph Sriyal Bruzzone, Roberto Jaume, Martial|заглавие=Antibody-dependent infection of human macrophages by severe acute respiratory syndrome coronavirus|ответственный=|год=|издание=|место=|издательство=|страницы=|страниц=|isbn=|archivedate=2021-06-24|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210624205319/https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/1743-422X-11-82}}</ref><ref>{{Cite web|url=http://dx.doi.org/10.1021/acsinfecdis.6b00006.s001|title=Immunodominant SARS Coronavirus Epitopes in Humans Elicited both Enhancing and Neutralizing Effects on Infection in Non-human Primates|publisher=dx.doi.org|accessdate=2020-04-30}}</ref><ref name=":1">{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1186/1753-6561-5-s1-p80|автор=Ming S Yip, Chung Y Cheung, Ping H Li, Roberto Bruzzone, JS Malik Peiris|заглавие=Investigation of Antibody-Dependent Enhancement (ADE) of SARS coronavirus infection and its role in pathogenesis of SARS|год=2011-01-10|издание=BMC Proceedings|том=5|выпуск=S1|issn=1753-6561|doi=10.1186/1753-6561-5-s1-p80}}</ref>. У коронавирусов это явление вызывают антитела к шиповидному (S) белку. Не исключено, что [[антигенная изменчивость]] [[S-белок|S-белка]], которую могут вызывать разные варианты гликозилирования и/или смены [[Конформация|конформаций]], способствует ADE.{{нет АИ|2|12|2021}}

=== Антителозависимое усиление инфекции у [[:en:Alphacoronavirus|альфа-коронавирусов]] ===
[[:en:Feline infectious peritonitis|Вирус инфекционного перитонита кошек (Feline infectious peritonitis (FIP) или (FIPV))]]<ref>{{Cite web |url=https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennyy-vzglyad-na-diagnostiku-lechenie-i-profilaktiku-infektsionnogo-peritonita-koshek |title=Современный взгляд на диагностику, лечение и профилактику инфекционного перитонита кошек / Терехова Ю. О., Цибезов В. В., Верховский О. А., Рахманина Н. А., Елаков А. Л. // VetPharma. 2014. № 2, март. |access-date=2020-05-07 |archive-date=2021-06-24 |archive-url=https://web.archive.org/web/20210624204318/https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennyy-vzglyad-na-diagnostiku-lechenie-i-profilaktiku-infektsionnogo-peritonita-koshek |deadlink=no }}</ref><ref name=":25">{{Статья|ссылка=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0042682217304403|автор=Javier A. Jaimes, Gary R. Whittaker|заглавие=Feline coronavirus: Insights into viral pathogenesis based on the spike protein structure and function|год=2018-04-01|язык=en|издание=Virology|том=517|страницы=108–121|issn=0042-6822|doi=10.1016/j.virol.2017.12.027|archivedate=2021-06-28|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210628021133/https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0042682217304403}}</ref> представляет собой альфа-коронавирус, которым часто заражаются как домашние, так и [[Кошачьи|дикие кошки]]<ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1006/viro.1998.9045|автор=Harry Vennema, Amy Poland, Janet Foley, Niels C. Pedersen|заглавие=Feline Infectious Peritonitis Viruses Arise by Mutation from Endemic Feline Enteric Coronaviruses|год=1998-03|издание=Virology|том=243|выпуск=1|страницы=150—157|issn=0042-6822|doi=10.1006/viro.1998.9045}}</ref>. У многих животных [[Бессимптомный носитель|заболевание проходит бессимптомно]] или вызывает слабое кишечное расстройство. Однако у некоторых кошек развивается перитонит, который почти всегда приводит к летальному исходу. Вирус FIPV существует в двух формах, которые называют биотипами или патотипами. Один из биотипов отвечает за бессимптомное заболевание, а другой за тяжёлое. Предполагается, что два биотипа различаются генетически, однако доказать эту гипотезу пока не удалось<ref name=":25" /><ref>{{Статья|ссылка=https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/19/7/12-1094_article|автор=Beth N. Licitra, Jean K. Millet, Andrew D. Regan, Brian S. Hamilton, Vera D. Rinaldi|заглавие=Mutation in Spike Protein Cleavage Site and Pathogenesis of Feline Coronavirus - Volume 19, Number 7—July 2013 - Emerging Infectious Diseases journal - CDC|язык=en-us|doi=10.3201/eid1907.121094|издание=|archivedate=2021-06-24|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210624202846/https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/19/7/12-1094_article}}</ref>. Поэтому в реальности окончательно не известно, чем отличаются биотипы. Вакцинация против FIPV может усугублять тяжесть заболевания и приводить к летальному исходу<ref name=":12">{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1128/jvi.64.3.1407-1409.1990|автор=H Vennema, R J de Groot, D A Harbour, M Dalderup, T Gruffydd-Jones|заглавие=Early death after feline infectious peritonitis virus challenge due to recombinant vaccinia virus immunization|год=1990|издание=Journal of Virology|том=64|выпуск=3|страницы=1407—1409|issn=0022-538X, 1098-5514|doi=10.1128/jvi.64.3.1407-1409.1990}}</ref>. Эту проблему объясняют ADE, поскольку показано, что ''[[in vitro]]'' инфицирование [[Макрофаги|макрофагов]] вирусом FIPV может быть инициировано [[Моноклональные антитела|моноклональными антителами]], нацеленными на шиповидный S-белок<ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1007/bf01310476|автор=T. Hohdatsu, M. Nakamura, Y. Ishizuka, H. Yamada, H. Koyama|заглавие=A study on the mechanism of antibody-dependent enhancement of feline infectious peritonitis virus infection in feline macrophages by monoclonal antibodies|год=1991-09|издание=Archives of Virology|том=120|выпуск=3—4|страницы=207—217|issn=0304-8608, 1432-8798|doi=10.1007/bf01310476}}</ref><ref name=":15">{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC240165/|автор=W V Corapi, C W Olsen, F W Scott|заглавие=Monoclonal antibody analysis of neutralization and antibody-dependent enhancement of feline infectious peritonitis virus.|год=1992-11|издание=Journal of Virology|том=66|выпуск=11|страницы=6695–6705|issn=0022-538X|archivedate=2021-12-17|archiveurl=https://web.archive.org/web/20211217094300/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC240165/}}</ref>. Интересно, что в основном ADE вызывали антитела подкласса IgG2а, способные нейтрализовать вирус, в то время как протестированные антитела подкласса IgG1 не вызывали такого эффекта<ref name=":15" />. Вирусное заражение макрофагов и моноцитов ''in vitro'' наблюдали и с антителами из сывороток кошек, инфицированных вирусом<ref>{{Статья|ссылка=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9492360/|автор=T. Hohdatsu, M. Yamada, R. Tominaga, K. Makino, K. Kida|заглавие=Antibody-dependent enhancement of feline infectious peritonitis virus infection in feline alveolar macrophages and human monocyte cell line U937 by serum of cats experimentally or naturally infected with feline coronavirus|год=1998-01|издание=The Journal of Veterinary Medical Science|том=60|выпуск=1|страницы=49–55|issn=0916-7250|doi=10.1292/jvms.60.49|archivedate=2021-07-25|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210725184608/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9492360/}}</ref>. Эффект ADE также объясняет, почему у половины кошек после экспериментального заражения FIPV развивается [[перитонит]] в случае, если их предварительно пассивно иммунизировали антивирусными антителами<ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1292/jvms.18-0702|автор=Tomomi TAKANO, Shinji YAMADA, Tomoyoshi DOKI, Tsutomu HOHDATSU|заглавие=Pathogenesis of oral type I feline infectious peritonitis virus (FIPV) infection: Antibody-dependent enhancement infection of cats with type I FIPV via the oral route|год=2019|издание=Journal of Veterinary Medical Science|том=81|выпуск=6|страницы=911—915|issn=0916-7250, 1347-7439|doi=10.1292/jvms.18-0702}}</ref>. В некоторых странах производится вирусная вакцина против FIPV, основанная на [[wikt:аттенуированный|аттенуированном вирусе]] и применяемая в форме капель для носа. Однако использование этой вакцины, как с точки зрения безопасности, так и эффективности, остаётся спорным вопросом<ref name=":12" /><ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.4414/smw.2020.20249|автор=Francesco Negro|заглавие=Is antibody-dependent enhancement playing a role in COVID-19 pathogenesis?|год=2020-04-16|издание=Swiss Medical Weekly|issn=1424-3997|doi=10.4414/smw.2020.20249|nodot=1}}</ref>. Интересно, что вакцинация векторным конструктом, экспрессирующим N-белок вируса, приводит к лучшим результатам: при заражении вирусом вакцинированных большая часть кошек остаётся живыми<ref>{{Статья|ссылка=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378113503003006|автор=Tsutomu Hohdatsu, Hiroshi Yamato, Tasuku Ohkawa, Miyuki Kaneko, Kenji Motokawa|заглавие=Vaccine efficacy of a cell lysate with recombinant baculovirus-expressed feline infectious peritonitis (FIP) virus nucleocapsid protein against progression of FIP|год=2003-12-02|язык=en|издание=Veterinary Microbiology|том=97|выпуск=1|страницы=31–44|issn=0378-1135|doi=10.1016/j.vetmic.2003.09.016|archivedate=2021-06-29|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210629075326/https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378113503003006}}</ref>.

=== Антителозависимое усиление инфекции у [[:en:Betacoronavirus|бета-коронавирусов]] ===
Некоторые бета-коронавирусы способны провоцировать антителозависимое усиление инфекции. Это явление для вирусов SARS-CoV-1 и MERS-CoV, вызывающих соответственно [[SARS|тяжёлый острый респираторный синдром (SARS)]] и [[MERS|ближневосточный респираторный синдром (MERS)]], описано во множестве опубликованных работ<ref name=":16" /><ref name=":22">{{Статья|ссылка=https://doi.org/10.1186/1743-422X-11-82|автор=Ming Shum Yip, Nancy Hiu Lan Leung, Chung Yan Cheung, Ping Hung Li, Horace Hok Yeung Lee|заглавие=Antibody-dependent infection of human macrophages by severe acute respiratory syndrome coronavirus|год=2014-05-06|издание=Virology Journal|том=11|выпуск=1|страницы=82|issn=1743-422X|doi=10.1186/1743-422X-11-82}}</ref><ref name=":2">{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1016/s1386-6532(03)00195-1|автор=Lanjuan Li, Jianer Wo, Junbing Shao, Haihong Zhu, Nanping Wu|заглавие=SARS-coronavirus replicates in mononuclear cells of peripheral blood (PBMCs) from SARS patients|год=2003-12|издание=Journal of Clinical Virology|том=28|выпуск=3|страницы=239—244|issn=1386-6532|doi=10.1016/s1386-6532(03)00195-1}}</ref><ref name=":3">{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1016/j.virusres.2004.09.004|автор=Mamadi Yilla, Brian H. Harcourt, Carole J. Hickman, Marcia McGrew, Azaibi Tamin|заглавие=SARS-coronavirus replication in human peripheral monocytes/macrophages|год=2005-01|издание=Virus Research|том=107|выпуск=1|страницы=93—101|issn=0168-1702|doi=10.1016/j.virusres.2004.09.004}}</ref><ref name=":4">{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1038/s41577-020-0321-6|автор=Akiko Iwasaki, Yexin Yang|заглавие=The potential danger of suboptimal antibody responses in COVID-19|год=2020-04-21|язык=en|издание=Nature Reviews Immunology|издательство=[[Nature Publishing Group]]|issn=1474-1733, 1474-1741|doi=10.1038/s41577-020-0321-6}}</ref>. Явление ADE было продемонстрировано как в клеточных культурах, так и у модельных животных, но не у человека. Считается, что S-белок вируса напрямую связан с этим явлением. Антитела, выработанные на вакцинный вариант вируса с одними [[Антигенная детерминанта|антигенными детерминантами]] [[S-белок|S-белка]], могут утратить свойство нейтрализовать вирус при инфекции вирусами с видоизменённым белком. Такие антитела могут по-прежнему связываться с вирусом, но при этом иметь меньшую [[аффинность]] и образовывать менее стабильные комплексы по сравнению с комплексами, которые они образуют с «вакцинной» формой вируса. В результате комплекс антитело-вирус может выступать в качестве «[[Троянский конь|троянского коня]]», помогая вирусу проникнуть в [[моноциты]], [[макрофаги]] (а также другие иммунные клетки хозяина), запуская в этих клетках инфекционный процесс. Возможно, существует причинно-следственная связь между титром IgG антител к эпитопам шиповидного S-белка и системным воспалением у детей, заразившимся вирусом вторично. Например, на моделях приматов было показано, что IgG антитела к пептиду S597-603 S-белка для вируса SARS-CoV-1 вызывают производство антител, способных провоцировать ADE.<ref>{{Cite web|url=http://dx.doi.org/10.1021/acsinfecdis.6b00006.s001|title=Immunodominant SARS Coronavirus Epitopes in Humans Elicited both Enhancing and Neutralizing Effects on Infection in Non-human Primates|website=dx.doi.org|accessdate=2020-09-28}}</ref>

==== Инфекция иммунных клеток ''in vitro'' ====
Так, антитела к S-белку SARS-CoV-1 способствуют проникновению вируса в В-клетки<ref name=":1" /><ref name=":31">{{Статья|ссылка=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17049691/|автор=Yiu Wing Kam, François Kien, Anjeanette Roberts, Yan Chung Cheung, Elaine W. Lamirande|заглавие=Antibodies against trimeric S glycoprotein protect hamsters against SARS-CoV challenge despite their capacity to mediate FcgammaRII-dependent entry into B cells in vitro|год=2007-01-08|издание=Vaccine|том=25|выпуск=4|страницы=729–740|issn=0264-410X|doi=10.1016/j.vaccine.2006.08.011|archivedate=2021-06-24|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210624060142/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17049691/}}</ref>, моноциты<ref name=":2" /><ref name=":3" /><ref name=":21" /> и макрофаги<ref name=":1" /><ref name=":22" /><ref name=":3" />. В этих клетках вирус реплицируется, но не даёт продуктивной инфекции. Это может быть связано с тем, что заражаемые иммунные клетки не [[Экспрессия генов|экспрессируют]] в достаточном количестве [[Сериновые протеазы|сериновых протеаз]], необходимых для активации вирионов. Однако не исключено, что неактивные вирионы могут активироваться и становиться инфекционными при проникновении в клетки [[Дыхательная система человека|дыхательного]] [[эпителий|эпителия]], в мембранах которых присутствуют нужные для активации [[Протеаза|протеазы]]. В то же время, репликация вируса, даже без образования инфекционных вирионов, может приводить к массовой гибели иммунных клеток, несущих [[Fc-рецептор|рецептор Fc𝛾RII]]γ. ADE также провоцируют некоторые моноклональные антитела к S-белку SARS-CoV-1<ref name=":21">{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7092860/|автор=Sheng-Fan Wang, Sung-Pin Tseng, Chia-Hung Yen, Jyh-Yuan Yang, Ching-Han Tsao|заглавие=Antibody-dependent SARS coronavirus infection is mediated by antibodies against spike proteins|год=2014-08-22|издание=Biochemical and Biophysical Research Communications|том=451|выпуск=2|страницы=208–214|issn=0006-291X|doi=10.1016/j.bbrc.2014.07.090|archivedate=2021-09-09|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210909102828/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7092860/}}</ref> и МERS-CoV<ref name=":10">{{Статья|ссылка=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31826992/|автор=Yushun Wan, Jian Shang, Shihui Sun, Wanbo Tai, Jing Chen|заглавие=Molecular Mechanism for Antibody-Dependent Enhancement of Coronavirus Entry|год=02 14, 2020|издание=Journal of Virology|том=94|выпуск=5|issn=1098-5514|doi=10.1128/JVI.02015-19|archivedate=2021-06-24|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210624205701/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31826992/}}</ref>.

=== Иммунопатология у модельных животных после вакцинации ===
Существуют примеры того, что антитела класса [[IgG]] на антигены S-белка SARS-CoV-1 вызывают тяжёлое повреждение лёгких, опосредованное [[Макрофаги|макрофагами]] у [[Макаки|макак]]<ref name=":14">{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1172/jci.insight.123158|автор=Li Liu, Qiang Wei, Qingqing Lin, Jun Fang, Haibo Wang|заглавие=Anti–spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection|год=2019-02-21|издание=JCI Insight|том=4|выпуск=4|issn=2379-3708|doi=10.1172/jci.insight.123158}}</ref>. Несмотря на то что вакцинация векторным конструктом<ref name=":14" /> снижала вирусную нагрузку после заражения SARS-CoV-1, наличие IgG антител к S-белку у иммунизированных [[Макаки|макак]] значительно усиливало воспалительное повреждение лёгких при реальной инфекции. Интересно, что вирусная инфекция после вакцинации антигенами S-белка других модельных животных приводила к сходным негативным результатам. Например, у хорьков при встрече с реальной вирусной инфекцией SARS-CoV-1 после вакцинации рекомбинантной осповакциной, экспрессирующей S-белок, возникал тяжелый гепатит<ref name="автоссылка1">{{Статья|ссылка=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15507655/|автор=Hana Weingartl, Markus Czub, Stefanie Czub, James Neufeld, Peter Marszal|заглавие=Immunization with modified vaccinia virus Ankara-based recombinant vaccine against severe acute respiratory syndrome is associated with enhanced hepatitis in ferrets|год=2004-11|издание=Journal of Virology|том=78|выпуск=22|страницы=12672–12676|issn=0022-538X|doi=10.1128/JVI.78.22.12672-12676.2004|archivedate=2021-06-24|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210624203855/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15507655/}}</ref>. У мышей возникало тяжёлое лёгочное воспаление опять же при встрече с вирусной инфекцией после вакцинации инактивированным вирусом<ref name=":27">{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1128/jvi.06048-11|автор=M. Bolles, D. Deming, K. Long, S. Agnihothram, A. Whitmore|заглавие=A Double-Inactivated Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Vaccine Provides Incomplete Protection in Mice and Induces Increased Eosinophilic Proinflammatory Pulmonary Response upon Challenge|год=2011-09-21|издание=Journal of Virology|том=85|выпуск=23|страницы=12201—12215|issn=0022-538X|doi=10.1128/jvi.06048-11}}</ref> или четырьмя другими вариантами вакцинного материала<ref name=":6">{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0035421|автор=Chien-Te Tseng, Elena Sbrana, Naoko Iwata-Yoshikawa, Patrick C. Newman, Tania Garron|заглавие=Immunization with SARS Coronavirus Vaccines Leads to Pulmonary Immunopathology on Challenge with the SARS Virus|год=2012-04-20|язык=en|издание=[[PLOS One]]|издательство=[[Public Library of Science]]|том=7|выпуск=4|страницы=e35421|issn=1932-6203|doi=10.1371/journal.pone.0035421}}</ref>. Вакцинация мышей векторными конструктами, экспрессирующими N-белок вируса SARS-CoV-1, также вызывала иммунопатологию при заражении животных инфекционным вирусом<ref name=":30" /><ref name=":35" />.

ADE может возникнуть в течение первичной инфекции или при повторном заражении после естественной инфекции. У [[кролики|кроликов]], интраназально инфицированных MERS-CоV, развивалась лёгочная патология, характеризующаяся [[виремия|виремией]] и тяжёлым [[Пневмония|воспалением лёгких]]. При повторном заражении MERS-CоV, несмотря на наличие антител, кролики заболевали снова и повреждения лёгких были более тяжёлыми, чем во время первичной инфекции<ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5574614/|автор=Katherine V. Houser, Andrew J. Broadbent, Lisa Gretebeck, Leatrice Vogel, Elaine W. Lamirande|заглавие=Enhanced inflammation in New Zealand white rabbits when MERS-CoV reinfection occurs in the absence of neutralizing antibody|год=2017-08-17|издание=PLoS Pathogens|том=13|выпуск=8|issn=1553-7366|doi=10.1371/journal.ppat.1006565|archivedate=2021-06-26|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210626195802/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5574614/}}</ref>. Инфекция вирусами SARS-CоV-1<ref name=":6" /> или MERS-CoV<ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1080/21645515.2016.1177688|автор=Anurodh Shankar Agrawal, Xinrong Tao, Abdullah Algaissi, Tania Garron, Krishna Narayanan|заглавие=Immunization with inactivated Middle East Respiratory Syndrome coronavirus vaccine leads to lung immunopathology on challenge with live virus|год=2016-06-07|издание=Human Vaccines & Immunotherapeutics|том=12|выпуск=9|страницы=2351—2356|issn=2164-5515, 2164-554X|doi=10.1080/21645515.2016.1177688}}</ref> вызывала более тяжёлую [[пневмония|пневмонию]] у вакцинированных животных, несмотря на высокий уровень специфических нейтрализующих антител. У людей иммунодоминантный [[эпитоп]] SARS-CoV-1 S-белка индуцировал продукцию как специфических нейтрализующих антител, так и антител, усиливающих инфекцию макрофагов ''[[in vitro]]''<ref name=":17">{{Статья|ссылка=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27627203/|автор=Qidi Wang, Lianfeng Zhang, Kazuhiko Kuwahara, Li Li, Zijie Liu|заглавие=Immunodominant SARS Coronavirus Epitopes in Humans Elicited both Enhancing and Neutralizing Effects on Infection in Non-human Primates|год=05 13, 2016|издание=ACS infectious diseases|том=2|выпуск=5|страницы=361–376|issn=2373-8227|doi=10.1021/acsinfecdis.6b00006|archivedate=2021-06-24|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210624211232/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27627203/}}</ref>.

{| class="wikitable"
|+Таблица из статьи ''Impact of immune enhancement on Covid-19 polyclonal hyperimmune globulin therapy and vaccine development'' воспроизведена с модификациями.
<br>
В ней суммируется информация об испытаниях вакцин и иммунопатологические реакции, вызванные вакцинацией<ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7161485/|автор=Ruklanthi de Alwis, Shiwei Chen, Esther S. Gan, Eng Eong Ooi|заглавие=Impact of immune enhancement on Covid-19 polyclonal hyperimmune globulin therapy and vaccine development|год=2020|издание=EBioMedicine|том=55|страницы=102768|issn=2352-3964|doi=10.1016/j.ebiom.2020.102768|archivedate=2020-11-01|archiveurl=https://web.archive.org/web/20201101040922/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7161485/}}</ref>.
|-
|Вирус
|Тип вакцины
|Вакцинация
|Защита
|Иммунопатология
|Ссылка.
|-
| colspan="6" |Вирус MERS-CoV
|-
| rowspan="5" |Мышь
| rowspan="3" |Инактивированный вирус
|Без адъюванта
| rowspan="3" |Да
| rowspan="3" |Да
| rowspan="3" |<ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1080/21645515.2016.1177688|автор=Anurodh Shankar Agrawal, Xinrong Tao, Abdullah Algaissi, Tania Garron, Krishna Narayanan|заглавие=Immunization with inactivated Middle East Respiratory Syndrome coronavirus vaccine leads to lung immunopathology on challenge with live virus|год=2016-06-07|издание=Human Vaccines & Immunotherapeutics|том=12|выпуск=9|страницы=2351–2356|issn=2164-5515, 2164-554X|doi=10.1080/21645515.2016.1177688}}</ref>
|-
|Гидроокись алюминия
|-
|MF59
|-
| rowspan="2" |Аденовирусный вектор
|S1
|Да
|Лёгочное периваскулярное кровотечение
| rowspan="2" |<ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7107499/|автор=Anwar M Hashem, Abdullah Algaissi, Anurodh Shankar Agrawal, Sawsan S Al-amri, Rowa Y Alhabbab|заглавие=A Highly Immunogenic, Protective, and Safe Adenovirus-Based Vaccine Expressing Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus S1-CD40L Fusion Protein in a Transgenic Human Dipeptidyl Peptidase 4 Mouse Model|год=2019-11-15|издание=The Journal of Infectious Diseases|том=220|выпуск=10|страницы=1558–1567|issn=0022-1899|doi=10.1093/infdis/jiz137}}</ref>
|-
|S1 + CD40L
|Да
|Нет
|-
| colspan="6" |Вирус SARS-CoV
|-
| rowspan="30" |Мышь
| rowspan="6" |Инактивированный вирус
|Без адъюванта
| rowspan="2" |Да
| rowspan="2" |Да (лёгочная патология)
|<ref name=":6" /><ref name=":28">{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4135953/|автор=Naoko Iwata-Yoshikawa, Akihiko Uda, Tadaki Suzuki, Yasuko Tsunetsugu-Yokota, Yuko Sato|заглавие=Effects of Toll-Like Receptor Stimulation on Eosinophilic Infiltration in Lungs of BALB/c Mice Immunized with UV-Inactivated Severe Acute Respiratory Syndrome-Related Coronavirus Vaccine|год=2014-8|издание=Journal of Virology|том=88|выпуск=15|страницы=8597–8614|issn=0022-538X|doi=10.1128/JVI.00983-14|archivedate=2020-03-26|archiveurl=https://web.archive.org/web/20200326021309/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4135953/}}</ref><ref name=":32" />
|-
|Гидроокись алюминия
|<ref name=":27" /><ref name=":6" /><ref name=":28" />
|-
|Антагонист TLR
|Да
|Слабовыраженная
|<ref name=":28" />
|-
|Адъювант дельта-инулина
|Да
|Нет
|<ref name=":6" /><ref name=":32">{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4337527/|автор=Yoshikazu Honda-Okubo, Dale Barnard, Chun Hao Ong, Bi-Hung Peng, Chien-Te Kent Tseng|заглавие=Severe Acute Respiratory Syndrome-Associated Coronavirus Vaccines Formulated with Delta Inulin Adjuvants Provide Enhanced Protection while Ameliorating Lung Eosinophilic Immunopathology|год=2014-12-17|издание=Journal of Virology|том=89|выпуск=6|страницы=2995–3007|issn=0022-538X|doi=10.1128/JVI.02980-14|archivedate=2020-10-20|archiveurl=https://web.archive.org/web/20201020131518/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4337527/}}</ref>
|-
|Без адъюванта, старые мыши
| rowspan="2" |Частичная
| rowspan="2" |Да
| rowspan="2" |<ref name=":6" />
|-
|Гидроокись алюминия, старые мыши
<!-- -->
|-
|ДНК-вакцина
| colspan="3" |Эти вакцины описаны в отдельном обзоре литературы
|<ref name=":6" />
|-
| rowspan="9" |Вектор из вируса восточного конского энцефалита'''
| colspan="4" |S-белок
|-
|Молодые мыши
|Да
| rowspan="2" |Нет
| rowspan="2" |<ref name=":30">{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1716185/|автор=Damon Deming, Timothy Sheahan, Mark Heise, Boyd Yount, Nancy Davis|заглавие=Vaccine Efficacy in Senescent Mice Challenged with Recombinant SARS-CoV Bearing Epidemic and Zoonotic Spike Variants|год=2006-12|издание=PLoS Medicine|том=3|выпуск=12|issn=1549-1277|doi=10.1371/journal.pmed.0030525|archivedate=2021-06-26|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210626165409/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1716185/}}</ref>
|-
|Старые мыши
|Частичная
|-
| colspan="4" |N-белок
|-
|Молодые мыши
| rowspan="2" |Нет
| rowspan="2" |Да
| rowspan="2" |<ref name=":30" />
|-
|Старые мыши
|-
| colspan="4" |Белки S и N
|-
|Молодые мыши
|Да
| rowspan="2" |Слабовыраженная
| rowspan="2" |<ref name=":30" />
|-
|Старые мыши
|Нет
|-
| rowspan="4" |Вектор на основании вируса осповакцины
|S-белок
|Да
|Нет
| rowspan="4" |<ref name=":35">{{Статья|ссылка=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18941225/|автор=Fumihiko Yasui, Chieko Kai, Masahiro Kitabatake, Shingo Inoue, Misako Yoneda|заглавие=Prior immunization with severe acute respiratory syndrome (SARS)-associated coronavirus (SARS-CoV) nucleocapsid protein causes severe pneumonia in mice infected with SARS-CoV|год=2008-11-01|издание=Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950)|том=181|выпуск=9|страницы=6337–6348|issn=1550-6606|doi=10.4049/jimmunol.181.9.6337|archivedate=2021-06-24|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210624211348/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18941225/}}</ref>
|-
|N-белок
|Нет
| rowspan="2" |Сильная пневмония
|-
|Белки S и N
|Да
|-
|Белки E и M
|Нет
|Нет
|-
|Ещё вакцинные векторы
| colspan="3" |Ещё вакцинные разработки описаны в обзоре литературы
|<ref name=":6" />
|-
|Вирусоподобные частицы
|Гидроокись алюминия
|Да
|Нет
|<ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2267761/|автор=Kumari G. Lokugamage, Naoko Yoshikawa-Iwata, Naoto Ito, Douglas M. Watts, Philip R. Wyde|заглавие=Chimeric coronavirus-like particles carrying severe acute respiratory syndrome coronavirus (SCoV) S protein protect mice against challenge with SCoV|год=2008-02-06|издание=Vaccine|том=26|выпуск=6|страницы=797–808|issn=0264-410X|doi=10.1016/j.vaccine.2007.11.092}}</ref>
|-
| rowspan="8" |Субъединичные вакцины
| colspan="4" |S-белок
|-
|Без адъюванта
| rowspan="4" |Да
| rowspan="2" |Да
| rowspan="2" |<ref name=":32" /><ref name=":29">{{Статья|ссылка=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32695833/|автор=Atin Khalaj-Hedayati|заглавие=Protective Immunity against SARS Subunit Vaccine Candidates Based on Spike Protein: Lessons for Coronavirus Vaccine Development|год=2020|издание=Journal of Immunology Research|том=2020|страницы=7201752|issn=2314-7156|doi=10.1155/2020/7201752|archivedate=2021-06-24|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210624203554/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32695833/}}</ref>
|-
|Гидроокись алюминия
|-
|Delta inulin adjuvant
|Нет
|<ref name=":32" /><ref name=":34" />
|-
|TLR-агонист
|Нет
|<ref name=":34">{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7168429/|автор=Hanako Sekimukai, Naoko Iwata‐Yoshikawa, Shuetsu Fukushi, Hideki Tani, Michiyo Kataoka|заглавие=Gold nanoparticle‐adjuvanted S protein induces a strong antigen‐specific IgG response against severe acute respiratory syndrome‐related coronavirus infection, but fails to induce protective antibodies and limit eosinophilic infiltration in lungs|год=2020-1|издание=Microbiology and Immunology|том=64|выпуск=1|страницы=33–51|issn=0385-5600|doi=10.1111/1348-0421.12754}}</ref>
|-
| colspan="4" |S1 RBD
|-
|hFCA Адъювант
|Да
|Нет
|<ref>{{Статья|ссылка=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17092615/|автор=Lanying Du, Guangyu Zhao, Yuxian He, Yan Guo, Bo-Jian Zheng|заглавие=Receptor-binding domain of SARS-CoV spike protein induces long-term protective immunity in an animal model|год=2007-04-12|издание=Vaccine|том=25|выпуск=15|страницы=2832–2838|issn=0264-410X|doi=10.1016/j.vaccine.2006.10.031|archivedate=2020-12-17|archiveurl=https://web.archive.org/web/20201217141359/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17092615/}}</ref>
|-
|Белки
| colspan="2" |Ещё вакцинные разработки описаны в обзоре литературы
|<ref name=":29" />
|-
| rowspan="6" |Хорёк
| rowspan="2" |Инактивированный вирус
|Без адъюванта
| colspan="2" rowspan="2" |Замедление развития инфекции, но повреждение многих органов неизвестной этиологии
| rowspan="2" |<ref name=":33">{{Статья|ссылка=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18753223/|автор=Raymond H. See, Martin Petric, David J. Lawrence, Catherine P. Y. Mok, Thomas Rowe|заглавие=Severe acute respiratory syndrome vaccine efficacy in ferrets: whole killed virus and adenovirus-vectored vaccines|год=2008-09|издание=The Journal of General Virology|том=89|выпуск=Pt 9|страницы=2136–2146|issn=0022-1317|doi=10.1099/vir.0.2008/001891-0|archivedate=2020-11-13|archiveurl=https://web.archive.org/web/20201113132948/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18753223/}}</ref>
|-
|Гидроокись алюминия
|-
| rowspan="3" |Аденовирусный вектор
| colspan="4" |Белки S и N
|-
|Интраназально
| colspan="2" rowspan="2" |Замедление развития инфекции, но повреждение многих органов неизвестной этиологии
| rowspan="2" |<ref name=":33" />
|-
|Внутримышечно
|-
|Вектор на основании вируса осповакцины Анкара
|S-белок
|Частичное
|Повреждение печени
|<ref name="автоссылка1" />
|-
| rowspan="6" |Хомяк
|Аттенуированный (ослабленный) вирус
|Без адъюванта
| rowspan="3" |Да
| rowspan="3" |Слабовыраженная
|<ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2493341/|автор=Elaine W. Lamirande, Marta L. DeDiego, Anjeanette Roberts, Jadon P. Jackson, Enrique Alvarez|заглавие=A Live Attenuated Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Is Immunogenic and Efficacious in Golden Syrian Hamsters|год=2008-8|издание=Journal of Virology|том=82|выпуск=15|страницы=7721–7724|issn=0022-538X|doi=10.1128/JVI.00304-08|archivedate=2021-03-10|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210310025305/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2493341/}}</ref>
|-
| rowspan="2" |Инактивированный вирус
|Без адъюванта
| rowspan="2" |<ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2967819/|автор=Anjeanette Roberts, Elaine W. Lamirande, Leatrice Vogel, Benoît Baras, Geneviève Goossens|заглавие=Immunogenicity and Protective Efficacy in Mice and Hamsters of a β-Propiolactone Inactivated Whole Virus SARS-CoV Vaccine|год=2010-10|издание=Viral Immunology|том=23|выпуск=5|страницы=509–519|issn=0882-8245|doi=10.1089/vim.2010.0028}}</ref>
|-
|AS01
|-
| rowspan="3" |Субъединичная вакцина
| colspan="4" |Тример S-белка
|-
|Без адъюванта
| rowspan="3" |Да
| rowspan="2" |Нет
| rowspan="2" |<ref name=":31" />
|-
|Гидроокись алюминия
|-
| rowspan="2" |Приматы
|Вектор вируса осповакцины Анкара
|S-белок
|Повреждение лёгких
|<ref name=":14" />
|-
|Инактивированный вирус
|Без адъюванта
|Нет
|Нет
|<ref name=":18">{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6178114/|автор=Fan Luo, Fan-Lu Liao, Hui Wang, Hong-Bin Tang, Zhan-Qiu Yang|заглавие=Evaluation of Antibody-Dependent Enhancement of SARS-CoV Infection in Rhesus Macaques Immunized with an Inactivated SARS-CoV Vaccine|год=2018-03-14|издание=Virologica Sinica|том=33|выпуск=2|страницы=201–204|issn=1674-0769|doi=10.1007/s12250-018-0009-2|archivedate=2020-09-13|archiveurl=https://web.archive.org/web/20200913083721/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6178114/}}</ref>
|}

=== Механизм антителозависимого усиления инфекции у коронавирусов ===
Существуют различные гипотезы о том, как происходит ADE, и вполне вероятно, что существует более одного механизма. Ниже описан механизм, который связан с FcγRII-рецепторами иммунных клеток и S-белком коронавирусов.

==== Гипотеза о роли рецептора иммунных клеток [https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.00464/full FcγRII/СD32] способствует их заражению и ADE ====
Было показано, что [[Биологическая специфичность|специфические]] [[антитела]] ([[IgG]]) при ADE формируют несовершенные, непрочные комплексы с вирусом, помогая ему заражать иммунные клетки хозяина, несущие [[Fc-рецептор|рецептор Fc𝛾RII]]<ref name=":0" /><ref name=":2" /><ref name=":3" />. Клетки, экспрессирующие этот рецептор (FcγRII/СD32), представлены [[моноциты|моноцитами]], [[макрофаги|макрофагами,]] некоторыми категориями [[Дендритные клетки|дендритных]] клеток и [[B-лимфоциты|B-лимфоцитов]]. Комплекс антитела с вирусом связывается с [[Fc|Fc𝛾]]RII-рецептором и [[Фагоцитоз|фагоцитируется]] СD32+ клетками<ref name=":16" /><ref name=":0" /><ref name=":2" /><ref name=":3" /><ref name=":4" /><ref name=":10" />. В норме этот процесс приводит к разрушению вируса внутри иммунной клетки и выздоровлению. Однако при [[патология|патологии]] вирус, освободившись от антитела, начинает репликативный цикл внутри поглотившей его иммунной клетки<ref name=":0" /><ref name=":22" /><ref name=":2" /><ref name=":3" />. Этот процесс описан для разных альфа- и бета-коронавирусов, включая SARS-CoV-1<ref name=":0" /><ref name=":2" /><ref name=":3" /><ref name=":4" />. Он может приводить к массовой гибели иммунных клеток и, как следствие этой гибели, вызывать [[цитокиновый шторм]].

Специфические нейтрализующие антитела связывают вирус намного прочнее, и вирус полностью теряет способность инфицировать клетки. Более того, вирус, будучи внутри моноцита или макрофага, не может высвободиться после поглощения комплекса вирус-антитело и подвергается разрушению. Таким образом, комплекс вируса с специфическими нейтрализующими антителами приводит к [[Элиминация (биология)|элиминации]] вируса из организма, а комплекс с несовершенными антителами, у которых константа связывания (константа ассоциации, Ка) ниже по сравнению с нейтрализующими антителами, — к репликации вируса в клетках иммунной системы, усилению инфекции и возможному цитокиновому шторму.

Экспрессия двух видов рецепторов FcγRIIa и FcγRIIb, но не FcγRI или FcγRIIIa, индуцировала ADE, вызванное SARS-CoV-1<ref>{{Книга|ссылка=http://worldcat.org/oclc/802230887|автор=Jaume, Martial Yip, Ming S. Cheung, Chung Y. Leung, Hiu L. Li, Ping H. Kien, Francois Dutry, Isabelle Callendret, Benoît Escriou, Nicolas Altmeyer, Ralf Nal, Beatrice Daëron, Marc Bruzzone, Roberto Peiris, J. S. Malik|заглавие=Anti-Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Spike Antibodies Trigger Infection of Human Immune Cells via a pH- and Cysteine Protease-Independent FcγR Pathway ▿|издательство=American Society for Microbiology}}</ref>. При этом было показано, что тяжесть заболевания SARS зависит от [[Аллели|аллельного]] [[Генетическое разнообразие|полиморфизма]] FcγRIIa; у индивидуумов с [[Изоформа белка|изоформой]] FcγRIIa-рецептора, который взаимодействует как с IgG1, так и с IgG2, развивается более тяжёлое заболевание, чем у индивидуумов с [[Изоформа белка|изоформой]] FcγRIIa-рецептора, который связывается только с IgG2<ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-0039.2005.00476.x|автор=F. F. Yuan, J. Tanner, P. K. S. Chan, S. Biffin, W. B. Dyer|заглавие=Influence of FcgammaRIIA and MBL polymorphisms on severe acute respiratory syndrome|год=2005-10|издание=Tissue Antigens|том=66|выпуск=4|страницы=291—296|issn=0001-2815, 1399-0039|doi=10.1111/j.1399-0039.2005.00476.x}}</ref>.

==== Гипотеза о роли антител IgG ====
FcγRII-рецепторы связывают только IgG-антитела<ref>{{Статья|ссылка=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32782358/|автор=Stylianos Bournazos, Aaron Gupta, Jeffrey V. Ravetch|заглавие=The role of IgG Fc receptors in antibody-dependent enhancement|год=2020-08-11|издание=Nature Reviews. Immunology|issn=1474-1741|doi=10.1038/s41577-020-00410-0|archivedate=2021-06-24|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210624204310/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32782358/}}</ref>. В некоторых экспериментах было показано, что ADE в основном вызывается антителами подкласса IgG2a, в то время как тестируемые антитела подкласса IgG1 не вызывали такого эффекта<ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1128/jvi.66.11.6695-6705.1992|автор=W V Corapi, C W Olsen, F W Scott|заглавие=Monoclonal antibody analysis of neutralization and antibody-dependent enhancement of feline infectious peritonitis virus.|год=1992|издание=Journal of Virology|том=66|выпуск=11|страницы=6695–6705|issn=0022-538X, 1098-5514|doi=10.1128/jvi.66.11.6695-6705.1992}}</ref>.

===== Универсальный механизм ADE, опосредованный IgG антителами к S-белку =====
На основании анализа литературы<ref name=":5">{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3546070|автор=Darrell Ricke, Robert W. Malone|заглавие=Medical Countermeasures Analysis of 2019-nCoV and Vaccine Risks for Antibody-Dependent Enhancement (ADE)|год=2020|издание=SSRN Electronic Journal|issn=1556-5068|doi=10.2139/ssrn.3546070}}</ref> некоторые исследователи делают вывод о том, что для [[SARS-CoV-1]], [[MERS-CoV]] существует универсальный механизм заражения [[Иммунные клетки|иммунных клеток]], который приводит к ADE. Только антитела, нацеленные на S-белок, но не на другие вирусные белки, способны формировать комплексы с коронавирусом, которые фагоцитируются иммунными клетками и провоцируют вирусную репликацию, вместо вирусного разрушения<ref name=":16" /><ref name=":22" /><ref name=":10" /><ref name=":17" />. По всей видимости, S-белок отличается от других вирусных белков тем, что он способен менять иммунодоминантные [[антигенная детерминанта|антигенные детерминанты]] за счёт изменения конформации рецептор-связывающего домена (RBD) и типов гликозилирования.

В работе показано<ref name=":10" />, что [[Моноклональные антитела|моноклональные нейтрализующие антитела]], специфичные к RBD, опосредуют проникновение вируса MERS-CoV в иммунные клетки, функционально имитируя вирус-специфические рецепторы. Авторы считают, что антитела, направленные против других участков S-белка и не связанные с его [[Конформация|конформационными]] изменениями, с меньшей вероятностью будут приводить к ADE. Также показан доза-зависимый эффект степени тяжести ADE от концентрации антител<ref name=":10" />.

===== Структура и конформационная изменчивость S-белка =====
S-белок бета-коронавирусов существует в виде тримера и состоит из трёх цепей, каждая из которых, в свою очередь, образует две cубъединицы S1 и S2<ref name=":7">{{Cite web|url=http://dx.doi.org/10.3410/f.737396730.793571436|title=Faculty Opinions recommendation of Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation.|author=Wladek Minor, Ivan Shabalin|date=2020-02-20|publisher=Faculty Opinions – Post-Publication Peer Review of the Biomedical Literature|accessdate=2020-04-30}}</ref>. Субъединица S1 несёт рецептор-связывающий домен (RBD). Между субъединицами S1 и S2 находится сайт разрезания [[Сериновые протеазы|сериновыми протеазами]].<ref>{{Статья|ссылка=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004220303977|заглавие=Proteolytic Cleavage of the SARS-CoV-2 Spike Protein and the Role of the Novel S1/S2 Site|год=2020-06-26|язык=en|издание=iScience|том=23|выпуск=6|страницы=101212|issn=2589-0042|doi=10.1016/j.isci.2020.101212|archivedate=2021-06-23|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210623164744/https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004220303977}}</ref> Вирус приобретает способность инфицировать клетки только после того, как происходит [[Протеаза|протеолитическое]] расщепление и каждая молекула белка разделяется на две субъединицы. S1 может находиться в двух [[конформация]]х — открытой и закрытой. [[Биофизика|Биофизическое]] исследование структуры S-белка SARS-CoV-2 и анализ структуры с разрешением в 3.5 A показали, что наиболее часто встречается S-белок, у которого одна из молекул тримера RBD находится в открытой конформации<ref name=":7" />.

===== N-белок, антитела к N-белку или клеточный иммунитет к N-белку SARS-CoV-1 могут провоцировать пневмонию =====
Вакцинация векторным конструктом, экспрессирующим N-белок SARS-CoV-1, способствует развитию тяжёлой пневмонии у мышей после инфекции SARS-CoV-1<ref name=":35" />. Возможно, эта пневмония связана с ADE.{{нет АИ|3|12|2021}}

Хотя возможен и другой механизм, так было показано, что N-белки SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2 могут связываться с сериновой протеазой MASP-2, которая участвует в пути активации комплемента. Связывание вызывает индуцированную белком гиперактивацию комплемента. Гиперактивация усугубляет индуцированную воспалительную пневмонию у мышей, поэтому можно предположить, что оно будет вызывать аналогичные проблемы у людей. Мотив N-белка (115—123) напрямую взаимодействует с MASP-2<ref>{{Статья|ссылка=https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.29.20041962v3|автор=Ting Gao, Mingdong Hu, Xiaopeng Zhang, Hongzhen Li, Lin Zhu|заглавие=Highly pathogenic coronavirus N protein aggravates lung injury by MASP-2-mediated complement over-activation|год=2020-06-18|язык=en|издание=medRxiv|страницы=2020.03.29.20041962|doi=10.1101/2020.03.29.20041962|archivedate=2021-06-24|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210624203346/https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.29.20041962v3}}</ref>.

==== Возможная роль ADE в патогенезе SARS и COVID-19 ====
[[Патогенез]] заболеваний [[SARS]] и [[COVID-19]], по мнению авторов некоторых работ<ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7311339/|автор=Jeremia M. Coish, Adam J. MacNeil|заглавие=Out of the frying pan and into the fire? Due diligence warranted for ADE in COVID-19|год=2020-06-24|издание=Microbes and Infection|issn=1286-4579|doi=10.1016/j.micinf.2020.06.006 |archivedate=2021-08-08|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210808113339/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7311339/}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://doi.org/10.1007/s12250-020-00207-4|автор=Yajing Fu, Yuanxiong Cheng, Yuntao Wu|заглавие=Understanding SARS-CoV-2-Mediated Inflammatory Responses: From Mechanisms to Potential Therapeutic Tools|год=2020-06-01|язык=en|издание=Virologica Sinica|том=35|выпуск=3|страницы=266–271|issn=1995-820X|doi=10.1007/s12250-020-00207-4}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32845733/|автор=Kumaragurubaran Karthik, Tuticorin Maragatham Alagesan Senthilkumar, Shanmugasundaram Udhayavel, Gopal Dhinakar Raj|заглавие=Role of antibody-dependent enhancement (ADE) in the virulence of SARS-CoV-2 and its mitigation strategies for the development of vaccines and immunotherapies to counter COVID-19|год=2020-08-26|издание=Human Vaccines & Immunotherapeutics|страницы=1–6|issn=2164-554X|doi=10.1080/21645515.2020.1796425|archivedate=2021-07-15|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210715202922/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32845733/}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7439999/|автор=Maryse Cloutier, Madhuparna Nandi, Awais Ullah Ihsan, Hugues Allard Chamard, Subburaj Ilangumaran|заглавие=ADE and hyperinflammation in SARS-CoV2 infection- comparison with dengue hemorrhagic fever and feline infectious peritonitis|год=2020-12|издание=Cytokine|том=136|страницы=155256|issn=1043-4666|doi=10.1016/j.cyto.2020.155256|archivedate=2021-07-12|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210712192806/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7439999/}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://elibrary.ru/item.asp?id=43002901|автор=Ю. Д. Нечипуренко, А. А. Анашкина, О.В. Матвеева|заглавие=Изменение антигенных детерминант S-белка вируса SARS-COV-2 как возможная причина антителозависимого усиления инфекции и цитокинового шторма|год=2020|издание=Биофизика|том=65|выпуск=4|страницы=824–832|doi=10.31857/S0006302920040262|archivedate=2021-06-30|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210630021346/https://elibrary.ru/item.asp?id=43002901}}</ref><ref name=":8">{{Статья|ссылка=https://www.nature.com/articles/s41564-020-00789-5|автор=Wen Shi Lee, Adam K. Wheatley, Stephen J. Kent, Brandon J. DeKosky|заглавие=Antibody-dependent enhancement and SARS-CoV-2 vaccines and therapies|год=2020-10|язык=en|издание=Nature Microbiology|том=5|выпуск=10|страницы=1185–1191|issn=2058-5276|doi=10.1038/s41564-020-00789-5|archivedate=2021-06-22|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210622211815/https://www.nature.com/articles/s41564-020-00789-5}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://www.aimspress.com/article/10.3934/Allergy.2020005|автор=Yu A. Desheva, A. S. Mamontov, P. G. Nazarov|заглавие=Contribution of antibody-dependent enhancement to the pathogenesis of coronavirus infections|год=2020|язык=en|издание=AIMS Allergy and Immunology|том=4|выпуск=3|страницы=50|doi=10.3934/Allergy.2020005|archivedate=2020-09-15|archiveurl=https://web.archive.org/web/20200915132841/http://www.aimspress.com/article/10.3934/Allergy.2020005}}</ref>, связан с ADE, проявляющемся в инфекции [[макрофаги|макрофагов]], [[B-лимфоциты|В-клеток]] и [[моноциты|моноцитов]]. Авторы работ считают, что эта инфекция является ключевым шагом в развитии болезни и её эволюции от лёгкой формы до тяжёлой с критическими симптомами. ADE может объяснить наблюдаемое нарушение регуляции иммунитета, включая [[апоптоз]] [[Иммунные клетки|иммунных клеток]], способствующий развитию [[Т-клетка|Т-клеточной]] [[лимфопения|лимфопении (лимфоцитопении)]]<ref>''Ватутин Н. Т., Ещенко Е. В.'' [https://cyberleninka.ru/article/n/limfopeniya-osnovnye-prichiny-razvitiya Лимфопения: основные причины развития] {{Wayback|url=https://cyberleninka.ru/article/n/limfopeniya-osnovnye-prichiny-razvitiya |date=20210624211627 }} // [https://elibrary.ru/item.asp?id=25910118 Архивъ внутренней медицины. — 2016. — № 2(28). — С. 22-27] {{Wayback|url=https://elibrary.ru/item.asp?id=25910118 |date=20210624205047 }}.</ref>, [[воспаление|воспалительный]] каскад с накоплением макрофагов и [[нейтрофилы|нейтрофилов]] в лёгких, а также [[цитокиновый шторм]]<ref name=":5" />. Ранее другие исследователи тоже высказывали похожую гипотезу в отношении SARS<ref name=":1" /><ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1038/nri1732|автор=Ajai A. Dandekar, Stanley Perlman|заглавие=Immunopathogenesis of coronavirus infections: implications for SARS|год=2005-12|издание=Nature Reviews Immunology|том=5|выпуск=12|страницы=917–927|issn=1474-1733, 1474-1741|doi=10.1038/nri1732}}</ref>.

Вен Ши Ли и другие указали, что тяжесть заболевания и иммунный ответ связаны с вирусной нагрузкой нелинейно: «Пациенты с симптомами показали более высокие титры антител к SARS-CoV-2 и быстрее выводили вирус из верхних дыхательных путей». Они также отметили, что данные исследований свидетельствуют: «Т-клеточные ответы против SARS-CoV-2 могут быть обнаружены на высоком уровне при лёгких и бессимптомных инфекциях, тогда как сильные титры антител более тесно связаны с тяжёлым COVID-19». Они подчеркнули важность сбора информации о механизмах ADE при COVID-19 для обеспечения безопасности вакцин при их широком применении<ref name=":8" />.

===== Динамика производства IgG антител, нацеленных на S-белок у больных SARS =====
В пользу того, что антитела к S-белку могут вредить пациентам, вызывая ADE, говорит наблюдение, сделанное на малой группе пациентов из шести человек, три из которых выздоровели, а три умерли. Сравнительный анализ специфического [[Гуморальная регуляция|гуморального]] ответа показал, что у пациентов, умерших от SARS-CoV-1-инфекции, нейтрализующие антитела к S-белку вырабатывались значительно быстрее, чем у выздоровевших людей<ref name=":11">{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1002/jmv.20499|автор=Linqi Zhang, Fengwen Zhang, Wenjie Yu, Tian He, Jian Yu|заглавие=Antibody responses against SARS coronavirus are correlated with disease outcome of infected individuals|год=2005|издание=Journal of Medical Virology|том=78|выпуск=1|страницы=1—8|issn=0146-6615, 1096-9071|doi=10.1002/jmv.20499}}</ref>. Так было выявлено, что на 15-й день заболевания у пациентов, впоследствии умерших, [[титр антител]] к S-белку был значимо выше, чем у тех, кто впоследствии выздоровел. При этом, хотя титр нейтрализующих антител в течение заболевания у впоследствии умерших пациентов рос быстрее по сравнению с титром у впоследствии выздоровевших пациентов, он также быстрее падал. В то же время, у пациентов, которые впоследствии выздоровели, титр антител увеличивался медленнее, но вырастал до более высокого уровня и дольше держался на этом уровне. Такая динамика изменения титров антител была характерна как для IgM, так и IgG-антител<ref name=":11" />. Можно предположить, что у пациентов, впоследствии умерших, развилось антителозависмое усиление вирусной инфекции в тяжёлой форме и быстрая выработка антител к S-белку, которые не могли нейтрализовать вирус, способствовала этому. Возможно, замедленный рост титра способствовал выработке антител с более высокой константой связывания, соответствующей более прочным комплексам антиген-антитело, с аффинностью и авидностью, достаточными для нейтрализации вируса. Значимое превышение уровня антител у тяжёлых больных по сравнению с нетяжёлыми наблюдалось и на выборке из 325 пациентов в другой работе<ref>{{Статья|ссылка=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16112612/|автор=Nelson Lee, P. K. S. Chan, Margaret Ip, Eric Wong, Jenny Ho|заглавие=Anti-SARS-CoV IgG response in relation to disease severity of severe acute respiratory syndrome|год=2006-02|издание=Journal of Clinical Virology: The Official Publication of the Pan American Society for Clinical Virology|том=35|выпуск=2|страницы=179–184|issn=1386-6532|doi=10.1016/j.jcv.2005.07.005|archivedate=2021-06-24|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210624205321/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16112612/}}</ref>. Такие же данные получили и другие исследователи на выборке из 347 больных SARS. Более того, было обнаружено, что у пациентов, впоследствии умерших, антитела появлялись раньше всего<ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3367364/|автор=Mei-Shang Ho, Wei-Ju Chen, Hour-Young Chen, Szu-Fong Lin, Min-Chin Wang|заглавие=Neutralizing Antibody Response and SARS Severity|год=2005-11|издание=Emerging Infectious Diseases|том=11|выпуск=11|страницы=1730–1737|issn=1080-6040|doi=10.3201/eid1111.040659|archivedate=2021-03-20|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210320183644/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3367364/}}</ref>.

== Антителозависимое усиление инфекции при ВИЧ-инфекции ==
{{Основная статья|ВИЧ-инфекция}}Первыми на антигенный импринтинг при разработке [[ВИЧ]]-вакцин ещё в начале 1990-х гг. в буквальном смысле «натолкнулись» ''P.L.'' Nara et al.<ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1096/fasebj.5.10.1712328|автор=Peter L. Nara, Robert R. Garrity, Jaap Goudsmit|заглавие=Neutralization of HIV‐1: a paradox of humoral proportions|год=1991-07|издание=The FASEB Journal|том=5|выпуск=10|страницы=2437–2455|issn=0892-6638, 1530-6860|doi=10.1096/fasebj.5.10.1712328}}</ref> О существовании данного феномена они не подозревали. Их целью было расширение иммунного ответа на антигены ВИЧ в отношении вирусов близких серотипов различного географического происхождения. Введя [[шимпанзе]] [[гликопротеид]] gp120, полученный из штамма ВИЧ-1 IIIB, и проведя через 175 сут. повторную вакцинацию gp120, выделенным из штамма ВИЧ-1 RF, имеющего другое географическое происхождение, исследователи неожиданно для себя обнаружили рост титров антител к gp120 штамма IIIB и отсутствие защитного эффекта при заражении животных ВИЧ-1 RF. Проведённый ими ретроспективный анализ научной литературы показал, что феномен антигенного импринтинга уже был описан для других ретровирусных инфекций, в частности вызываемых вирусом висны у овец<ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1099/0022-1317-41-2-343|автор=O. Narayan, D. E. Griffin, J. E. Clements|заглавие=Virus Mutation during 'Slow Infection': Temporal Development and Characterization of Mutants of Visna Virus recovered from Sheep|год=1978-11-01|издание=Journal of General Virology|том=41|выпуск=2|страницы=343–352|issn=0022-1317, 1465-2099|doi=10.1099/0022-1317-41-2-343}}</ref> и вирусом инфекционной анемии у лошадей<ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1007/bf01242993|автор=Y. Kono, K. Kobayashi, Y. Fukunaga|заглавие=Serological comparison among various strains of equine infectious anemia virus|год=1971-09|издание=Archiv f�r die gesamte Virusforschung|том=34|выпуск=3|страницы=202–208|issn=0304-8608, 1432-8798|doi=10.1007/bf01242993}}</ref>.

При клиническом изучении протективного эффекта ВИЧ-вакцины, включающей в качестве антигенного компонента gp120.16, выделенный из ВИЧ-1 SF2, получены сходные результаты. Люди, вакцинированные такой вакциной и имеющие высокие титры антител к gp120.16, оказались восприимчивы к вариантам ВИЧ-1, циркулирующим в их популяции. При развитии у вакцинированных ВИЧ-инфекции, в сыворотке их крови преобладали антитела к gp120.16 ВИЧ-1 SF2, а не к такому же оболочечному гликопротеину вируса, вызвавшему инфекцию<ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1089/088922299309720|автор=Christopher P. Locher, Robert M. Grant, Eric A. Collisson, Gustavo Reyes-Teran, Tarek Elbeik|заглавие=Short Communication Antibody and Cellular Immune Responses in Breakthrough Infection Subjects after HIV Type 1 Glycoprotein 120 Vaccination|год=1999-12-10|издание=AIDS Research and Human Retroviruses|том=15|выпуск=18|страницы=1685–1689|issn=0889-2229, 1931-8405|doi=10.1089/088922299309720}}</ref>.

N. Larke et al.<ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1002/eji.200636711|автор=Natasha Larke, Eung-Jun Im, Ralf Wagner, Carolyn Williamson, Anna-Lise Williamson|заглавие=Combined single-clade candidate HIV-1 vaccines induce T cell responses limited by multiple forms ofin vivo immune interference|год=2007-02|издание=European Journal of Immunology|том=37|выпуск=2|страницы=566–577|issn=0014-2980, 1521-4141|doi=10.1002/eji.200636711}}</ref> в опытах на мышах обнаружили, что включение в экспериментальные ВИЧ-вакцины антигенных белков ВИЧ различных клад (clade), «глушит» индукцию Т-клеточных ответов на другие эпитопные варианты антигенов вируса. Феномен антигенного импринтинга обнаружен и при изучении иммунного ответа у ВИЧ-инфицированных пациентов. Выработка антител на ВИЧ у них имеет олигоклональный характер. Одновременно происходит нарушение соотношения ''κ''/λ типов лёгких цепей антител, поддерживающееся в течение многих лет независимо от скорости прогрессирования заболевания. Ограниченные (restricted) и при этом стабильно поддерживающиеся антительные ответы на антигены ВИЧ у таких пациентов представляют собой одну из причин невозможности выработки [[плазмоцит]]ами антител к ВИЧ-1, которые бы эффективно связывали сероварианты вируса, образовавшиеся в ходе персистирующего инфекционного процесса<ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-3083.1993.tb01734.x|автор=S. MULLER, H. WANG, G. J. SILVERMAN, G. BRAMLET, N. HAIGWOOD|заглавие=B-Cell Abnormalities in AIDS: Stable and Clonally-Restricted Antibody Response in HIV-1 Infection|год=1993-10|издание=Scandinavian Journal of Immunology|том=38|выпуск=4|страницы=327–334|issn=0300-9475, 1365-3083|doi=10.1111/j.1365-3083.1993.tb01734.x}}</ref>.

== Антителозависимое усиление инфекции при [[Малярия|малярии]] ==
Разработка безопасной вакцины от [[Малярия|малярии]], эффективно блокирующей вторжение [[Малярийный плазмодий|малярийного плазмодия]] ([[Plasmodium falciparum]]) в эритроциты человека, является очень важной задачей биотехнологии<ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1126/science.aba3207|автор=Jop Vrieze|заглавие=First malaria vaccine rolled out in Africa—despite limited efficacy and nagging safety concerns|год=2019-11-26|издание=Science|issn=0036-8075, 1095-9203|doi=10.1126/science.aba3207}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://www.nature.com/articles/s41541-020-0196-3|автор=Patrick E. Duffy, J. Patrick Gorres|заглавие=Malaria vaccines since 2000: progress, priorities, products|год=2020-06-09|язык=en|издание=npj Vaccines|том=5|выпуск=1|страницы=1–9|issn=2059-0105|doi=10.1038/s41541-020-0196-3|archivedate=2021-06-02|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210602003630/https://www.nature.com/articles/s41541-020-0196-3}}</ref>. Особенно такая вакцина нужна для людей, длительно живущих в [[Эндемик|эндемичном]] по малярии регионе. Однако на пути создания безопасной и эффективной вакцины есть серьёзные препятствия, в том числе в виде антигенного импринтинга, который приводил у модельных животных к антителозависимому усилению инфекции, вызванному вакцинацией.

У малярийного плазмодия есть бесполые клеточные формы, которые получили название [https://kartaslov.ru/%D0%B7%D0%BD%D0%B0%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5-%D1%81%D0%BB%D0%BE%D0%B2%D0%B0/%D0%BC%D0%B5%D1%80%D0%B7%D0%BE%D0%B8%D1%82 мерозоиты]. Заражение человека начинается с укуса комара-переносчика. В момент и после укуса [[wikt:спорозоит|спорозоиты]], которые представляют из себя определённую стадию развития [[Малярийный плазмодий|малярийного плазмодия]], из слюнных желёз комара проникают в кровь человека и с током крови добираются до печени, где внедряются в [[гепатоциты]]. В течение следующего периода времени в [[Гепатоциты|гепатоцитах]] происходит образование [https://kartaslov.ru/%D0%B7%D0%BD%D0%B0%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5-%D1%81%D0%BB%D0%BE%D0%B2%D0%B0/%D0%BC%D0%B5%D1%80%D0%B7%D0%BE%D0%B8%D1%82 мерозоитов], представляющих из себя другую клеточную стадию развития [[Малярийный плазмодий|малярийного плазмодия]]. [https://kartaslov.ru/%D0%B7%D0%BD%D0%B0%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5-%D1%81%D0%BB%D0%BE%D0%B2%D0%B0/%D0%BC%D0%B5%D1%80%D0%B7%D0%BE%D0%B8%D1%82 Мерозоиты] проникают в [[эритроциты]] и начинают размножаться бесполым путём. При разрыве [[Эритроциты|эритроцитов]] [https://kartaslov.ru/%D0%B7%D0%BD%D0%B0%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5-%D1%81%D0%BB%D0%BE%D0%B2%D0%B0/%D0%BC%D0%B5%D1%80%D0%B7%D0%BE%D0%B8%D1%82 мерозоиты] попадают в кровь, что приводит к периодическим приступам лихорадки.

То, что перекрёстные иммунные реакции на возбудители малярии могут исказить репертуар [[T-лимфоциты|Т-]] и [[B-лимфоциты|В-клеток]], индуцируемых малярийными спорозоитами и [https://kartaslov.ru/%D0%B7%D0%BD%D0%B0%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5-%D1%81%D0%BB%D0%BE%D0%B2%D0%B0/%D0%BC%D0%B5%D1%80%D0%B7%D0%BE%D0%B8%D1%82 мерозоитами], и повлиять на индукцию защитного иммунитета в соответствии с концепцией [[Антигенный импринтинг|антигенного импринтинга]] («первичного антигенного греха»), то есть ответить на вариант [[Plasmodium falciparum|плазмодия]], который вызвал инфекцию ранее, а не на тот, который присутствует в организме и размножается в данный момент, известно с начала 1990-х гг.<ref>{{Статья|ссылка=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7685075/|автор=M. F. Good, Y. Zevering, J. Currier, J. Bilsborough|заглавие='Original antigenic sin', T cell memory, and malaria sporozoite immunity: an hypothesis for immune evasion|год=1993-04|издание=Parasite Immunology|том=15|выпуск=4|страницы=187–193|issn=0141-9838|doi=10.1111/j.1365-3024.1993.tb00599.x|archivedate=2021-01-10|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210110164935/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7685075/}}</ref>.

[[Антигенный импринтинг|Антигенному импринтингу]] при малярии способствует [[антиген]]ное разнообразие поверхностных [[Белки|белков]] у [[wikt:спорозоит|спорозоитов]] и [https://kartaslov.ru/%D0%B7%D0%BD%D0%B0%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5-%D1%81%D0%BB%D0%BE%D0%B2%D0%B0/%D0%BC%D0%B5%D1%80%D0%B7%D0%BE%D0%B8%D1%82 мерозоитов] — следствие множественных точечных мутаций или вариаций числа, длины и последовательности [[Аминокислоты|аминокислотных]] повторов. Эти [[белки]] процессируются и презентируются [[Антигенпрезентирующие клетки|антигенпрезентирующими клетками]] человека и активируют [[T-лимфоциты|Т-]] и [[B-лимфоциты|В-клетки]]. Отдельные клоны [[T-лимфоциты|Т-]] и [[B-лимфоциты|В-клеток]] могут стать доминирующими в иммунном ответе на последующие малярийные инфекции, но не обязательно этот ответ будет защитным<ref>{{Статья|ссылка=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8684835/|автор=E. M. Riley|заглавие=The role of MHC- and non-MHC-associated genes in determining the human immune response to malaria antigens|год=1996|издание=Parasitology|том=112 Suppl|страницы=S39–51|issn=0031-1820|archivedate=2021-01-10|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210110202943/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8684835/}}</ref>.

Именно поверхностные [[белки]] [https://kartaslov.ru/%D0%B7%D0%BD%D0%B0%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5-%D1%81%D0%BB%D0%BE%D0%B2%D0%B0/%D0%BC%D0%B5%D1%80%D0%B7%D0%BE%D0%B8%D1%82 мерозоитов] являются важной мишенью для разработки вакцины. Благодаря работам R.J. Pleass et al. (2003),<ref>{{Статья|ссылка=https://ashpublications.org/blood/article/102/13/4424/17430/Novel-antimalarial-antibodies-highlight-the|автор=Richard J. Pleass, Solabomi A. Ogun, David H. McGuinness, Jan G. J. van de Winkel, Anthony A. Holder|заглавие=Novel antimalarial antibodies highlight the importance of the antibody Fc region in mediating protection|год=2003-12-15|язык=en|издание=Blood|том=102|выпуск=13|страницы=4424–4430|issn=0006-4971|doi=10.1182/blood-2003-02-0583|archivedate=2021-06-24|archiveurl=https://web.archive.org/web/20210624204702/https://ashpublications.org/blood/article/102/13/4424/17430/Novel-antimalarial-antibodies-highlight-the}}</ref> удалось показать возможность создания противомалярийной вакцины на основе 19-кДа фрагмента белка [https://www.uniprot.org/uniprot/Q9NDH9 MSP1<sub>19</sub>], находящегося на поверхности [https://kartaslov.ru/%D0%B7%D0%BD%D0%B0%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5-%D1%81%D0%BB%D0%BE%D0%B2%D0%B0/%D0%BC%D0%B5%D1%80%D0%B7%D0%BE%D0%B8%D1%82 мерозоитов]. Связывание [[Антитела|специфических антител]] с белком [https://www.uniprot.org/uniprot/Q9NDH9 MSP1<sub>19</sub>] может блокировать проникновение возбудителя малярии в эритроциты, активируя его уничтожение [[Фагоциты|фагоцитами]] человека. Однако такой сценарий реализуется не всегда. Вакцинация белком MSP1<sub>19</sub> иногда предотвращает заболевание в популяции людей, а иногда она его усиливает. Опыты на мышиных моделях<ref>{{Статья|ссылка=https://iai.asm.org/content/77/2/817|автор=Jiraprapa Wipasa, Huji Xu, Xueqin Liu, Chakrit Hirunpetcharat, Anthony Stowers|заглавие=Effect of Plasmodium yoelii Exposure on Vaccination with the 19-Kilodalton Carboxyl Terminus of Merozoite Surface Protein 1 and Vice Versa and Implications for the Application of a Human Malaria Vaccine|год=2009-02|язык=en|издание=Infection and Immunity|том=77|выпуск=2|страницы=817–824|issn=0019-9567, 1098-5522|doi=10.1128/IAI.01063-08|archivedate=2018-06-02|archiveurl=https://web.archive.org/web/20180602224909/http://iai.asm.org/content/77/2/817}}</ref> помогли разобраться в проблеме. Исследователи на животных смоделировали ответ на вакцинацию рекомбинантным белком MSP1<sub>19</sub>. Моделирование неожиданно показало, что заражению [[Эритроциты|эритроцитов]] мышей малярийным [[Плазмодии|плазмодием]] может способствовать образование антител к рекомбинантному белку MSP1<sub>19,</sub> который содержала вакцина. Титр антител, после перенесённой мышами экспериментальной малярии, можно было повысить вакцинацией рекомбинантным белком MSP1<sub>19</sub>. Однако действие, выполненное в обратном порядке, то есть сначала однократная инъекция рекомбинантного белка MSP1<sub>19</sub> (субоптимальная вакцинация), а затем инфицирование малярийным плазмодием, привело к образованию антител к MSP119, не обладающих протективным действием. Наоборот, эти антитела способствовали заражению мышей возбудителем малярии, '''так как имели изменённую специфичность'''. Антитела к MSP1<sub>19</sub> образовались, но они не обладали протективным действием и приводили к снижению естественного иммунитета к заражению возбудителем малярии. Похожие результаты были получены и в другой работе. Так, было показано, что антитела против поверхностных белков мерозоита усиливают его проникновение в эритроциты ''in vitro'' и ''in vivo''<ref name=":52">{{Статья|ссылка=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396416301980|заглавие=Complement and Antibody-mediated Enhancement of Red Blood Cell Invasion and Growth of Malaria Parasites|год=2016-07-01|язык=en|издание=EBioMedicine|том=9|страницы=207–216|issn=2352-3964|doi=10.1016/j.ebiom.2016.05.015|archivedate=2020-11-27|archiveurl=https://web.archive.org/web/20201127135821/https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396416301980}}</ref>. Это происходит благодаря связыванию антител с рецептором [[Система комплемента|комплемента]] 1 ([[:en:Complement receptor 1|СR1]])<ref name=":52" />, '''что говорит о тесной связи между феноменами [[Антигенный импринтинг|антигенного импринтинга]] и антителозависимого усиления инфекции'''. Проблемы, связанные с разработкой противомалярийной вакцины, подробно описаны в обзоре литературы'''<ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2016.00463|автор=Laurent Rénia, Yun Shan Goh|заглавие=Malaria Parasites: The Great Escape|год=2016-11-07|издание=Frontiers in Immunology|том=7|issn=1664-3224|doi=10.3389/fimmu.2016.00463}}</ref>.'''

Трудности непрогнозируемости иммунных реакций у лиц, как живущих в эндемичных по малярии регионах, так и попавших туда без перенесённой малярии в прошлом, остались даже после установления роли белка MSP1<sub>19</sub> в иммунном ответе.

== См. также ==
* [[Антигенный импринтинг]]
* [[Цитокиновый шторм]]
* [[Гиперчувствительность замедленного типа]]

== Примечания ==
{{примечания}}

== Литература ==
* {{публикация|книга |часть=Феномен антителозависимого усиления инфекции при доклиническом изучении иммунобиологических лекарственных препаратов |ссылка часть= |заглавие=Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты) |подзаголовок=В 2-х ч. |раздел=Ч. 2 |ответственный=Под ред. А. Н. Миронова; ФГБУ «НЦЭМСП» [[Минздравсоцразвития России]] |место=М. |издательство=Гриф и К |год=2012 |страницы=177—185 |страниц=536 |isbn= |тираж= |ref=Руководство }}

== Ссылки ==
* {{публикация|статья |автор=Ржешевский |автор имя=А. В.
|заглавие=Вирусы и человек. Противостояние длиной в тысячелетия
|издание=Biomolecula |год=2015 |месяц=11 |день=8
|ссылка=https://biomolecula.ru/articles/virusy-i-chelovek-protivostoianie-dlinoi-v-tysiacheletiia
|архив дата=2017-04-08
|архив=https://web.archive.org/web/20170408140427/https://biomolecula.ru/articles/virusy-i-chelovek-protivostoianie-dlinoi-v-tysiacheletiia
|ref=Ржешевский
}}
* [https://www.youtube.com/watch?v=zVFB9jws0fA Topic 5 — Human Immune Pathways : Theory About Antibody Dependent Enhancement (Presented by : Dr. Nor Omaima Harun) // UMTMOOC. 21 декабря 2017 г. (видео)]{{ref-en}}
* [https://www.youtube.com/watch?v=m9cX8Dbfsug Antibody Dependent Enhancement in Dengue Infection // Zayan Mahmooth 21 августа 2017 г. (видео)]{{ref-en}}
* [https://www.youtube.com/watch?v=ornVdMrg5PA CV Central — 5/4/2020 «Transmissibility, Mutations, and Immune Enhancement» // Tom Kawczynski. 4 мая 2020 г.]{{ref-en}}
* [https://www.youtube.com/watch?v=aUBvBNvexoE Ольга Матвеева: «Я бы не лила плазму всем подряд»] // [[Голос Америки]]. 6 мая 2020 г. (Микробиолог — о том, равны ли антитела иммунитету, о надёжности тестов и об опасности антителозависимого усиления инфекции)
* [https://www.youtube.com/watch?v=5eI5QBJlJ3o Антителозависимое усиление инфекции, ADE эффект // Ernest Bondarenko. 2 марта 2021.]

[[Категория:Вирусология]]
[[Категория:Вакцинация]]
[[Категория:Иммунная система]]
[[Категория:Иммунология]]