Молекулярные и клеточные механизмы памяти

Есть похожая энциклопедическая статья — Память

История исследования на нейронах моллюсков

Один из ученых, изучающих физиологические механизмы процесса запоминания — лауреат Нобелевской премии Эрик Кандель. В своих экспериментах он изучал моллюска аплизию. Он остановил на нем свой выбор, так как исходил из предположения, что нет фундаментальных отличий между нейронами и синапсами человека и беспозвоночных. Кроме того, аплизия обладает несколькими важными преимуществами:

1) нервная система аплизии состоит примерно из 20 000 нейронов (тогда как у млекопитающих их десятки миллиардов);
2) многие из них очень большие (до 1 мм в диаметре);
3) нейроны часто окрашены в различные цвета и занимают строго определённое положение в нервных ганглиях, так что их легко опознавать индивидуально.

Для исследований был выбран один из защитных рефлексов: рефлекс втягивания жабры при дотрагивании до сифона. Когда животное находится в спокойном состоянии, жабры прикрыты куском кожи, заканчивающейся сифоном. При раздражении жабры и сифон прячутся в мантийную полость. Выделяют три основных вида научения: повышение чувствительности (сенситизация), привыкание (габитуация) и классическое (павловское) обусловливание (выработка условного рефлекса). В опытах с аплизией изучали все эти формы, но наиболее подробно была изучена сенситизация, при которой животное начинает сильнее реагировать на внешнее раздражение. При одном дотрагивании до сифона жабра немного прячется в мантийную полость, а если до этого в «хвост» (заднюю часть ноги) аплизии наносили укол, жабра втягивается сильнее и на более длительное время. Рефлекторная цепь этого рефлекса состоит из 24 сенсорных нейронов и шести мотонейронов жабр.

Исследования Канделя показали, что обучение происходит в результате изменений в силе синаптических связей между клетками (изменение силы синаптических связей — это изменение количества нейромедиатора, выделяемого в синаптическую щель при определенной силе раздражения). Она изменяется гетеросинаптически, то есть силу синапса изменяют клетки-модуляторы. Одна и та же синаптическая связь может быть изменена (усилена или ослаблена) при разных формах обучения: привыкание ведет к ослаблению связей между сенсорными нейронами и их эффекторами, мотонейронами и интернейронами. Сенситизация ведет к усилению тех же самых наборов соединений.

Память кратковременная и долговременная

На одном синапсе изменение силы связи (синаптическая пластичность) может быть кратковременным или долговременным. Это зависит от числа повторений обучающего раздражителя (укола в ногу). Долговременная память основана не только на усилении синаптической силы, но и на увеличении числа синаптических связей.

Было выяснено, что при привыкании количество выделяемого медиатора глутамата в сенсорном нейроне уменьшается. Оказалось, что модулятор синаптической силы — серотонин, который выделяет модуляторный интернейрон при раздражении ноги. При его выделении увеличивается выделение медиатора и увеличивается концентрация цАМФ в сенсорном нейроне, воздействующем на мотонейрон жабры. При проведении нескольких опытов выяснилось, что введение цАМФ внутрь сенсорного нейрона также увеличивает выделение медиатора.

Кратковременная память

При кратковременной сенситизации (от минут до часов) одиночное воздействие на «хвост» аплизии вызывает временный выброс серотонина. Серотонин воздействует на мембранный серотониновый рецептор, активируя G-белок, который активирует аденилатциклазу. Она синтезирует цАМФ, который активирует протеинкиназу А (РКА). При активации связавшие цАМФ регуляторные субъединицы РКА отделяются от каталитических. Каталитические субъединицы РКА действуют на калиевые каналы, при этом ионы К⁺ медленнее выходят из сенсорного нейрона во время нисходящей фазы потенциала действия, а ионы Са²⁺ поступают в клетку в большем количестве. В результате получается, что выделяется больше медиатора. Длительность этих процессов соответствует кратковременной памяти.

Долговременная память

Долговременное сенситизация рефлекса втягивания жабры аплизии приводит к двум главным видам изменений в сенсорных нейронах: 1) Устойчивая активность РКА; 2) Увеличение числа синаптических связей с мотонейроном. При повторяющейся стимуляции «хвоста» уровень цАМФ возрастает и сохраняется неизменным в течение нескольких минут. За это время каталитические субъединицы РКА успевают переместиться в ядро вместе с митоген-активирующей протеинкиназой (МАРК). В ядре РKA и МАРК фосфорилируют и активируют белок CREB-1 (фактор транскрипции) и подавляют действие CREB-2, ингибитора CREB-1. После этого CREB-1 активирует несколько генов раннего ответа. Один из них кодирует убиквитин-С-гидролазу, что приводит к управляемому расщеплению регуляторных субъединиц протеинкиназы А. Это приводит к постоянной активности РКА, в результате чего каталитические субъединицы дольше действуют на К⁺, Са²⁺ дольше входит в нейрон в больших концентрациях. Медиатора выделяется больше. Часто происходит увеличение числа синапсов, их площади, что также приводит к большему выделению медиатора. Рост синапсов связан с активацией генов позднего ответа, за которую отвечают белки, кодируемые другими генами раннего ответа.

Ссылки

http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2000/kandel-lecture.pdf