Ферроптоз: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Следующая правка →
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
← Новая страница: «'''Ферропто́з''' ({{lang-en|ferroptosis}}) — тип {{нп5|Программируемая гибель клеток|программ…»
(нет различий)

Версия от 12:14, 20 августа 2015

Ферропто́з (англ. ferroptosis) — тип программируемой[англ.] окислительной некротической гибели клетки, зависимый от ионов железа. Ферроптоз известен у раковых клеток и фибробластов млекопитающих[1].

Ферроптоз был открыт в 2012 году при обработке раковых клеток, мутантных по малой GTPазе Ras, индуктором этого процесса — эрастином, который особенно эффективно действует на клетки, мутантные по Ras[2].

Молекулярные механизмы и функции

Внешние изображения
Механизм ферроптоза

Ферроптоз могут запускать структурно разнообразные малые молекулы (например, эрастин, сульфасалазин и RSL3). По морфологическим, биохимическим и генетическим особенностям ферроптоз отличается от апоптоза, аутофагии и других форм программируемого некроза. Ферроптоз можно предотвратить при помощи липофильных антиоксидантов, например, тролокса[англ.] и витамина Е, а также хелатов железа, таких как дефероксамин[англ.], но не хорошо известных малых молекул, ингибирующих апоптоз, некроз и аутофагию; по этой причине ферроптоз выделяют как отдельную форму гибели клетки[1].

Эрастин блокирует XC−Cys/Glu антипортер, который обменивает внеклеточный L-цистеин на внутриклеточный L-глутамат. Решающее значение для ферроптоза имеет внеклеточный метаболизм железа, за что этот тип клеточной гибели и получил своё название. Считается, что ключевыми движителями ферроптоза являются активные формы кислорода (АФК), однако образующиеся в ходе реакций типа Фентона, а не при работе митохондриальной электрон-транспортной цепи. Главный внутриклеточный ингибитор ферроптоза — глутатионпероксидаза 4 (GPX4), и её активность зависит от уровня глутатиона (GSH), для в состав которого входит цистеин (поэтому при блокировании XC−Cys/Glu антипортер синтез глутатиона невозможен). По этой причине нехватка GSH приводит к инактивации GPX4, в результате чего наступает перекисное окисление липидов, опосредованное АФК, и смерть клетки[3]. Клетки, в которых GPX4 была нокаутирована, погибают ферроптозом[4].

Недавно было показано, что ферроптоз служит одним из механизмов, посредством которых белок-супрессор опухолей p53 поддерживает гомеостаз в организме в стрессовых условиях[5][6]. Недавние исследования показали важность ферроптоза для поддержания гомеостаза в Т-клеточной части иммунной системы[7].

Клиническое значение

Сорафениб

Хелатирование железа блокирует гибель клеток, индуцированную глутаматом (который блокирует поступление цистеина в клетку[2]) или АФК (следовательно, такую гибель клеток можно считать ферроптозом). Поэтому железозависимую гибель нейронов можно остановить металлопротеин-аттенуирующими соединениями (например, клиохинолом[англ.]) и хелаторами железа (например, дефероксамином). Это может иметь важное значение для лечения нейродегенеративных заболеваний[3]. Например, зилеутон, ингибитор липоксигеназы-5, блокирует ферроптоз и, возможно, сможет в будущем применяться для борьбы с нейродегенеративными расстройствами[8].

Ферроптоз представляет собой важную потенциальную мишень для различных противораковых препаратов[9]. Например, сорафениб, ингибитор онкогенных киназ, может индуцировать ферроптоз в клетках гепатоцеллюлярной карциномы[10].

Примечания

  1. ↑ 1 2 Dixon S. J., Stockwell B. R. The role of iron and reactive oxygen species in cell death. (англ.) // Nature chemical biology. — 2014. — Vol. 10, no. 1. — P. 9—17. — doi:10.1038/nchembio.1416. — PMID 24346035. [исправить]
  2. ↑ 1 2 Dixon S. J., Lemberg K. M., Lamprecht M. R., Skouta R., Zaitsev E. M., Gleason C. E., Patel D. N., Bauer A. J., Cantley A. M., Yang W. S., Morrison B. 3rd, Stockwell B. R. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. (англ.) // Cell. — 2012. — Vol. 149, no. 5. — P. 1060—1072. — doi:10.1016/j.cell.2012.03.042. — PMID 22632970. [исправить]
  3. ↑ 1 2 Vanden Berghe T., Linkermann A., Jouan-Lanhouet S., Walczak H., Vandenabeele P. Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways. (англ.) // Nature reviews. Molecular cell biology. — 2014. — Vol. 15, no. 2. — P. 135—147. — doi:10.1038/nrm3737. — PMID 24452471. [исправить]
  4. ↑ Friedmann Angeli J. P., Schneider M., Proneth B., Tyurina Y. Y., Tyurin V. A., Hammond V. J., Herbach N., Aichler M., Walch A., Eggenhofer E., Basavarajappa D., Rådmark O., Kobayashi S., Seibt T., Beck H., Neff F., Esposito I., Wanke R., Förster H., Yefremova O., Heinrichmeyer M., Bornkamm G. W., Geissler E. K., Thomas S. B., Stockwell B. R., O'Donnell V. B., Kagan V. E., Schick J. A., Conrad M. Inactivation of the ferroptosis regulator Gpx4 triggers acute renal failure in mice. (англ.) // Nature cell biology. — 2014. — Vol. 16, no. 12. — P. 1180—1191. — doi:10.1038/ncb3064. — PMID 25402683. [исправить]
  5. ↑ Galluzzi L., Bravo-San Pedro J. M., Kroemer G. Ferroptosis in p53-dependent oncosuppression and organismal homeostasis. (англ.) // Cell death and differentiation. — 2015. — Vol. 22, no. 8. — P. 1237—1238. — doi:10.1038/cdd.2015.54. — PMID 26143748. [исправить]
  6. ↑ Jiang L., Kon N., Li T., Wang S. J., Su T., Hibshoosh H., Baer R., Gu W. Ferroptosis as a p53-mediated activity during tumour suppression. (англ.) // Nature. — 2015. — Vol. 520, no. 7545. — P. 57—62. — doi:10.1038/nature14344. — PMID 25799988. [исправить]
  7. ↑ Matsushita M., Freigang S., Schneider C., Conrad M., Bornkamm G. W., Kopf M. T cell lipid peroxidation induces ferroptosis and prevents immunity to infection. (англ.) // The Journal of experimental medicine. — 2015. — Vol. 212, no. 4. — P. 555—568. — doi:10.1084/jem.20140857. — PMID 25824823. [исправить]
  8. ↑ Liu Y., Wang W., Li Y., Xiao Y., Cheng J., Jia J. The 5-Lipoxygenase Inhibitor Zileuton Confers Neuroprotection against Glutamate Oxidative Damage by Inhibiting Ferroptosis. (англ.) // Biological & pharmaceutical bulletin. — 2015. — Vol. 38, no. 8. — P. 1234—1239. — doi:10.1248/bpb.b15-00048. — PMID 26235588. [исправить]
  9. ↑ Toyokuni S. Iron and thiols as two major players in carcinogenesis: friends or foes? (англ.) // Frontiers in pharmacology. — 2014. — Vol. 5. — P. 200. — doi:10.3389/fphar.2014.00200. — PMID 25221514. [исправить]
  10. ↑ Lachaier E., Louandre C., Godin C., Saidak Z., Baert M., Diouf M., Chauffert B., Galmiche A. Sorafenib induces ferroptosis in human cancer cell lines originating from different solid tumors. (англ.) // Anticancer research. — 2014. — Vol. 34, no. 11. — P. 6417—6422. — PMID 25368241. [исправить]

Литература

Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Ферроптоз&oldid=72843626