Эпигенетические часы: различия между версиями
Перейти к навигации
Перейти к поиску
| [непроверенная версия] | [отпатрулированная версия] |
Содержимое удалено Содержимое добавлено
Talianash (обсуждение | вклад) добавлены 2 последних раздела |
Talianash (обсуждение | вклад) Дополнено введение, расширен раздел "Характеристика эпигенетических часов..." |
||
| Строка 1: | Строка 1: | ||
'''Эпигенетические часы''' – это совокупность [[Эпигенетика|эпигенетических меток ДНК]], позволяющая определить биологический возраст ткани, клетки или органа. Наиболее известным примером эпигенетических часов являются часы Стива |
'''Эпигенетические часы''' – это совокупность [[Эпигенетика|эпигенетических меток ДНК]], позволяющая определить биологический возраст ткани, клетки или органа. Наиболее известным примером эпигенетических часов являются часы Стива Хорвата, учитыващие 353 эпигенетических маркера человеческого генома<ref name=":0">{{Статья|автор=Steve Horvath|заглавие=DNA methylation age of human tissues and cell types|ссылка=https://doi.org/10.1186/gb-2013-14-10-r115|издание=Genome Biology|год=2013-12-10|том=14|страницы=3156|issn=1474-760X|doi=10.1186/gb-2013-14-10-r115}}</ref><ref>{{Статья|автор=Steve Horvath|заглавие=Erratum to: DNA methylation age of human tissues and cell types|ссылка=https://doi.org/10.1186/s13059-015-0649-6|издание=Genome Biology|год=2015-05-13|том=16|страницы=96|issn=1465-6906|doi=10.1186/s13059-015-0649-6}}</ref><ref name=":1">{{Cite news|title=Scientist uncovers internal clock able to measure age of most human tissues; Women's breast tissue ages faster than rest of body|url=https://www.sciencedaily.com/releases/2013/10/131020203006.htm|work=ScienceDaily|accessdate=2017-11-30|language=en}}</ref>. Разработаны и другие версии эпигенетических часов: часы К. Вейднер, основанные на метилировании трех CpG динуклеотидов<ref>{{Статья|автор=Carola Ingrid Weidner, Qiong Lin, Carmen Maike Koch, Lewin Eisele, Fabian Beier|заглавие=Aging of blood can be tracked by DNA methylation changes at just three CpG sites|ссылка=https://doi.org/10.1186/gb-2014-15-2-r24|издание=Genome Biology|год=2014-02-03|том=15|страницы=R24|issn=1474-760X|doi=10.1186/gb-2014-15-2-r24}}</ref>, сложные часы Г. Ханнума<ref>{{Статья|автор=Gregory Hannum, Justin Guinney, Ling Zhao, Li Zhang, Guy Hughes|заглавие=Genome-wide Methylation Profiles Reveal Quantitative Views of Human Aging Rates|ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1097276512008933|издание=Molecular Cell|том=49|выпуск=2|страницы=359–367|doi=10.1016/j.molcel.2012.10.016}}</ref>, часы К. Джулиани, показатель которых рассчитываются по метилированию трех генов в образцах ДНК из дентина<ref>{{Статья|автор=Cristina Giuliani, Elisabetta Cilli, Maria Giulia Bacalini, Chiara Pirazzini, Marco Sazzini|заглавие=Inferring chronological age from DNA methylation patterns of human teeth|ссылка=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajpa.22921/abstract|язык=en|издание=American Journal of Physical Anthropology|год=2016-04-01|том=159|выпуск=4|страницы=585–595|issn=1096-8644|doi=10.1002/ajpa.22921}}</ref>. |
||
== История открытия == |
== История открытия == |
||
О значительном влиянии возраста на уровень [[Метилирование ДНК|метилирования ДНК]] было известно с 1960х годов<ref>{{Статья|автор=G. D. Berdyshev, G. K. Korotaev, G. V. Boiarskikh, B. F. Vaniushin|заглавие=[Nucleotide composition of DNA and RNA from somatic tissues of humpback and its changes during spawning]|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5628601|издание=Biokhimiia (Moscow, Russia)|год=September 1967|том=32|выпуск=5|страницы=988–993|issn=0320-9725}}</ref>. Большое количество работ описывает наборы CpG-динуклеотидов, метилирование которых коррелирует с возрастом<ref>{{Статья|автор=Steve Horvath, Yafeng Zhang, Peter Langfelder, René S. Kahn, Marco PM Boks|заглавие=Aging effects on DNA methylation modules in human brain and blood tissue|ссылка=https://doi.org/10.1186/gb-2012-13-10-r97|издание=Genome Biology|год=2012-10-03|том=13|страницы=R97|issn=1474-760X|doi=10.1186/gb-2012-13-10-r97}}</ref><ref>{{Статья|автор=Vardhman K. Rakyan, Thomas A. Down, Siarhei Maslau, Toby Andrew, Tsun-Po Yang|заглавие=Human aging-associated DNA hypermethylation occurs preferentially at bivalent chromatin domains|ссылка=http://genome.cshlp.org/content/20/4/434|язык=en|издание=Genome Research|год=2010-04-01|том=20|выпуск=4|страницы=434–439|issn=1088-9051, 1549-5469|doi=10.1101/gr.103101.109}}</ref><ref>{{Статья|автор=Andrew E. Teschendorff, Usha Menon, Aleksandra Gentry-Maharaj, Susan J. Ramus, Daniel J. Weisenberger|заглавие=Age-dependent DNA methylation of genes that are suppressed in stem cells is a hallmark of cancer|ссылка=http://genome.cshlp.org/content/20/4/440|язык=en|издание=Genome Research|год=2010-04-01|том=20|выпуск=4|страницы=440–446|issn=1088-9051, 1549-5469|doi=10.1101/gr.103606.109 |
О значительном влиянии возраста на уровень [[Метилирование ДНК|метилирования ДНК]] было известно с 1960х годов<ref>{{Статья|автор=G. D. Berdyshev, G. K. Korotaev, G. V. Boiarskikh, B. F. Vaniushin|заглавие=[Nucleotide composition of DNA and RNA from somatic tissues of humpback and its changes during spawning]|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5628601|издание=Biokhimiia (Moscow, Russia)|год=September 1967|том=32|выпуск=5|страницы=988–993|issn=0320-9725}}</ref>. Большое количество работ описывает наборы CpG-динуклеотидов, метилирование которых коррелирует с возрастом<ref>{{Статья|автор=Steve Horvath, Yafeng Zhang, Peter Langfelder, René S. Kahn, Marco PM Boks|заглавие=Aging effects on DNA methylation modules in human brain and blood tissue|ссылка=https://doi.org/10.1186/gb-2012-13-10-r97|издание=Genome Biology|год=2012-10-03|том=13|страницы=R97|issn=1474-760X|doi=10.1186/gb-2012-13-10-r97}}</ref><ref>{{Статья|автор=Vardhman K. Rakyan, Thomas A. Down, Siarhei Maslau, Toby Andrew, Tsun-Po Yang|заглавие=Human aging-associated DNA hypermethylation occurs preferentially at bivalent chromatin domains|ссылка=http://genome.cshlp.org/content/20/4/434|язык=en|издание=Genome Research|год=2010-04-01|том=20|выпуск=4|страницы=434–439|issn=1088-9051, 1549-5469|doi=10.1101/gr.103101.109}}</ref><ref>{{Статья|автор=Andrew E. Teschendorff, Usha Menon, Aleksandra Gentry-Maharaj, Susan J. Ramus, Daniel J. Weisenberger|заглавие=Age-dependent DNA methylation of genes that are suppressed in stem cells is a hallmark of cancer|ссылка=http://genome.cshlp.org/content/20/4/440|язык=en|издание=Genome Research|год=2010-04-01|том=20|выпуск=4|страницы=440–446|issn=1088-9051, 1549-5469|doi=10.1101/gr.103606.109}}</ref>. Несколько работ посвящено оценке биологического возраста по метилированию ДНК слюны<ref>{{Статья|автор=Sven Bocklandt, Wen Lin, Mary E. Sehl, Francisco J. Sánchez, Janet S. Sinsheimer|заглавие=Epigenetic Predictor of Age|ссылка=http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0014821|издание=PLOS ONE|год=2011-06-22|том=6|выпуск=6|страницы=e14821|issn=1932-6203|doi=10.1371/journal.pone.0014821}}</ref> или крови<ref>{{Статья|автор=Gregory Hannum, Justin Guinney, Ling Zhao, Li Zhang, Guy Hughes|заглавие=Genome-wide Methylation Profiles Reveal Quantitative Views of Human Aging Rates|ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1097276512008933|издание=Molecular Cell|том=49|выпуск=2|страницы=359–367|doi=10.1016/j.molcel.2012.10.016}}</ref>. |
||
Эпигенетические часы |
Эпигенетические часы Хорвата были разработаны Стивом Хорватом, профессором генетики человека и биостатистики в Калифорнийском университете в Лос-Анжелесе. Статья на данную тему была впервые опубликована 21 октября 2013 года в журнале Genome Biology<ref name=":0" />. Хорват более 4 лет собирал открытые данные по метилированию человеческой ДНК и определял подходящие статистические методы. История данного открытия была освещена в журнале Nature<ref>{{Статья|автор=W. Wayt Gibbs|заглавие=Biomarkers and ageing: The clock-watcher|ссылка=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/508168a|язык=en|издание=Nature|год=2014-04-10|том=508|выпуск=7495|страницы=168–170|doi=10.1038/508168a}}</ref>. При разработке часов использовались 8000 образцов из 82 наборов данных по метилированию ДНК, полученных на платформе [[Illumina]]. Главная инновационная особенность эпигенетических часов Хорвата – это их широкий спектр применимости. Они позволяют предсказывать возраст по метилированию набора из 353 CpG-динуклеотидов независимо от ткани, без введения каких-либо дополнительных корректировок<ref name=":0" />. Данная особенность позволяет сравнивать биологический возраст разных тканей внутри одного организма, используя одни и те же часы старения. |
||
== Связь с причинами биологического старения == |
== Связь с причинами биологического старения == |
||
До конца не ясно, что именно измеряется эпигенетическими часами. Гипотеза профессора |
До конца не ясно, что именно измеряется эпигенетическими часами. Гипотеза профессора Хорвата заключалась в том, что получаемый по результатам расчетов возраст отражает суммарный эффект от систем введения эпигенетических модификаций организма. Возраст, рассчитываемый по метилированию ДНК, предсказывает смертность от всех причин в пожилом возрасте<ref>{{Статья|автор=Brian H. Chen, Riccardo E. Marioni, Elena Colicino, Marjolein J. Peters, Cavin K. Ward-Caviness|заглавие=DNA methylation-based measures of biological age: meta-analysis predicting time to death|ссылка=http://www.aging-us.com/article/101020|издание=Aging|том=8|выпуск=9|страницы=1844–1865|doi=10.18632/aging.101020}}</ref><ref>{{Статья|автор=Riccardo E. Marioni, Sonia Shah, Allan F. McRae, Brian H. Chen, Elena Colicino|заглавие=DNA methylation age of blood predicts all-cause mortality in later life|ссылка=https://doi.org/10.1186/s13059-015-0584-6|издание=Genome Biology|год=2015-01-30|том=16|страницы=25|issn=1465-6906|doi=10.1186/s13059-015-0584-6}}</ref>, что позволяет предположить наличие связи между метилированием и причиной старения людей<ref>{{Статья|автор=Brian H. Chen, Riccardo E. Marioni, Elena Colicino, Marjolein J. Peters, Cavin K. Ward-Caviness|заглавие=DNA methylation-based measures of biological age: meta-analysis predicting time to death|ссылка=http://www.aging-us.com/article/101020|издание=Aging|том=8|выпуск=9|страницы=1844–1865|doi=10.18632/aging.101020}}</ref>. Однако, маловероятно, что используемые в методе 353 CpG-пары непосредственно играют роль в процессе старения<ref name=":0" />. Более вероятно, что эпигенетические часы детектируют системный эффект от эпигенома. |
||
== Предпосылки к созданию эпигенетических часов == |
== Предпосылки к созданию эпигенетических часов == |
||
| Строка 19: | Строка 19: | ||
В общем случае, биологические часы могут быть полезны в исследовании причин старения и борьбы с ним. |
В общем случае, биологические часы могут быть полезны в исследовании причин старения и борьбы с ним. |
||
== Характеристики эпигенетических часов |
== Характеристики эпигенетических часов Хорвата == |
||
Термин “часы” в данном случае определяется как метод оценки возраста, основанный на 353 эпигенетических маркерах ДНК. Устанавливаемый при этом возраст имеет следующие характеристики: во-первых, он близок к нулю в эмбриональных и [[Индуцированные стволовые клетки|индуцированных стволовых клетоках]], во-вторых, он коррелирует с номером пересева клеток и в-третьих, метод применим к тканям шимпанзе (которые используют в качестве аналогов человеческим тканям в некоторых исследованиях). |
Термин “часы” в данном случае определяется как метод оценки возраста, основанный на 353 эпигенетических маркерах ДНК. Устанавливаемый при этом возраст имеет следующие характеристики: во-первых, он близок к нулю в эмбриональных и [[Индуцированные стволовые клетки|индуцированных стволовых клетоках]], во-вторых, он коррелирует с номером пересева клеток и в-третьих, метод применим к тканям шимпанзе (которые используют в качестве аналогов человеческим тканям в некоторых исследованиях). |
||
Рост организма (и сопутствующее деление клеток) приводит к высокой скорости “хода” эпигенетических часов, которая уменьшается до константного значения (линейной зависимости) после достижения человеком 20 лет<ref name=":0" />. Многие физические и ментальные маркеры старения коррелируют с эпигенетическими часами<ref>{{Статья|автор=Riccardo E. Marioni, Sonia Shah, Allan F. McRae, Stuart J. Ritchie, Graciela Muniz-Terrera|заглавие=The epigenetic clock is correlated with physical and cognitive fitness in the Lothian Birth Cohort 1936|ссылка=https://academic.oup.com/ije/article/44/4/1388/667600|издание=International Journal of Epidemiology|год=2015-08-01|том=44|выпуск=4|страницы=1388–1396|issn=0300-5771|doi=10.1093/ije/dyu277}}</ref>. |
Рост организма (и сопутствующее деление клеток) приводит к высокой скорости “хода” эпигенетических часов, которая уменьшается до константного значения (линейной зависимости) после достижения человеком 20 лет<ref name=":0" />. Многие физические и ментальные маркеры старения коррелируют с эпигенетическими часами<ref>{{Статья|автор=Riccardo E. Marioni, Sonia Shah, Allan F. McRae, Stuart J. Ritchie, Graciela Muniz-Terrera|заглавие=The epigenetic clock is correlated with physical and cognitive fitness in the Lothian Birth Cohort 1936|ссылка=https://academic.oup.com/ije/article/44/4/1388/667600|издание=International Journal of Epidemiology|год=2015-08-01|том=44|выпуск=4|страницы=1388–1396|issn=0300-5771|doi=10.1093/ije/dyu277}}</ref>. |
||
Высокая точность и широкий спектр применяемости являются наиболее выдающимися особенностями эпигенетических часов |
Высокая точность и широкий спектр применяемости являются наиболее выдающимися особенностями эпигенетических часов Хорвата. Так как метод позволяет дифференцировать возраст разных тканей одного организма, он может быть применен для выявления аномально быстро стареющих из-за заболевания тканей. |
||
| ⚫ | Средняя ошибка в определении возраста равна 3,6 года среди широко спектра тканей и типов клеток<ref name=":0" />. Метод хорошо работает как в гетерогенных тканях, так и в отдельных клеточных линиях. Предсказываемый методом Хорвата возраст имеет коэффициент корреляции Пирсона равный r=0,96 с хронологическим возрастом<ref name=":0" />, что очень близко к максимальному значению – единице. Существуют биологические часы, основанные на а) длине [[Теломеры|теломер]] б) уровне экспрессии p16INK4a<ref>{{Статья|автор=Manuel Collado, Maria A. Blasco, Manuel Serrano|заглавие=Cellular Senescence in Cancer and Aging|ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867407008902|издание=Cell|том=130|выпуск=2|страницы=223–233|doi=10.1016/j.cell.2007.07.003}}</ref> в) мутациях в микросателлитах<ref>{{Статья|автор=Peter Forster, Carsten Hohoff, Bettina Dunkelmann, Marianne Schürenkamp, Heidi Pfeiffer|заглавие=Elevated germline mutation rate in teenage fathers|ссылка=http://rspb.royalsocietypublishing.org/content/282/1803/20142898|язык=en|издание=Proc. R. Soc. B|год=2015-03-22|том=282|выпуск=1803|страницы=20142898|issn=0962-8452, 1471-2954|doi=10.1098/rspb.2014.2898}}</ref>. Корреляция в случае (а) r=-0,51 для женщин и r=-0,55 для мужчин<ref>{{Статья|автор=Katarina Nordfjäll, Ulrika Svenson, Karl-Fredrik Norrback, Rolf Adolfsson, Göran Roos|заглавие=Large-scale parent–child comparison confirms a strong paternal influence on telomere length|ссылка=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/ejhg.2009.178|язык=En|издание=European Journal of Human Genetics|год=2010/03|том=18|выпуск=3|страницы=385–389|issn=1476-5438|doi=10.1038/ejhg.2009.178}}</ref>. Корреляция между экспрессией p16INK4a в Т-клетках r=0,56<ref>{{Cite web|url=http://www.molvis.org/molvis/v18/a86|title=High expression of p16INK4a and low |
||
Средняя ошибка в определении возраста равна 3,6 года среди широко спектра тканей и типов клеток<ref name=":0" />. Метод хорошо работает как в гетерогенных тканях, так и в отдельных клеточных линиях. |
|||
=== Сравнение с другими биологическими часами === |
|||
| ⚫ | Предсказываемый методом |
||
expression of Bmi1 are associated with endothelial cellular |
expression of Bmi1 are associated with endothelial cellular |
||
senescence in the human cornea|author=Wang, Ye, Zang, Xinjie, Wang, Yao, Chen, Peng|date=2012-04-03|publisher=www.molvis.org|accessdate=2017-12-01}}</ref>. |
senescence in the human cornea|author=Wang, Ye, Zang, Xinjie, Wang, Yao, Chen, Peng|date=2012-04-03|publisher=www.molvis.org|accessdate=2017-12-01}}</ref>. |
||
=== Эпигенетические часы в организмах животных === |
|||
Был проведен ряд работ (Ванг и коллеги<ref>{{Статья|автор=Tina Wang, Brian Tsui, Jason F. Kreisberg, Neil A. Robertson, Andrew M. Gross|заглавие=Epigenetic aging signatures in mice livers are slowed by dwarfism, calorie restriction and rapamycin treatment|ссылка=https://doi.org/10.1186/s13059-017-1186-2|издание=Genome Biology|год=2017-03-28|том=18|страницы=57|issn=1474-760X|doi=10.1186/s13059-017-1186-2}}</ref>, Петкович и коллеги<ref>{{Статья|автор=Daniel A. Petkovich, Dmitriy I. Podolskiy, Alexei V. Lobanov, Sang-Goo Lee, Richard A. Miller|заглавие=Using DNA Methylation Profiling to Evaluate Biological Age and Longevity Interventions|ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1550413117301687|издание=Cell Metabolism|том=25|выпуск=4|страницы=954–960.e6|doi=10.1016/j.cmet.2017.03.016}}</ref>), исследующих, имеют ли мыши сходные с людьми изменения в паттернах метилирования с возрастом. Исследователи обнаружили, что эпигенетический возраст мышей, у которых искусственно увеличивали продолжительность жизни (с помощью контроля калорийности питания или введения в пищу рапомицина), был значительно меньше, чем у контрольной группы того же возраста. |
Был проведен ряд работ (Ванг и коллеги<ref>{{Статья|автор=Tina Wang, Brian Tsui, Jason F. Kreisberg, Neil A. Robertson, Andrew M. Gross|заглавие=Epigenetic aging signatures in mice livers are slowed by dwarfism, calorie restriction and rapamycin treatment|ссылка=https://doi.org/10.1186/s13059-017-1186-2|издание=Genome Biology|год=2017-03-28|том=18|страницы=57|issn=1474-760X|doi=10.1186/s13059-017-1186-2}}</ref>, Петкович и коллеги<ref>{{Статья|автор=Daniel A. Petkovich, Dmitriy I. Podolskiy, Alexei V. Lobanov, Sang-Goo Lee, Richard A. Miller|заглавие=Using DNA Methylation Profiling to Evaluate Biological Age and Longevity Interventions|ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1550413117301687|издание=Cell Metabolism|том=25|выпуск=4|страницы=954–960.e6|doi=10.1016/j.cmet.2017.03.016}}</ref>), исследующих, имеют ли мыши сходные с людьми изменения в паттернах метилирования с возрастом. Исследователи обнаружили, что эпигенетический возраст мышей, у которых искусственно увеличивали продолжительность жизни (с помощью контроля калорийности питания или введения в пищу рапомицина), был значительно меньше, чем у контрольной группы того же возраста. |
||
Эпигенетические часы, созданные для предсказания возраста у мышей, основаны на 329 уникальных CpG-динуклеотидах, и имеют среднюю абсолютную ошибку равную 4 неделям (5% от продолжительности жизни). Попытки использовать человеческие часы на мышах показали, что человеческие часы не полностью консервативны в мышах. Различия в часах мышей и человека позволяют предположить, что эпигенетические часы стоит калибровать отдельно для разных видов. |
Эпигенетические часы, созданные для предсказания возраста у мышей, основаны на 329 уникальных CpG-динуклеотидах, и имеют среднюю абсолютную ошибку равную 4 неделям (5% от продолжительности жизни). Попытки использовать человеческие часы на мышах показали, что человеческие часы не полностью консервативны в мышах. Различия в часах мышей и человека позволяют предположить, что эпигенетические часы стоит калибровать отдельно для разных видов. |
||
Перспективным направлением кажется разработка эпигенетических часов для определения возраста диких и домашних животных. |
Перспективным направлением кажется разработка эпигенетических часов для определения возраста диких и домашних животных<ref>{{Статья|автор=Ricardo De Paoli-Iseppi, Bruce E. Deagle, Clive R. McMahon, Mark A. Hindell, Joanne L. Dickinson|заглавие=Measuring Animal Age with DNA Methylation: From Humans to Wild Animals|ссылка=http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fgene.2017.00106/full|язык=English|издание=Frontiers in Genetics|год=2017|том=8|issn=1664-8021|doi=10.3389/fgene.2017.00106}}</ref>. |
||
== Ссылки == |
== Ссылки == |
||
Версия от 19:53, 1 декабря 2017
Эпигенетические часы – это совокупность эпигенетических меток ДНК, позволяющая определить биологический возраст ткани, клетки или органа. Наиболее известным примером эпигенетических часов являются часы Стива Хорвата, учитыващие 353 эпигенетических маркера человеческого генома[1][2][3]. Разработаны и другие версии эпигенетических часов: часы К. Вейднер, основанные на метилировании трех CpG динуклеотидов[4], сложные часы Г. Ханнума[5], часы К. Джулиани, показатель которых рассчитываются по метилированию трех генов в образцах ДНК из дентина[6].
История открытия
О значительном влиянии возраста на уровень метилирования ДНК было известно с 1960х годов[7]. Большое количество работ описывает наборы CpG-динуклеотидов, метилирование которых коррелирует с возрастом[8][9][10]. Несколько работ посвящено оценке биологического возраста по метилированию ДНК слюны[11] или крови[12].
Эпигенетические часы Хорвата были разработаны Стивом Хорватом, профессором генетики человека и биостатистики в Калифорнийском университете в Лос-Анжелесе. Статья на данную тему была впервые опубликована 21 октября 2013 года в журнале Genome Biology[1]. Хорват более 4 лет собирал открытые данные по метилированию человеческой ДНК и определял подходящие статистические методы. История данного открытия была освещена в журнале Nature[13]. При разработке часов использовались 8000 образцов из 82 наборов данных по метилированию ДНК, полученных на платформе Illumina. Главная инновационная особенность эпигенетических часов Хорвата – это их широкий спектр применимости. Они позволяют предсказывать возраст по метилированию набора из 353 CpG-динуклеотидов независимо от ткани, без введения каких-либо дополнительных корректировок[1]. Данная особенность позволяет сравнивать биологический возраст разных тканей внутри одного организма, используя одни и те же часы старения.
Связь с причинами биологического старения
До конца не ясно, что именно измеряется эпигенетическими часами. Гипотеза профессора Хорвата заключалась в том, что получаемый по результатам расчетов возраст отражает суммарный эффект от систем введения эпигенетических модификаций организма. Возраст, рассчитываемый по метилированию ДНК, предсказывает смертность от всех причин в пожилом возрасте[14][15], что позволяет предположить наличие связи между метилированием и причиной старения людей[16]. Однако, маловероятно, что используемые в методе 353 CpG-пары непосредственно играют роль в процессе старения[1]. Более вероятно, что эпигенетические часы детектируют системный эффект от эпигенома.
Предпосылки к созданию эпигенетических часов
Возраст является одной из фундаментальных характеристик организма, и потому биомаркеры старения находят себе множество применений в биологических исследованиях. Биологические часы старения могут быть использованы в следующих областях:
- проверке обоснованности различных теорий старения
- диагностировании возрастных заболеваний, определении подтипов рака
- прогнозировании возникновения заболеваний
- как характеристика терапевтических воздействий, в том числе омолаживающих техник
- в исследовании биологии развития и дифференцировки клеток
- в судебной медицине
В общем случае, биологические часы могут быть полезны в исследовании причин старения и борьбы с ним.
Характеристики эпигенетических часов Хорвата
Термин “часы” в данном случае определяется как метод оценки возраста, основанный на 353 эпигенетических маркерах ДНК. Устанавливаемый при этом возраст имеет следующие характеристики: во-первых, он близок к нулю в эмбриональных и индуцированных стволовых клетоках, во-вторых, он коррелирует с номером пересева клеток и в-третьих, метод применим к тканям шимпанзе (которые используют в качестве аналогов человеческим тканям в некоторых исследованиях).
Рост организма (и сопутствующее деление клеток) приводит к высокой скорости “хода” эпигенетических часов, которая уменьшается до константного значения (линейной зависимости) после достижения человеком 20 лет[1]. Многие физические и ментальные маркеры старения коррелируют с эпигенетическими часами[17].
Высокая точность и широкий спектр применяемости являются наиболее выдающимися особенностями эпигенетических часов Хорвата. Так как метод позволяет дифференцировать возраст разных тканей одного организма, он может быть применен для выявления аномально быстро стареющих из-за заболевания тканей.
Средняя ошибка в определении возраста равна 3,6 года среди широко спектра тканей и типов клеток[1]. Метод хорошо работает как в гетерогенных тканях, так и в отдельных клеточных линиях. Предсказываемый методом Хорвата возраст имеет коэффициент корреляции Пирсона равный r=0,96 с хронологическим возрастом[1], что очень близко к максимальному значению – единице. Существуют биологические часы, основанные на а) длине теломер б) уровне экспрессии p16INK4a[18] в) мутациях в микросателлитах[19]. Корреляция в случае (а) r=-0,51 для женщин и r=-0,55 для мужчин[20]. Корреляция между экспрессией p16INK4a в Т-клетках r=0,56[21].
Эпигенетические часы в организмах животных
Был проведен ряд работ (Ванг и коллеги[22], Петкович и коллеги[23]), исследующих, имеют ли мыши сходные с людьми изменения в паттернах метилирования с возрастом. Исследователи обнаружили, что эпигенетический возраст мышей, у которых искусственно увеличивали продолжительность жизни (с помощью контроля калорийности питания или введения в пищу рапомицина), был значительно меньше, чем у контрольной группы того же возраста.
Эпигенетические часы, созданные для предсказания возраста у мышей, основаны на 329 уникальных CpG-динуклеотидах, и имеют среднюю абсолютную ошибку равную 4 неделям (5% от продолжительности жизни). Попытки использовать человеческие часы на мышах показали, что человеческие часы не полностью консервативны в мышах. Различия в часах мышей и человека позволяют предположить, что эпигенетические часы стоит калибровать отдельно для разных видов.
Перспективным направлением кажется разработка эпигенетических часов для определения возраста диких и домашних животных[24].
Ссылки
 | На эту статью не ссылаются другие статьи Википедии. |
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Steve Horvath. DNA methylation age of human tissues and cell types // Genome Biology. — 2013-12-10. — Т. 14. — С. 3156. — ISSN 1474-760X. — doi:10.1186/gb-2013-14-10-r115.
- ↑ Steve Horvath. Erratum to: DNA methylation age of human tissues and cell types // Genome Biology. — 2015-05-13. — Т. 16. — С. 96. — ISSN 1465-6906. — doi:10.1186/s13059-015-0649-6.
- ↑ "Scientist uncovers internal clock able to measure age of most human tissues; Women's breast tissue ages faster than rest of body". ScienceDaily (англ.). Дата обращения: 30 ноября 2017.
- ↑ Carola Ingrid Weidner, Qiong Lin, Carmen Maike Koch, Lewin Eisele, Fabian Beier. Aging of blood can be tracked by DNA methylation changes at just three CpG sites // Genome Biology. — 2014-02-03. — Т. 15. — С. R24. — ISSN 1474-760X. — doi:10.1186/gb-2014-15-2-r24.
- ↑ Gregory Hannum, Justin Guinney, Ling Zhao, Li Zhang, Guy Hughes. Genome-wide Methylation Profiles Reveal Quantitative Views of Human Aging Rates // Molecular Cell. — Т. 49, вып. 2. — С. 359–367. — doi:10.1016/j.molcel.2012.10.016.
- ↑ Cristina Giuliani, Elisabetta Cilli, Maria Giulia Bacalini, Chiara Pirazzini, Marco Sazzini. Inferring chronological age from DNA methylation patterns of human teeth (англ.) // American Journal of Physical Anthropology. — 2016-04-01. — Vol. 159, iss. 4. — P. 585–595. — ISSN 1096-8644. — doi:10.1002/ajpa.22921.
- ↑ G. D. Berdyshev, G. K. Korotaev, G. V. Boiarskikh, B. F. Vaniushin. [Nucleotide composition of DNA and RNA from somatic tissues of humpback and its changes during spawning] // Biokhimiia (Moscow, Russia). — September 1967. — Т. 32, вып. 5. — С. 988–993. — ISSN 0320-9725.
- ↑ Steve Horvath, Yafeng Zhang, Peter Langfelder, René S. Kahn, Marco PM Boks. Aging effects on DNA methylation modules in human brain and blood tissue // Genome Biology. — 2012-10-03. — Т. 13. — С. R97. — ISSN 1474-760X. — doi:10.1186/gb-2012-13-10-r97.
- ↑ Vardhman K. Rakyan, Thomas A. Down, Siarhei Maslau, Toby Andrew, Tsun-Po Yang. Human aging-associated DNA hypermethylation occurs preferentially at bivalent chromatin domains (англ.) // Genome Research. — 2010-04-01. — Vol. 20, iss. 4. — P. 434–439. — ISSN 1549-5469 1088-9051, 1549-5469. — doi:10.1101/gr.103101.109.
- ↑ Andrew E. Teschendorff, Usha Menon, Aleksandra Gentry-Maharaj, Susan J. Ramus, Daniel J. Weisenberger. Age-dependent DNA methylation of genes that are suppressed in stem cells is a hallmark of cancer (англ.) // Genome Research. — 2010-04-01. — Vol. 20, iss. 4. — P. 440–446. — ISSN 1549-5469 1088-9051, 1549-5469. — doi:10.1101/gr.103606.109.
- ↑ Sven Bocklandt, Wen Lin, Mary E. Sehl, Francisco J. Sánchez, Janet S. Sinsheimer. Epigenetic Predictor of Age // PLOS ONE. — 2011-06-22. — Т. 6, вып. 6. — С. e14821. — ISSN 1932-6203. — doi:10.1371/journal.pone.0014821.
- ↑ Gregory Hannum, Justin Guinney, Ling Zhao, Li Zhang, Guy Hughes. Genome-wide Methylation Profiles Reveal Quantitative Views of Human Aging Rates // Molecular Cell. — Т. 49, вып. 2. — С. 359–367. — doi:10.1016/j.molcel.2012.10.016.
- ↑ W. Wayt Gibbs. Biomarkers and ageing: The clock-watcher (англ.) // Nature. — 2014-04-10. — Vol. 508, iss. 7495. — P. 168–170. — doi:10.1038/508168a.
- ↑ Brian H. Chen, Riccardo E. Marioni, Elena Colicino, Marjolein J. Peters, Cavin K. Ward-Caviness. DNA methylation-based measures of biological age: meta-analysis predicting time to death // Aging. — Т. 8, вып. 9. — С. 1844–1865. — doi:10.18632/aging.101020.
- ↑ Riccardo E. Marioni, Sonia Shah, Allan F. McRae, Brian H. Chen, Elena Colicino. DNA methylation age of blood predicts all-cause mortality in later life // Genome Biology. — 2015-01-30. — Т. 16. — С. 25. — ISSN 1465-6906. — doi:10.1186/s13059-015-0584-6.
- ↑ Brian H. Chen, Riccardo E. Marioni, Elena Colicino, Marjolein J. Peters, Cavin K. Ward-Caviness. DNA methylation-based measures of biological age: meta-analysis predicting time to death // Aging. — Т. 8, вып. 9. — С. 1844–1865. — doi:10.18632/aging.101020.
- ↑ Riccardo E. Marioni, Sonia Shah, Allan F. McRae, Stuart J. Ritchie, Graciela Muniz-Terrera. The epigenetic clock is correlated with physical and cognitive fitness in the Lothian Birth Cohort 1936 // International Journal of Epidemiology. — 2015-08-01. — Т. 44, вып. 4. — С. 1388–1396. — ISSN 0300-5771. — doi:10.1093/ije/dyu277.
- ↑ Manuel Collado, Maria A. Blasco, Manuel Serrano. Cellular Senescence in Cancer and Aging // Cell. — Т. 130, вып. 2. — С. 223–233. — doi:10.1016/j.cell.2007.07.003.
- ↑ Peter Forster, Carsten Hohoff, Bettina Dunkelmann, Marianne Schürenkamp, Heidi Pfeiffer. Elevated germline mutation rate in teenage fathers (англ.) // Proc. R. Soc. B. — 2015-03-22. — Vol. 282, iss. 1803. — P. 20142898. — ISSN 1471-2954 0962-8452, 1471-2954. — doi:10.1098/rspb.2014.2898.
- ↑ Katarina Nordfjäll, Ulrika Svenson, Karl-Fredrik Norrback, Rolf Adolfsson, Göran Roos. Large-scale parent–child comparison confirms a strong paternal influence on telomere length (англ.) // European Journal of Human Genetics. — 2010/03. — Т. 18, вып. 3. — С. 385–389. — ISSN 1476-5438. — doi:10.1038/ejhg.2009.178.
- ↑ Wang, Ye, Zang, Xinjie, Wang, Yao, Chen, Peng. [http://www.molvis.org/molvis/v18/a86 High expression of p16INK4a and low expression of Bmi1 are associated with endothelial cellular senescence in the human cornea]. www.molvis.org (3 апреля 2012). Дата обращения: 1 декабря 2017.
- ↑ Tina Wang, Brian Tsui, Jason F. Kreisberg, Neil A. Robertson, Andrew M. Gross. Epigenetic aging signatures in mice livers are slowed by dwarfism, calorie restriction and rapamycin treatment // Genome Biology. — 2017-03-28. — Т. 18. — С. 57. — ISSN 1474-760X. — doi:10.1186/s13059-017-1186-2.
- ↑ Daniel A. Petkovich, Dmitriy I. Podolskiy, Alexei V. Lobanov, Sang-Goo Lee, Richard A. Miller. Using DNA Methylation Profiling to Evaluate Biological Age and Longevity Interventions // Cell Metabolism. — Т. 25, вып. 4. — С. 954–960.e6. — doi:10.1016/j.cmet.2017.03.016.
- ↑ Ricardo De Paoli-Iseppi, Bruce E. Deagle, Clive R. McMahon, Mark A. Hindell, Joanne L. Dickinson. Measuring Animal Age with DNA Methylation: From Humans to Wild Animals (англ.) // Frontiers in Genetics. — 2017. — Т. 8. — ISSN 1664-8021. — doi:10.3389/fgene.2017.00106.