Бетулиновая кислота

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Бетулиновая кислота
Изображение химической структуры
Общие
Систематическое
наименование
бетулиновая кислота
Хим. формула C30H48O3
Физические свойства
Молярная масса 456.70 г/моль
Термические свойства
Температура
 • плавления 316 - 318 °C
 • разложения 295 - 298 °C
Классификация
Рег. номер CAS 472-15-1
PubChem
Рег. номер EINECS 207-448-8
SMILES
InChI
ChEBI 3087
ChemSpider
Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Бетулиновая кислота (3β-гидрокси-20(29)-лупаен-28-овая кислота)- природный пентациклический тритерпеноид. Содержится в коре некоторых видов растений, главным образом берёзы пушистой (Betula pubescens), от которой и получила своё название.

Фармакологическая активность[править | править код]

Бетулиновая кислота и её производные обладают противовоспалительной, противоопухолевой и анти-ВИЧ- активностью.[1] [2]

В 1955 году отметили, что бетулиновая кислота это селективный ингибитор меланомы в организме человека[3]. Также доказали, что бетулиновая кислота способна вызывать апоптоз нейробластомы у человека в моделях систем in vitro и in vivo[4]. В одно время, она подвергалась разработке в качестве лекарственного средства при сотрудничестве компании Rapid Access с программой разработки мер вмешательства Национального института онкологии США[5]. Также обнаружили, что бетулиновая кислота при исследовании in vitro выступает против нейроэктодермальной (нейробластома, медуллобластома, саркомы Юинга[6]) и злокачественной опухоли мозга[7][8], карциномы яичников[7], лейкемии клеточной линии HL-60[9], и злокачественной чешуйчатой карциномы головы и шеи клеточных линий SCC25 и SCC9[10]. Наоборот, при раке эпителия, такого как рака молочной железы, рака толстой кишки, мелкоклеточного рака легкого и почечной клеточной карциномы, а также при лейкемии Т-лимфоцитов, эффективность лечением бетулиновой кислотой не оправдана[6].

Обнаружили, что эффективность бетулиновой кислоты в качестве противоракового агента при раке молочных желез зависит от восприимчивости каннабиоидных рецепторов. Бетулиновая кислота ведет себя как CB1 антагонист и CB2 агонист[11].

Получение[править | править код]

Известен ряд способов получения бетулиновой кислоты из бетулина, которые можно разделить на две группы. К первой группе способов относятся многостадийные схемы, позволяющие избежать изменения пространственной ориентации гидроксильной группы в положении 3 и получить биологически активный 3β-изомер. Сущность этих методов заключается в защите гидроксильных групп бетулина, снятии защиты у первичной гидроксильной группы, окислении первичной гидроксильной группы в карбоксильную, снятии защиты у вторичной гидроксильной группы.

Был разработан пятистадийный способ получения бетулиновой кислоты из бетулина, по которому на первой стадии проводят защиту первичной гидроксильной группы дигидропираном с образованием тетрагидропиранового эфира бетулина. Затем проводят защиту вторичной гидроксильной группы ацилированием уксусным ангидридом в пиридине с последующим снятием тетрагидропирановой защиты. Далее осуществляют окисление моноацетата бетулина реактивом Джонса в моноацетат бетулиновой кислоты с последующим получением бетулиновой кислоты отщеплением ацетильной группы карбонатом калия в метаноле. Этот метод даёт возможность получать 3β-изомер бетулиновой кислоты, обладающий, в отличие от 3α-изомера, биологической активностью. К недостаткам этого метода можно отнести его многостадийность, а, следовательно, длительность процесса в целом и небольшой суммарный выход целевого продукта (40 – 50 %).[12]

Вторая группа методов представлена двухстадийными схемами, позволяющими достичь желаемого результата более коротким путём, но с превращением небольшого количества целевого продукта (около 15 %) в биологически неактивную 3α-гидрокси-20(29)-лупаен-28-овую кислоту (3α-изомер. Преимущества этой группы методов связаны не только с сокращением числа стадий процесса, но и с увеличением выхода целевого продукта, даже с учётом снижения выхода 3β-изомера вследствие появления 3α-изомера. В двухстадийных схемах получения бетулиновой кислоты бетулин вначале окисляют в бетулоновую кислоту, которую затем восстанавливают изопропилатом алюминия или комплексными гидридами в бетулиновую кислоту.[13]

Примечания[править | править код]

  1. Pisha E. Method for selectivity inhibiting melanoma, using betulinic acid. Nat. Med. 1995. Vol.1. P. 1046-1051
  2. Fujioka T. Compounds and methods of use to treat HIV infections. J. Nat. Prod. 1994. Vol. 57. P. 243 – 247.
  3. E. Pisha, H. Chai, I. S. Lee, T. E. Chagwedera, N. R. Farnsworth. Discovery of betulinic acid as a selective inhibitor of human melanoma that functions by induction of apoptosis // Nature Medicine. — 1995-10. — Т. 1, вып. 10. — С. 1046–1051. — ISSN 1078-8956. — doi:10.1038/nm1095-1046.
  4. M. L. Schmidt, K. L. Kuzmanoff, L. Ling-Indeck, J. M. Pezzuto. Betulinic acid induces apoptosis in human neuroblastoma cell lines // European Journal of Cancer (Oxford, England: 1990). — 1997-10. — Т. 33, вып. 12. — С. 2007–2010. — ISSN 0959-8049. — doi:10.1016/s0959-8049(97)00294-3.
  5. YingMeei Tan, Rong Yu, John M. Pezzuto. Betulinic acid-induced programmed cell death in human melanoma cells involves mitogen-activated protein kinase activation // Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research. — 2003-07. — Т. 9, вып. 7. — С. 2866–2875. — ISSN 1078-0432.
  6. 1 2 S. Fulda, C. Friesen, M. Los, C. Scaffidi, W. Mier. Betulinic acid triggers CD95 (APO-1/Fas)- and p53-independent apoptosis via activation of caspases in neuroectodermal tumors // Cancer Research. — 1997-11-01. — Т. 57, вып. 21. — С. 4956–4964. — ISSN 0008-5472.
  7. 1 2 Valentina Zuco, Rosanna Supino, Sabina C. Righetti, Loredana Cleris, Edoardo Marchesi. Selective cytotoxicity of betulinic acid on tumor cell lines, but not on normal cells // Cancer Letters. — 2002-01-10. — Т. 175, вып. 1. — С. 17–25. — ISSN 0304-3835. — doi:10.1016/s0304-3835(01)00718-2.
  8. W. Wick, C. Grimmel, B. Wagenknecht, J. Dichgans, M. Weller. Betulinic acid-induced apoptosis in glioma cells: A sequential requirement for new protein synthesis, formation of reactive oxygen species, and caspase processing // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. — 1999-06. — Т. 289, вып. 3. — С. 1306–1312. — ISSN 0022-3565.
  9. Zhao-Ning Ji, Wen-Cai Ye, Guo-Ging Liu, W. L. Wendy Hsiao. 23-Hydroxybetulinic acid-mediated apoptosis is accompanied by decreases in bcl-2 expression and telomerase activity in HL-60 Cells // Life Sciences. — 2002-11-22. — Т. 72, вып. 1. — С. 1–9. — ISSN 0024-3205. — doi:10.1016/s0024-3205(02)02176-8.
  10. Dietmar Thurnher, Dritan Turhani, Martina Pelzmann, Bettina Wannemacher, Birgit Knerer. Betulinic acid: a new cytotoxic compound against malignant head and neck cancer cells // Head & Neck. — 2003-09. — Т. 25, вып. 9. — С. 732–740. — ISSN 1043-3074. — doi:10.1002/hed.10231.
  11. Xinyi Liu, Indira Jutooru, Ping Lei, KyoungHyun Kim, Syng-Ook Lee. Betulinic acid targets YY1 and ErbB2 through cannabinoid receptor-dependent disruption of microRNA-27a:ZBTB10 in breast cancer // Molecular Cancer Therapeutics. — 2012-07. — Т. 11, вып. 7. — С. 1421–1431. — ISSN 1538-8514. — doi:10.1158/1535-7163.MCT-12-0026.
  12. Pezzuto Dg., Darrick S.H.L. Kim. Methods of manufacturing betulinic acid. US patent 5.804.575.1997.
  13. Ruzicka L., Lamberton A.H., Christe Ruzicka C.W. Synthetic approach to betulinic acid. Helv. Chim. Acta. 1938. Vol.21. P. 1706-1717.

Литература[править | править код]

  • Pisha E. Method for selectivity inhibiting melanoma, using betulinic acid. Nat. Med. 1995. Vol.1. P. 1046-1051.
  • Fujioka T. Compounds and methods of use to treat HIV infections. J. Nat. Prod. 1994. Vol. 57. P. 243 – 247.
  • Pezzuto Dg., Darrick S.H.L. Kim. Methods of manufacturing betulinic acid. US patent 5.804.575.1997.
  • Ruzicka L., Lamberton A.H., Christe Ruzicka C.W. Synthetic approach to betulinic acid. Helv. Chim. Acta. 1938. Vol.21. P. 1706-1717.