Бетулин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Betulin.svg

Бетули́н — кристаллическое органическое вещество, белое жироподобное вещество, заполняющее полости клеток пробковой ткани на стволах берёзы и придающее ей белую окраску. Бетулин основной компонент экстракта бересты . В него входят собственно бетулин — тритерпеновый спирт (60-85 % состава), а также лупеол, лупенон, бетулиновая кислота, олеаноловая кислота, бетулон, бетулоновый альдегид и другие соединения. Химический состав бересты 38 научно признанных видов березы варьируется[1] , а также зависит от возраста дерева и климатических условий[2].

Содержание

Химические свойства бетулина (тритерпенового спирта)[править | править вики-текст]

Бетулин (бетулинол, луп-20(29)-ен-3β,28-диол) — это пентациклический тритерпеновый спирт C30H50O2 лупанового ряда. Температура плавления бетулина колеблется от 251 до 261°С[3]. Функциональными группами в бетулине являются первичная и вторичная гидроксильные группы и двойная связь в изопропенильной группе у пятичленного кольца. Бетулин способен вступать в реакции характерные для спиртов (этерификации, окисления) и реакции с участием изопропенильной группы (изомеризации, восстановления, окисления). Бетулин ограниченно растворим в пиридине, тетрагидрофуране, слаборастворим в большинстве органических растворителей (не более 1 %) и практически не растворим в воде[4]. При сухой перегонке бетулина получается масло с запахом с запахом юфти, содержащее ангидрид бетулина C36H56. Азотная кислота окисляет бетулин в бетулинамаровую, а хромовая — в бетулоновую кислоту[5] С30H46О3[6].

Открытие бетулина[править | править вики-текст]

Открытие бетулина[править | править вики-текст]

Приоритет в исследованиях химических свойств экстракта бересты принадлежит российскому химику, сподвижнику Михаила Ломоносова Товию Егоровичу (Иоганну Тобиасу) Ловицу. В 1788 году он путем сублимации выделил из березовой коры соединение белого цвета, обладающее максимальным лечебным эффектом в лечении ожогов и поверхностных травм. Ловиц впервые описал его химические свойства. Свое название бетулин получил в 1831 году. Его придумал известный химик Мэзон, видоизменив латинское слово betula — береза. Он же предположил возможность извлечения бетулина экстракцией органическими растворителями. Классическими растворителями для извлечения бетулина являются органические растворители различной полярности, в частности этиловый спирт[7] .

Допромышленные способы выделения бетулина[править | править вики-текст]

Выдающийся российский химик XIX века В. Т. Вылежинский разработал способ извлечения бетулина путем кипячения бересты с водой, а затем высушивания и дальнейшего извлечения алкоголем; остающийся после отгонки алкоголя бетулин кристаллизуется из хлороформа и затем из спирта. Немецкий химик и биохимик XIX века Гаусман осаждал алкогольный экстракт бересты уксуснокислым свинцом и удалял потом свинец углеаммиачной солью.

Применение бетулина в народной медицине[править | править вики-текст]

Кора березы широко применяется в народной медицине. Кора березы бородавчатой применяется наружно как ранозаживляющее и дезинфицирующее средство, для лечения гнойных ран, для получения дегтя, который входит в состав мазей Конькова, Вишневского, Вилькинсона и др.

Кора используется при лечении грибковых заболеваний кожи и гипергидрозе, верхняя пленка бересты накладывается на фурункулы. Береста березы бородавчатой и березы маньчжурской с успехом применяется в китайской медицине как жаропонижающее, антисептическое средство. Кора березы пушистой находит применение как потогонное и «кровоочищающее».

В тибетской медицине корой березы лечат гнойные раны, паразитарные болезни кожи, у нанайцев она является составной частью мазей для лечения тяжелых ран и применяется внутрь при туберкулезе и болезнях желудка. В Якутии берестой лечат абсцессы, а также назначают при венерических заболеваниях.

Листья и почки березы используются как эффективное мочегонное средство при отеках почечного и сердечного происхождения, при острых и хронических гепатитах. Листья березы являются необходимым компонентом сборов, применяющихся при лечении нефритов, пиелонефритов, циститов, почечнокаменной болезни, при лечении подагры и атеросклероза, экземах, дерматитах. Настои из листьев березы применяют как антицинготное средство, при дезинтерии, настои пьют вместо чая, принимают при малокровии и неврозах.

На Кавказе отвар и спиртовая настойка листьев березы Литвинова применяется как мочегонное, желчегонное, при отеках, заболеваниях почек, воспалении желчных протоков, при язве желудка и как антигельминтное. Наружно отвары применяются при плохо заживающих ранах и язвах. Часто практикуются ванны и втирания при ревматизме, подагре, кожных заболеваниях. В китайской медицине свежими листьями березы маньчжурской обкладывают поясницу и ноги больного при радикулите и ревматизме.

Народы Коми настойку листьев березы карликовой применяют при заболеваниях мочеполовой системы. В Приамурье отвар молодых листьев пьют при водянке и кожных сыпях. Листья березы Шмидта назначаются в качестве мочегонного средства[8].

Свойства бетулина[править | править вики-текст]

В последние десятилетия бетулин привлекает всё большее внимание исследователей — биологов, фармацевтов. Научные исследования свойств бетулина проводятся более чем в 40 зарубежных и российских научных центрах. Исследователями из разных стран были открыты перспективные биологические и медицинские свойства тритерпеноидов и их производных из бересты. Наиболее интересными из них являются соединения, которые представляют собой новый класс противораковых и анти-ВИЧ веществ[9].

Антиоксидантное свойство бетулина[править | править вики-текст]

Бетулин способен нейтрализовать воздействие свободных радикалов на клетки -основную причину старения организма и деградации его отдельных систем. Молекулы бетулина восстанавливают структуру повреждённых биологических мембран — причину патологических процессов в организме — по принципу «латания дыр».

Мембраны клеток содержат повышенное количество фосфолипидов, в состав которых входят полиненасыщенные жирные кислоты. Они — главная мишень для активных форм кислорода. Этот процесс называется перекисным окислением липидов.

Активные формы кислорода образуются как при различных патологиях, так и в процессе тканевого дыхания. На модели острого токсического гепатита установлено ингибирование (замедление) окисления липидов печени крыс бетулином. В ингибировании окисления принимают участие несколько реакционных центров, входящих в структуру бетулина. Наибольший вклад принадлежит первичному гидроксилу С28ОН. Это более половины эффективности всей структуры бетулина в целом. Одновременно ингибирующее действие бетулина связано с вовлечением спиртовых групп в процесс окисления, где происходит обмен активных радикалов на оксипероксильные радикалы, в структуре которых существует внутримолекулярная водородная связь, что снижает их активность в реакциях продолжения цепей. Это приводит к уменьшению энтропии при образовании активированного окислительного комплекса[10].

Противоопухолевое свойство бетулина[править | править вики-текст]

Бетулин может быть эффективен в комплексной терапии при лечении онкологических заболеваний. Бетулин, встраиваясь в клеточную мембрану раковой клетки, на начальном этапе препятствует её реорганизации и обрекает ее на естественную гибель (апоптоз). Таким образом, бетулин действует избирательно на больные клетки и повышает устойчивость здоровых клеток.

Для объяснения механизма противоопухолевого действия бетулина имеет важное значение эффект антагонизма тритерпеноидов с альфа-токоферолом. Известно, что альфа-токоферол в преобладающих количествах локализуется в раковых клетках, обеспечивая им более высокую антиоксидантную защиту (эффект онкотропии токоферола). Если у нормальных клеток молекулы бетулина восстанавливают структуру повреждённых биологических мембран по принципу «латания дыр», то, находясь в мембране мутировавшей клетки, бетулин препятствует её дальнейшему ненормальному развитию и вызывает её естественную гибель[11].

Гепатопротекторное свойство бетулина[править | править вики-текст]

Исследования гепатопротекторного действия бетулина проводились на моделях острого гепатита, вызванного парацетамолом, четырёххлористым углеродом, этанолом. При непосредственном повреждении различными факторами в первую очередь страдает плазматическая мембрана печёночных клеток, а это сопровождается выходом ферментов цитозоля в кровь (АСТ, АЛТ, лактатдегидрогеназы).

Многочисленные опыты показывают способность бетулина защищать клеточные мембраны от повреждающего действия ксенобиотиков. Профилактическое применение бетулина (14 дней) в дозе 10 мг на килограмм веса предупреждает деструкцию гепатоцитов, воспалительную инфильтрацию, колликвационный некроз, улучшает желчеобразовательную функцию печени (на 4 сутки после интоксикации восстанавливалась интенсивность секреции желчи), защищает зоны печени с локализацией цитохрома Р-450. При этом активность АЛТ снижалась на 82 %, ЩФ на 69 %, содержание триглицеридов в крови на 62 %, снижение ТГ в ткани печени на 55 %.

Бетулин стабилизирует мембраны митохондрий (энергетического депо клетки), препятствуя их повреждению в результате окислительных процессов, запускает естественный процесс апоптоза, не позволяя митохондриальной ДНК выйти из повреждённой клетки и тем самым инициировать аутоиммунный процесс (воспаление).

Таким образом, бетулин уравновешивает внутриклеточный ионный гомеостаз за счёт стабилизации плазматической мембраны и мембран внутриклеточных органелл, а также активации основного детоксицирующего фермента — цитохрома Р-450. На это указывает установленная на кафедре биологической химии Пятигорского фармацевтического института способность бетулина в условиях гипоксии состояния, сопровождающего токсическое поражение печени, повышать в ней уровень цитохрома Р-450 и относительной активности монооксигеназ.

Бетулин как природный гепатопротектор эффективен при острых и хронических поражениях печени любой этиологии, в том числе осложнённых холестазом. Также бетулин показал эффективность при вирусных заболеваниях печени (гепатит А, Б, С). При химио- и лучевой терапии онкологических больных, при алкогольных поражениях печени (как профилактическое средство), при травмах, ожогах, хирургических операциях, в особенности с общим наркозом. Применение бетулина в комплексной терапии гепатитов и цирроза печени приводит к ускорению клинического выздоровления и восстановлению физической работоспособности. Важным фактором применения бетулина является отсутствие токсичности и побочных эффектов даже при длительном применении бетулина и тяжелым поражении паренхимы печени[12].

Противовирусное и иммуностимулирующее свойство бетулина[править | править вики-текст]

Бетулин индуцирует синтез интерферона при пероральном введении. Противовирусная активность бетулина установлена в отношении вирусов гриппа птиц, вируса гриппа типа А, вируса герпеса простого, гепатита С, ВИЧ-1, ИРТ (инфекционного ринотрахеита), БС-ВД (болезнь слизистых, вирус диареи). Механизм лечебно-профилактического действия бетулина связан с его вирулицидным, интерфероногенным, иммуномодулирующим действием.

Бетулин блокирует сайт в молекуле вирусного белка, с которым в норме связывается протеиназа, в результате чего вирус лишается возможности инфицировать другие клетки. Бетулин влияет на позднюю стадию репликации вируса, по-видимому, на процесс формирования капсида — конусообразной сердцевины, которая вместе с внутренним нуклеокапсидом обеспечивает правильную упаковку вирусного генома — двух молекул одноцепочечной РНК. В результате сердцевина и внутренний нуклеокапсид принимают неправильную форму, и созревание вирусной частицы не происходит. Любой сбой в процессе расщепления вирусного белка приводит к утрате вирусом инфекционности (вирулентности).

Таким образом, бетулин препятствует полноценной репродукции вируса в организме.

Преимуществом бетулина является тот факт, что количество противовирусных препаратов ограничено, многие иммуномодуляторы не могут широко применяться в клинической практике из-за токсичности и нежелательных эффектов. Например, препараты интерферона отличает кратковременность действия, необходимость применять в начальной стадии болезни, высокая стоимость. Длительное применение интерферона вызывает тревогу и раздражительность, острые психозы и попытки суицида. Бетулин не токсичен и не имеет побочных действий. Бетулин может снижать гиперактивность системы интерферона или повышать её функциональную активность при гипореактивности и способствовать сохранению способности лейкоцитов продуцировать интерферон.

Бетулин также значительно активирует фагоцитоз (неспецифические факторы иммунитета), активирует макрофаги (клетки-киллеры), которые начинают активнее поглощать бактерии, вышедшие из-под контроля организма раковые клетки и клетки, поражённые вирусами.

Бетулин проявляет выраженный противовоспалительный эффект в отношении фазы экссудации и пролиферации. Бетулин действует на иммунную систему через цитокиновую сеть, определяющую тип и длительность иммунного ответа, контролирующую пролиферацию клеток, гемопоэз, воспаление, заживление ран и другие процессы. Мишенями действия цитокинов являются эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки кровеносных сосудов и лейкоциты крови. Бетулин, оказывая иммуномодулирующее действие, опосредованно воздействует на ход воспалительного процесса[13].

Гипохолестеринемическое свойство бетулина[править | править вики-текст]

Бетулин обладает гипохолестеринемическим действием, то есть может препятствовать развитию атеросклероза.

В присутствии бетулина в организме происходит задержка всасывания холестерина из кишечника, усиление выделения холестерина с желчью и окисление его в желчные кислоты, угнетение синтеза избытков холестерина в печени.

Бетулин препятствует развитию воспалительных процессов в стенках сосудов, улучшает барьерные функции сосудистого эндотелия. Например, клеточные мембраны кардиомиоцитов содержат повышенное количество фосфолипидов, особо чувствительных к перекисному окислению. Принято считать, что деградация мембран кардиомиоцитов при ишемии на 60 % протекает по неферментативному пути с участием свободных радикалов. Бетулин как антиоксидант может способствовать предотвращению развития их повреждения[14].

Другие свойства бетулина[править | править вики-текст]

Бетулин оказывает выраженное желчегонное действие, которое сочетается с антилитогенным действием. Прием бетулина может служить профилактикой образования желчных камней и формирования холецистита, так как он влияет непосредственно на причины их возникновения.

Опыты на лабораторных животных свидетельствуют, что профилактическое введение бетулина в течение 8 дней в дозе 10 мг на килограмм веса имеет ярко выраженную антигипоксическую активность на моделях гемической и нормобарической гипоксий.

Бетулин оказывает положительный эффект на систему обмена веществ, способствует профилактике ожирения. Опыты показали, что бетулин снижает уровень атерогенных липидов крови, повышает чувствительность к инсулину и уменьшается риск развития диабета.

Изучение гастрозащитных свойств бетулина показало, что бетулин оказывает противовоспалительное и противоязвенное действие[15].

Производство бетулина в мире и России[править | править вики-текст]

Береста — источник бетулина[править | править вики-текст]

Бетулин производят из бересты берез различных видов. Кора березы имеет две четко различимые части― внешнюю и внутреннюю. Наиболее богата экстрактивными веществами внешняя часть коры: их содержание доходит до 40 %. Бетулин обнаружен в березе бородавчатой, или повислой, и березе пушистой, наиболее широко распространенных в России. Содержание бетулина во внешней части коры варьируется в пределах 10-35 % в зависимости от вида березы, место и условий ее произрастания, возраста дерева и других факторов[16].

Современные способы получения бетулина[править | править вики-текст]

Несмотря на то, что в коре березы содержится до 40 % бетулина, извлечение его в чистом виде и с высоким выходом представляет собой серьезную проблему.

Основным методом получения бетулина является экстракция из измельченной бересты различными растворителями. Экстракцию бересты проводят растворителями разного типа (уайт-спиритом, метил-трет-бутиловым эфиром, диэтиловым эфиром, толуолом, гексаном), после чего полученный экстракт обрабатывают 20 % раствором щелочи.

При обработке экстрактов щелочью выход сухих остатков и массовая доля в них бетулина составляет: при экстракции уайт-спиритом — 14,3 % от веса абсолютно сухой бересты с долей бетулина 88-95 %[17]; при экстракции метил-трет-бутиловым эфиром — 20 % от веса а.с.б.[18]. При экстракции диэтиловым эфиром — 11 % от веса а.с.б.[19] ; при экстракции толуолом — 8,3 % от веса а.б.с.[20].

Для повышения чистоты продукта используют перекристаллизацию из спиртов С2-С4 и их ацетатов. После чего выход сухого остатка и массовая доля бетулина в них составляет соответственно: экстракция уайт-спиритом — 13,5 % и 97,5-99,5 %; метил-трет-бутиловым эфиром — 15 % и более 95 %; диэтиловым эфиром — 10,5 %; толуолом — 7,9 % и 89,9 %.

Для интенсификации процессов переработки растительного сырья успешно используются различные способы активации, позволяющие облегчить экстракцию и повысить выход продуктов. Механические способы активации увеличивают степень извлечения сырья без изменения его химического состава: активация в условиях неизобарного парокрекинга, ударно-акустическая активация, дополнительное ударно-истирающее воздействие, ультразвуковая экстракция измельченной бересты[21]. Благодаря этому значительно возрастает поверхность контакта сырья с растворителем и снижается диффузионное ограничение процесса экстракции[22].

Производство бетулина в мире[править | править вики-текст]

На сегодняшний день в России насчитывается 5 производителей бетулина и более 200 в других странах (в основном в Китае). По данным анализов и паспортов содержание бетулина в конечном продукте составляет 40 — 80 % с наличием 20 — 30 % примесей (в том числе и вредных).

Себестоимость импортного натурального бетулина высока (Китай продает не ниже 2000$ за 1 килограмм бетулина 70 % чистоты). Более чистый синтетический бетулин импортного производства имеет сомнительные биологические свойства, так как, по мнению большинства химиков и фармакологов, мало повторить в синтезе природное соединение. Оно должно полностью повторять все условия его присутствия в природной среде (например, пространственную ориентацию молекулярной структуры и др.)[23].

Перспективы использования бетулина и его соединений в медицине и фармакологии[править | править вики-текст]

Перспективы бетулина в противоопухолевой терапии[править | править вики-текст]

В настоящее время бетулиновая кислота проходит клинические исследования в США в качестве средства для лечения злокачественной меланомы. Бетулиновая кислота блокирует рост меланомы без вреда для нормальных клеток. Противоопухолевая активность была показана на опухолевых клетках человека (на клеточных линиях меланом, лимфом, нейробластом), а также на модели in vivo, на бестимусных мышах, несущих человеческую меланому[24] .

Перспективы бетулина в лечении СПИДа[править | править вики-текст]

В настоящее время в США разрабатываются новые пути синтеза амидов и пептидов бетулиновой кислоты и ее производных, обладающих анти-ВИЧ активностью. Однако способы получения производных бетулина и бетулиновой кислоты с противоопухолевой и анти-ВИЧ активностью достаточно сложны и трудозатратны[25] .

Перспективы бетулина в лечении вирусных гепатитов[править | править вики-текст]

Эффективность бетулина при вирусных заболеваниях печени (гепатит А, Б, С) в перспективе позволяет ученым разработать на его основе лекарство от вирусных гепатитов. Такие разработки ведутся сегодня во многих научных центрах[26] .

Перспективы бетулина в лечении атеросклероза[править | править вики-текст]

Клинически доказанное гипохолестеринемическое действие бетулина дает перспективу для разработки на его основе лекарства от атеросклероза. Такие исследования ведутся сегодня как в России, так и за рубежом[27]

Перспективы бетулина в производстве спортивного питания[править | править вики-текст]

Бетулин в последнее пользуется большой популярностью в фитнес-сообществе, а также в среди спортсменов категории высших достижений. Экстракт бересты зарекомендовал себя как средство способствующее увеличению физических, физиологических возможностей. Бетулин блокирует негативные последствия при перетренированности, а при их наличии значительно сокращает сроки восстановления, не истощая резервы организма спортсмена и не являясь допингом. На этом основании производители бетулина разрабатывают линейки питания для профессиональных спортсменов на основе бетулина.


Примечания[править | править вики-текст]

  1. Kolomitsyn, I.V. Analysis and antiproliferative activity of bark extractives of Betula neoalaskana and B. papyrifera. Synthesis of the most active extractive component—betulin 3-caffeate / I.V. Kolomitsyn, J. Holy, E. Perkins, P.A. Krasutsky // Nat. Prod. Commun. — 2007. — N. 2. — P.17-26.
  2. Похило, Н. Д. Тритерпеноиды даммаранового ряда различных видов рода Betula / Н. Д. Похило, Н. И. Уварова //Химия в интересах устойчивого развития. −1998. — № 6. — С.461-467.
  3. Жученко, А. Г. Химический состав бересты берез / А. Г. Жученко, А. И. Черкасова // Сб. Тр. СвердНИИП древесины М.:1969. — Вып. 4. — С.6-9.
  4. Dan, C. Solubilities of betulin in fourteen organic solvents at different temperatures / C. Dan, Z. Guoling, Y. Weidong // Journal of chemical engineering data. — 2007. — V.52, № 4. — Р. 1366—1368.
  5. Encyclopedia of Cancer / Manfred Schwab. — Springer, 2009. — P. 333. — ISBN 978-3-540-36847-2.
  6. Кузнецов Б. Н., Кузнецова С. А., Леваданский В. А., Судакова И. Г., Веселова О. Ф. Совершенствование методов выделения, изучение состава и свойств экстрактов березовой коры.//Химия в интересах устойчивого развития. № 13.- 2005.- С. 391—400.
  7. Семенченко, В. Ф. Исследование природных тритерпеноидов в ряду лупана и Р-амирина и разработка на их основе новых лекарственных средств: Дис. .д-ра фармац. наук. / В. Ф. Семенченко — Пятигорск, 1993. −283 с.
  8. Li, F. PA-457: A potent HIV inhibitor that disrupts core condensation by targeting a late step in Gag processing / F. Li, R. Goila-Gaur, K. Salzwedel, N. R. Kilgore, M. Reddick, C. Matallana, A. Castillo, D. Zoumplis, D. E. Martin, J. M. Orenstein, G. P. Allaway, E. O. Freed, and C. T. Wild //Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2003. — Vol. 100. — N. 23. — P. 13555-13560.
  9. Yamashita K, Lu H, Lu J, Chen G, Yokoyama T, Sagara Y, Manabe M, Kodama H. Effect of three triterpenoids, lupeol, betulin, and betulinic acid on the stimulus-induced superoxide generation and tyrosyl phosphorylation of proteins in human neutrophils. // Clin. Chim. Acta. — 2002. — № 1-2 . — P. 91.
  10. Шинтяпина А. Б., Шульц Э. Э., Петренко Н. И., Узенкова Н. В., Толстиков Г. А., Пронкина Н. В., Кожевников В. С., Покровский А. Г. Влияние азотосодержащих производных растительных тритерпенов — бетулина и глицирретовой кислоты на рост опухолевых клеток МК-4, MOLT-4 CEM и Hер G2 // Биоорг. химия 2007, 33(6): 624—628.
  11. Hisashi Matsuda, Atsushi Ishikado, Norihisa Nishida Hepatoprotective, superxoxide scavenging, and antioxidative activities of aromatic constituents from the bark of Betula platyphylla var. japonica // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 1998. V. 8. P. 2939—2944.
  12. Толстиков, Г. А. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность / Г. А. Толстиков, О. Б. Флехтер, Э. Э. Шульц, Л. А. Балтина, А. Г. Толстиков // Химия в интересах устойчивого развития.- 2005.- № 13.- С. 1 — 30.
  13. Inhibition of SREBP by a Small Molecule, Betulin, Improves Hyperlipidemia and Insulin Resistance and Reduces Atherosclerotic Plaques Cell Metabolism, Volume 13, Issue 1, 5 January 2011, Pages 44-56. Jing-Jie Tang, Jia-Gui Li1, Wei Qi, Wen-Wei Qiu, Pei-Shan Li1, Bo-Liang Li, Bao-Liang SongThe State Key Laboratory of Molecular Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, 320 Yue-Yang Road, Shanghai 200031, China Institute of Medicinal Chemistry, Department of Chemistry, East China Normal University, Shanghai 200062, China
  14. Recio, С. М. Investigations on the steroidal anti-inflammatory activity of triterpenoids from Diospyros leucomelas / С. М. Recio, R. M. Giner, S. Manez et al. // Planta Med. — 1995. — Vol. 61. — N.1. — P. 9-12.
  15. Бабкин В. А. Медицинские препараты из отходов гидролизного лигнина/В. А. Бабкин, В. П. Леванова // Химия в интересах устойчивого развития. — 1994. — № 2. — С.559-580.
  16. Пат. РФ 2138508. Способ выделения бетулинола / А. Н. Кислицын, И. И. Сластников, А. Н. Трофимов. — № 98115860/04; Заявлено 17.08.1998; Опубл. 27.09.1999. — 4 с.
  17. Кузнецова, С. А. Выделение бетулина из бересты березы и изучение его физико-химических и фармакологических свойств / С. А. Кузнецова, Г. П. Скворцова, Ю. Н. Маляр, Е. С. Скурыдина, О. Ф. Веселова // Химия растительного сырья. — 2013. — № 2. — С. 93-100
  18. Пат. РФ 2352349. Способ переработки коры березы / В. А. Левданский, А. В. Левданский, Б. Н. Кузнецов. — № 2008102252/15; Заявлено 21.01.2008; Опубл. 20.04.2009. — 6 с.97.
  19. Пат. DE 10204278 Германия. Verfahren zur gewinnung von betulin / Markus Sauter, Carsten Bender/ — № DE20021004278; Заявлено: 02.02.2002; Опубл. 07.08.2003. — 4 с.
  20. Пат. РФ 2074867. Способ получения бетулина / Б. Н. Кузнецов, В. А. Левданский, Т. А. Шилкина, С. М. Репях. — № 5047999/04; Заявлено 16.06.1992; Опубл. 10.03.1997. — 5 с.
  21. Душкин, А. В. Возможности механохимической технологии органического синтеза и получения новых материалов / А. В. Душкин // Химия в интересах устойчивого развития. — 2004. — № 12. — С. 251—274.
  22. Толстиков, Г. А. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность / Г. А. Толстиков, О. Б. Флехтер, Э. Э. Шульц, Л. А. Балтина, А. Г. Толстиков // Химия в интересах устойчивого развития.- 2005.- № 13.- С. 1 — 30.
  23. Mitaine-Offer, A.C. Triterpenes and phytosterols as human leucocyte elastase inhibitors / A.C. Mitaine-Offer, W. Hornebeck, M. Sauvain, M. Zèches-Hanrot // Planta Med. — 2002. — Vol. 68. — P. 930—932. Aratanechemuge, Y. Induction of apoptosis by lupeol isolated from mokumen (Gossampinus malabarica L. Merr) in human promyelotic leukemia HL-60 cells / Y. Aratanechemuge, H. Hibasami, K. Sanrin et al. // Oncol. Rep. — 2004. — Vol. 11. — N 2. — P. 289—292.
  24. Mayaux, J.-F. Triterpene derivatives that block entry of human immunodeficiency virus type 1 into cells / J.-F. Mayaux, A. Bousseau, R. 100 Pauwels et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1994. — Vol. 91. — N.9. — P.3564-3568.
  25. Толстикова Т. Г. Терпеноиды ряда лупана — биологическая активность и фармакологические перспективы. Производные ряда лупана / Т. Г. Толстикова, И. В. Сорокина // Биоорганическая химия. ―2006. — № 1. — С.42-55.
  26. Inhibition of SREBP by a Small Molecule, Betulin, Improves Hyperlipidemia and Insulin Resistance and Reduces Atherosclerotic Plaques Cell Metabolism, Volume 13, Issue 1, 5 January 2011, Pages 44-56 Jing-Jie Tang, Jia-Gui Li1, Wei Qi, Wen-Wei Qiu, Pei-Shan Li1, Bo-Liang Li, Bao-Liang Song The State Key Laboratory of Molecular Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, 320 Yue-Yang Road, Shanghai 200031, China Institute of Medicinal Chemistry, Department of Chemistry, East China Normal University, Shanghai 200062, China


Ссылки[править | править вики-текст]