Додсон, Гай

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
В Википедии есть статьи о других людях с такой фамилией, см. Додсон.
Гай Додсон
Guy Dodson
Дата рождения 13 января 1937(1937-01-13)
Место рождения Палмерстон-Норт, Новая Зеландия
Дата смерти 24 декабря 2012(2012-12-24) (75 лет)
Место смерти Йорк, Великобритания
Страна
Род деятельности биохимик, специалист по кристаллографии белка
Отец Френсис Додсон
Мать Молли Додсон
Супруга Элеонора Макферсон (Додсон)
Награды и премии

Лектор Лоренса, Британская ассоциация диабета (1977)
Медаль Кратоса по структурной химии, Королевское химическое общество (1991)

Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Гай Додсон (англ. Guy Dodson; 13 января 1937, Палмерстон-Норт, Новая Зеландия—24 декабря 2012, Йорк, Великобритания) — биохимик, специалист по кристаллографии белка. Основатель лабораторий структурной биологии в Университете Йорка и в Национальном институте медицинских исследований (NIMR).

Член Лондонского королевского общества (1994), Европейской организации молекулярной биологии (EMBO) (1997), Академии медицинских наук (2002).

Биография[править | править код]

Гай Додсон родился 13 января 1937 года в Палмерстон-Норт, Новая Зеландия в семье инструктора пасечного хозяйства Университета Мэссей Френсиса Додсона и Молли Додсон, пчеловодов, переехавших в Новую Зеландию из Лондона в 1927 году. У Гая были две старшие сестры, Анна и Дейдре, и брат-близнец Морис.

С началом Второй мировой войны Френсис Додсон добровольно отправился священником в Новозеландскую армию. В 1944 году семья Додсонов переехала в Окленд.

В 1946 г. Гай и Морис поступили в школу Джеймса Дилуорта—оклендского филантропа, приехавшего из Ольстера. Преподаваемые в школе предметы включали английский язык, историю, математику и химию.[1]

В 1955 году Гай и Морис поступили в Оклендский университет. Оба выбрали научные направления: Морис—математику, физику и химию, а Гай—химию и геологию.

В 1958 году Гай Додсон получил степень бакалавра, а в 1959 году—степень магистра. По окончании университета Гай поступил в аспирантуру в группу химической кристаллографии под руководством Дэвида Холла и Нила Уотерса. В 1962 году защитил докторскую диссертацию, которая была посвящена установлению структуры хлороплатинатного производного алкалоида, выделенного из растения Senecio kirkii.

В январе 1962 году Додсон переехал в Оксфорд и присоединился к научной группе Дороти Ходжкин, где работал над установлением структуры инсулина и занимался биохимическими исследованиями. Эти исследования привели к установлению структуры 2Zn-формы инсулина в 1969 году. В 1972—1976 гг. был научным сотрудником колледжа Вольфсона в Оксфорде.

В 1976 году Гай Додсон был приглашен на химический факультет Университета Йорка, где основал Лабораторию структурной биологии (YSBL). Он занимался дальнейшим изучением инсулина, а также исследованиями гемоглобина и ферментов. Эти работы включали использование подходов биоинформатики, развитие программного обеспечения, использование синхротронного излучения для установления структур и применение сайт-направленного мутагенеза для получения белков в лаборатории. В 1976 году Додсон был назначен лектором по химии, в 1985 году стал профессором.

В 1993 году Гай Додсон занял должность по совместительству в Национальном институте медицинских исследований (NIMR, Милл Хилл), где также создал группу структурных исследований и развивал структурные подходы. Милл Хилл был мировым центром исследований гриппа, его подразделения занимались также изучением паразитологии, туберкулеза и малярии, а также математической биологией.[1]

Научная деятельность[править | править код]

Установление структуры и исследование биохимии инсулина (Оксфорд 1962—1976, Йорк 1976—2012)[править | править код]

Для установления структуры инсулина был использован метод множественного изоморфного замещения, суть которого заключается в модификации кристалла путем введения различных тяжелых атомов, благодаря чему становится возможным оценить фазы для каждого сигнала. В случае инсулина основная сложность заключалась в получении таких модифицированных кристаллов из-за отсутствия реакционноспособных групп для связывания с металлом и малого содержания растворителя в кристаллической решетке.

Благодаря исследованиям датской фармацевтической компании Novo Terapeutisk было известно, что кристаллы инсулина представляют собой гексамеры, которые могут существовать в двух формах: 2Zn-инсулин и 4Zn-инсулин—содержащих 2 и 4 иона цинка на гексамер, соответственно. В дальнейшем для изучения структуры была использована 2Zn-форма, дававшая лучшую дифракционную картину.

Эти исследования способствовали развитию новых идей, включая идею использования некристаллографической симметрии, разработанную Д. Блоу и М. Россманном. Один из методов решения проблемы фаз был основан на аномальном рассеянии от тяжелых атомов. Для использования этого явления были необходимы точные измерения, что привело к сбору качественных данных, а также разработке теории и соответствующего программного обеспечения. Другое важное достижение использовало метод извлечения цинка при помощи этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) и последующей замены его ионами других металлов, предложенный Б. Тиландером и Б. Страндбергом. Таким образом в кристаллическую решетку инсулина удалось ввести свинец и кальций для получения модификаций с тяжелым атомом. Кроме того, было получено и введено в кристалл ртуть-содержащее производное бензальдегида, а также замещенное производное фторида уранила.

Благодаря этим подходам, к началу 1969 года была получена интерпретируемая карта с разрешением 2.8Å, которая была представлена на конференции Международного союза кристаллографов (IUCr) 1969 года в Стони Брук, Нью-Йорк, США.[1]

В последующие годы акцент исследований сместился на два новых направления.

Первое из них заключалось в уточнении структуры, для которого потребовался сбор данных высокого разрешения, а затем развитие методов уточнения структуры. В это время в научной группе активно развивали новые методы и создавали программное обеспечение. Кристаллографические программы, по мере возможности организованные в библиотеки, позднее были оформлены в ССР4.

Под руководством биохимика Дэна Мерколы, присоединившегося к лаборатории в 1970 году, было организовано второе направление, связанное со всесторонним исследованием биохимических свойств инсулина и его роли в эндокринологии и биологии с точки зрения структуры. В рамках этого направления развивались подходы биоинформатики и молекулярной динамики.[2][3]

Исследования инсулина продолжились и в Лаборатории структурной биологии Йорка. С 1976 по 1988 год Дороти Ходжкин и Гай Додсон продолжали уточнять и анализировать карты 2Zn-инсулина с разрешением 1,5 Å для детального выяснения структурных особенностей.[4]

Дальнейшие исследования, проводимые совместно с компанией Novo, были направлены на поиск наиболее подходящих для терапии инсулинов, в частности, с использованием рационального дизайна для получения более эффективных генетически сконструированных инсулинов. Это привело к получению клинически используемых мономерных инсулинов.[5][6][7][8] В 2000-ые гг. Гай Додсон совместно с международной командой работал над разработкой суперактивных аналогов инсулина. Эти исследования привели к дальнейшему пониманию механизма связывания инсулина с рецептором.[9]

Гемоглобин[править | править код]

Исследование гемоглобина под руководством Гая Додсона началось в 1978 году, с приездом из Польши Зигмунта Деревенда, который совместно с Анджеем Мареком Брозозовски вырастил новую кристаллическую форму гемоглобина в аэробных условиях.

В Лаборатории структурной биологии Йорка были получены данные с разрешением 3,5 Å и определено местоположение тетрамеров гемоглобина при помощи молекулярного замещения. Полученные результаты свидетельствовали о некотором связывании кислорода в Т-состоянии гема, что было крайне интересно: это было первым примером гемоглобина, зафиксированного в переходном состоянии. Последующее изучение аллостерических путей связывания привело к длительному сотрудничеству с Максом Перутцем.

Для подтверждения предполагаемых аллостерических стадий были необходимы рентгеновские данные более высокого разрешения, которые были получены на установке синхротронного излучения LURE в Париже. Это было первое исследование структуры гемоглобина, позволившее установить, что гем в Т-состоянии является выпуклым, а не плоским.[10]

Эти результаты вместе с расчетами молекулярной динамики позволили объяснить аллостерические эффекты связывания кислорода, что подтвердило оригинальный аллостерический механизм Перутца, но значительно обогатило его деталями.[11]

Исследовательские проекты по химии ферментов (Йорк, 1980—2012)[править | править код]

В качестве части проекта по белковой инженерии Лаборатория структурной биологии Йорка получила грант на изучение фермента пенициллин-G-ацилазы (пенициллин амидогидролаза, КФ 3.5.1.11, PGA). Фермент был клонирован и кристаллизован, и структура была полностью установлена в 1995 году Эти исследования позволили установить специфический механизм, характерный для целой группы на первый взгляд не связанных между собой ферментов, все из которых имеют каталитически активный N-концевой аминокислотный остаток и обладают необычной 4-слойной упаковкой αββα, где нуклеофил и другие каталитические группы занимают эквивалентные позиции. Это структурное надсемейство было названо Ntn (N-концевой нуклеофил) гидролазы.[12] Исследования фермента пенициллин-V-ацилазы (PVA), проводившиеся совместно с индийскими учеными, позволили в 1999 году установить его структуру, которая, несмотря на совершенно другую последовательность аминокислотных остатков, имеет аналогичное строение каталитического центра.

В рамках сотрудничества с компанией Novozymes была исследована и в 1990 году опубликована структура гидролитического фермента липазы, которая демонстрировала классическую трипсиноподобную каталитическую триаду Ser–His–Asp с активным серином.[13]

В обзоре, написанном совместно с А. Влодауером, Гай Додсон писал:[14]

Обзор этих ферментов показывает, что комбинация каталитических аминокислотных остатков кислота—основание—Ser/Thr обычно сохраняется, хотя конкретные кислота и основание могут варьироваться. Различия в последовательности и организации иллюстрируют адаптивность, которую проявляют белки с различной структурой основной цепи в стереохимии каталитических процессов.

— Dodson G., Wlodawer A. Catalytic triads and their relatives // Trends Biochem. Sci., 1998, V. 23, P. 347–352.

Алфред Антсон, приехавший в Йорк в 1992 году для работы над проектом по инсулину, затем установил структуру белка, регулирующего связывание триптофана с РНК (TRAP). Это исследование продемонстрировало, что TRAP образуется за счет сборки 11 субъединиц, связанных поворотной симметрией в конструкцию «β-колеса», в которой субъединицы стабилизированы за счет образования межмолекулярных β-листов и связывания L-триптофана в бороздах между субъединицами, и позволило объяснить механизм прекращения транскрипции.[15]

Изучение туберкулеза и малярии (NIMR, 1993—2003)[править | править код]

Гай Додсон особенно интересовался изучением туберкулеза и малярии. В рамках сотрудничества с индийскими учеными проводились исследования регулирующих транскрипцию в Mycobacterium tuberculosis белков NusA, NusB and NusE и их роли как контрольных механизмов в процессе транскрипции РНК.[16][17] Работы, посвященные малярии, включали в основном структурное исследование белков, участвующих во внедрении возбудителя малярии Plasmodium falciparum в эритроциты.[1]

Исследования по молекулярной динамике (Йорк, 2003—2012)[править | править код]

После 2003 года Гай Додсон активно занимался изучением биохимических механизмов с точки зрения механистических и динамических аспектов структуры и функций белка. Эти работы проводились совместно с доктором Чандрой Верма и были основаны на компьютерном моделировании с учетом структуры воды, а также конформации белка.[18]

Педагогическая деятельность, научное руководство, публикации[править | править код]

Гай Додсон был руководителем 21 аспиранта в Лаборатории структурной биологии Йорка (YSBL). С 1976 года читал лекции по химии в Университете Йорка.

Под его руководством работали многие биохимики и кристаллографы, включая Зигмунта Деревенда, Анджея Марека Брзозовски и Гидеона Дэвиса.

Гай Додсон был автором (и соавтором) более 200 публикаций.

Работа в научных обществах, общественная и политическая деятельность[править | править код]

Гай Додсон работал во многих научно-исследовательских комитетах и наблюдательных советах BBSRC и MRC, а также советах по синхротронам. В 1995 году Гай стал Председателем Комиссии Международного Союза Кристаллографии (IUCr) по биологическим молекулам. Также он был директором фонда Фельдберга по научному обмену Германии и Великобритании для экспериментальных медицинских исследований.

Гай Додсон был одним из представителей родителей в управляющем совете школы с 1976 году. Он помогал в переводе школы на единую систему смешанной общеобразовательной средней школы.

Премии и награды[править | править код]

Семья[править | править код]

В 1965 году Гай женился на Элеоноре Макферсон. У них было четверо детей: Ричард, Филип, Виктория и Томас.

Личные качества[править | править код]

Основными чертами Гая Додсона были неиссякаемый энтузиазм, глубокое увлечение структурными исследованиями белков и его талант руководителя. Он активно занимался организацией сотрудничества во многих проектах, включая международное взаимодействие. Он быстро заводил новых друзей и получал большое удовольствие от совместной работы над общими задачами с талантливыми и интересными людьми всех национальностей.[1]

Увлечения[править | править код]

Гай Додсон всю жизнь увлекался историей.

В школе Гай и его брат Морис много занимались спортом. Гай был капитаном Первой крикетной команды 11 класса. Он планировал матчи в мельчайших деталях, использовал все возможности команды и вдохновлял остальных игроков своим стремлением к победе. В его выпускном классе их команда выиграла первенство школ Окленда по крикету.

Также в школе Гай Додсон много времени проводил в химической лаборатории и увлекался экспериментами со взрывами.[1]

Коллеги о Гае Додсоне[править | править код]

Гай Додсон обладал блестящими организаторскими способностями. Джон Катфилд писал после его смерти:

Оглядываясь назад, мы понимаем, как тяжело и успешно Гай работал для того, чтобы свести вместе людей, проекты и финансирование. Постоянная череда заявок на гранты, набор людей, руководство, написание и рецензирование статей, участие в бессчетном количестве встреч, конференций и т.д. Он не покладая рук работал, чтобы поддерживать людей, и мы считаем, что нам очень повезло работать в такой научной группе.

Коллеги высоко ценили научный энтузиазм Гая Додсона. Майкл Блэкман, впоследствии руководитель группы в NIMR, занимавшейся исследованием механистических основ внедрения возбудителя малярии в клетку хозяина, так отзывался о нем в своем письме:

С первых недель своего пребывания в NIMR Гай был источником неисчерпаемого вдохновения.

[1]

Примечания[править | править код]

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Dodson E. Guy Dodson. 13 January 1937—24 December 2012 // Biogr. Mems Fell. R. Soc., 2020, V. 68, P. 151–174.
  2. ↑ Blundell T. L., Cutfield J. F., Cutfield S. M., Dodson E. J., Dodson G. G., Hodgkin D. C., Mercola D. A. Three-dimensional atomic structure of insulin and its relationship to activity // Diabetes, 1972, V. 21 (2 Suppl.), P. 492–505.
  3. ↑ Blundell T., Dodson G., Hodgkin D., Mercola D. Insulin: the structure in the crystal and its reflection in chemistry and biology // Adv. Prot. Chem., 1972, V. 26(C), P. 279–402.
  4. ↑ Baker E. N., Blundell T. L., Cutfield J. F., Cutfield S. M., Dodson E. J., Dodson G. G. et al. The structure of 2Zn pig insulin crystals at 1.5Å resolution // Phil. Trans. R. Soc. Lond. B, 1988, V. 319, P. 369–456.
  5. ↑ Whittingham J. L., Dodson G. G., Chaudhuri S., Dodson E. J., Moody P. C. E. X-ray crystallographic studies on hexameric insulins in the presence of helix-stabilising agents, thiocyanate, methylparaben, and phenol // Biochemistry, 1995, V. 34, P. 15553–15563.
  6. ↑ Whittingham J. L., Dodson G. G., Havelund S., Jonassen I. Crystal structure of a prolonged-acting insulinwith albumin-binding properties // Biochemistry, 1997, V. 36, P. 2826–2831.
  7. ↑ Whittingham J. L., Edwards D. J., Antson A. A., Clarkson J. M., Dodson, G. G. Interactions of phenol and m-cresol in the insulin hexamer, and their effect on the association properties of B28 Pro → Asp insulin analogues // Biochemistry, 1998, V. 37, P. 11516–11523.
  8. ↑ Whittingham J. L., Jonassen I., Havelund S., Roberts S. M., Dodson E. J., Verma C. S. et al. Crystallographic and solution studies of N-lithocholyl insulin: a new generation of prolonged-acting human insulins // Biochemistry, 2004, V. 43, P. 5987–5995.
  9. ↑ Menting J. G., Whittaker J., Margetts M. B., Whittaker L. J., Kong G. K.-W., Smith B. J. et al. Insulin engages its primary binding site on the insulin receptor // Nature, 2013, V. 493, P. 241–245.
  10. ↑ Brzozowski A., Derewenda Z., Dodson E., Dodson G., Grabowski M., Liddington R., et al. Bonding of molecular oxygen to T state human haemoglobin // Nature, 1984, V. 307, P. 74–76.
  11. ↑ 11. Perutz M. F., Dodson G. G., Wilkinson A. J., Paoli M. The stereochemical mechanism of the cooperative effects in hemoglobin revisited // Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct., 1988, V. 27, P. 1–34.
  12. ↑ Brannigan J. A., Dodson G., Duggleby H. J., Moody P. C. E., Smith J. L., Tomchick D. R., Murzin A. G. A protein catalytic framework with an N-terminal nucleophile is capable of self-activation // Nature, 1995, V. 378, P. 416–419.
  13. ↑ Brady L., Brzozowski A. M., Derewenda Z. S., Dodson E., Dodson G., Tolley S. et al. A serine protease triad forms the catalytic centre of a triacylglycerol lipase // Nature, 1990, V. 343, P. 767–770.
  14. ↑ Dodson G., Wlodawer A. Catalytic triads and their relatives // Trends Biochem. Sci., 1998, V. 23, P. 347–352.
  15. ↑ Antson A. A., Otridge J., Brzozowski A. M., Dodson E. J., Dodson G. G., Wilson K. S. et al. The structure of trp RNA-binding attenuation protein // Nature, 1995, V. 374, P. 693–700.
  16. ↑ Gopal B., Haire L. F., Cox R. A., Colston M. J., Major S., Brannigan J. A. et al. The crystal structure of NusB from Mycobacterium tuberculosis // Nat. Struct. Biol., 2000, V. 7, P. 475–478.
  17. ↑ Gopal B., Haire L. F., Gamblin S. J., Dodson E. J., Lane A. N., Papavinasasundaram K. G. et al. Crystal structure of the transcription elongation/antitermination factor NusA from Mycobacterium tuberculosis at 1.7Å resolution // J. Mol. Biol., 2001, V. 314, P. 1087–1095.
  18. ↑ Dodson G., Verma C. S. Protein flexibility: its role in structure and mechanism revealed by molecular simulations // Cell. Mol. Life Sci., 2006, V. 63, P. 207–219.

Ссылки[править | править код]

Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Додсон,_Гай&oldid=136104504