Eph‑рецепторы

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
(перенаправлено с «Eph рецепторы»)
Перейти к: навигация, поиск

Eph-рецепторы — группа рецепторов, принадлежащих к семейству рецепторов-тирозинкиназ и связывающих эфрины (Eph). Вместе с лигандами участвуют в процессах, отвечающих за эмбриональное развитие организма, например, в сегментации[1] , аксональном наведении[2], миграции клеток. Также они участвуют и в процессах, происходящих во взрослом организме, таких как долговременная потенциация[3], ангиогенез[4], дифференциация стволовых клеток и формирование раковых опухолей (при неправильной работе)[5]. И рецепторы, и лиганды являются мембранными белками и взаимодействуют при непосредственном контакте клеток.

История открытия[править | править вики-текст]

Eph-рецепторы были открыты в 1987 году в ходе исследований, посвященных поиску тирозинкиназ, играющих возможную роль в развитии раковых опухолей. Своё имя они получили в честь клеток гепатоцеллюлярной карциномы, вырабатывающих эритропоэтин (англ. erythropoietin-producing hepatocellular carcinoma cell), из которых был впервые выделен ген, кодирующий Eph[6]. Изначально эти трансмембранные рецепторы считались "рецепторами-сиротами", т.е. веществами, не имеющими известных лигандов и выполняющими неизвестные функции, и, прежде чем возможные их функции были выявлены, прошло некоторое время[7].

Классификация[править | править вики-текст]

Eph-рецепторы делят на два класса: EphA и EphB. Первый из них связывается с эфрином-A, прикреплённым к ГФИ-якорю, второй — с эфрином-B, встроенным в мембрану[8]. Семейство Eph-рецепторов включает 16 белков (список приведен ниже), из которых 14 работают в человеческом организме (EphA1-8 + EphA10 и EphB1-4 + EphB6)[9]. Рецепторы в основном связываются с эфринами своего класса, но, например, эфрин-B3 может активировать EphA4, а эфрин-A5 может активировать EphB2[10].

Список Eph-рецепторов, выделенных из организмов животных:

Структура рецептора[править | править вики-текст]

Внеклеточный домен рецептора состоит из трех мотивов: одного богатого цистеином и двух, сходных с фибронектином третьего типа. Он отвечает за связывание лиганда. Внутриклеточный участок состоит из тирозинкиназного домена, стерильного альфа-мотива и PDZ-связывающего домена[3][11]. Он отвечает за передачу сигналов.

Функции[править | править вики-текст]

Двунаправленная сигнализация[править | править вики-текст]

В отличие от других рецепторов с тирозинкиназной активностью, Eph-рецепторы могут запускать сигнальный каскад не только в "своей" клетке, но и в клетке, на поверхности которой находится эфрин (реверсивный сигнал). Роль двунаправленной сигнализации пока не до конца изучена, но ясно, что такой уникальный способ сигнализации позволяет Eph и его лиганду оказывать противоположные эффекты на выживание конуса роста[12], а также вызывает разделение популяций клеток, синтезирующих эфрин, и клеток, синтезирующих Eph-рецепторы[13].

Сегментация[править | править вики-текст]

Сегментация — один из ключевых процессов эмбриогенеза, присутствующий у большинства беспозвоночных и всех позвоночных, в результате которого тело разделяется на функциональные отделы. В ромбовидном мозге этот процесс строго определен, но в параксиальной мезодерме (сомитах) он постоянен, адаптивен и корректируется на протяжении всего периода роста организма. Именно здесь выделяются различные виды Eph и эфринов. В ходе экспериментов было установлено, что Eph-регуляция играет ключевую роль в образовании и поддержании границ между сегментами[14]. Исследования, проведенные на рыбах Danio rerio с частично отключенной экспрессией генов, кодирующих Eph и его лиганд, показали, что прекращение синтеза этих веществ приводит к образованию границ сегментов не в тех местах, а в некоторых случаях — вообще к отсутствию этих границ[15].

Аксональное наведение[править | править вики-текст]

По мере развития нервной системы структурирование нервных связей осуществляется молекулами-гидами, направляющими аксон растущей нервной клетки к цели. Пара эфрин/Eph регулирует аксональное наведение, обычно уменьшая количество конусов роста аксона и "отпугивая" мигрирующий аксон из зоны взаимодействия рецептора с лигандом[12][16]. Чаще всего Eph вызывает рассасывание конуса роста, эфрин же (при прохождении реверсивного сигнала), напротив, вызывает его сохранение[12][17].

Миграция клеток[править | править вики-текст]

Кроме аксонального наведения, Eph-рецепторы участвуют в миграции клеток нервного гребня в период гаструляции[18]. Так, в эмбриональном развитии мыши и курицы этот процесс частично регулируется EphB-рецепторами. Похожие механизмы были замечены и в ромбовидном мозге человека. Также есть они и у червей: у C. elegans выключение генов vab-1, кодирующего Eph-рецептор, и vab-2, кодирующего соответствующий рецептору эфрин, привело к изменениям сразу в двух процессах миграции клеток[19][20].

Ангиогенез[править | править вики-текст]

В ангиогенезе и вообще в процессах появления и развития кровеносной системы Eph-рецепторы играют важную роль. Без них эти процессы нарушаются. Скорее всего, Eph способствует разрушению части эндотелия венул и артериол и дифференциации клеток мезенхимы в перициты, стимулируя образование капиллярных сетей,

Устройство кровеносных сосудов требует координации клеток эндотелия и вспомогательных клеток мезенхимы, происходящей в несколько фаз, для образования сложных сетей, без которых не могла бы существовать функциональная кровеносная система[21]. Особенности Eph и их лигандов делают их практически незаменимыми для подобных задач. В эмбрионах мышей выделение EphA1 было замечено в мезодерме и пре-эндокардиальных клетках, впоследствии распространявшихся в дорзальную аорту, затем в первичную головную вену, сосуды сомитов и сосудистые системы почек конечностей, что согласуется с ролью в ангиогенезе. Различные виды EphA были также обнаружены во внутренней стенке аорты, зачатках жаберных артерий, пупочной вене и эндокардии.[21] Комплементарное выделение EphB2/эфрина-B4 было выявлено в развивающемся артериальном эндотелии, а EphB4 — в венозном эндотелии[22]. Таким образом, пара Eph/эфрин контролирует разделение клеток артериального и венозного эндотелия и стимулирует образование капиллярных сетей.

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Davy A, Soriano P (January 2005). «Ephrin signaling in vivo: look both ways». Dev. Dyn. 232 (1): 1–10. DOI:10.1002/dvdy.20200. PMID 15580616.
  2. Egea J, Klein R (May 2007). «Bidirectional Eph-ephrin signaling during axon guidance». Trends Cell Biol. 17 (5): 230–8. DOI:10.1016/j.tcb.2007.03.004. PMID 17420126.
  3. 1 2 Kullander K, Klein R (July 2002). «Mechanisms and functions of Eph and ephrin signalling». Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3 (7): 475–86. DOI:10.1038/nrm856. PMID 12094214.
  4. Kuijper S, Turner CJ, Adams RH (July 2007). «Regulation of angiogenesis by Eph-ephrin interactions». Trends Cardiovasc. Med. 17 (5): 145–51. DOI:10.1016/j.tcm.2007.03.003. PMID 17574121.
  5. Genander M, Frisén J (October 2010). «Ephrins and Eph receptors in stem cells and cancer». Curr. Opin. Cell Biol. 22 (5): 611–6. DOI:10.1016/j.ceb.2010.08.005. PMID 20810264.
  6. Murai KK, Pasquale EB (July 2003). «'Eph'ective signaling: forward, reverse and crosstalk». J. Cell. Sci. 116 (Pt 14): 2823–32. DOI:10.1242/jcs.00625. PMID 12808016.
  7. Flanagan JG, Vanderhaeghen P (1998). «The ephrins and Eph receptors in neural development». Annu. Rev. Neurosci. 21: 309–45. DOI:10.1146/annurev.neuro.21.1.309. PMID 9530499.
  8. Eph Nomenclature Committee (August 1997). «Unified nomenclature for Eph family receptors and their ligands, the ephrins». Cell 90 (3): 403–4. DOI:10.1016/S0092-8674(00)80500-0. PMID 9267020.
  9. Pitulescu ME, Adams RH (November 2010). «Eph/ephrin molecules--a hub for signaling and endocytosis». Genes Dev. 24 (22): 2480–92. DOI:10.1101/gad.1973910. PMID 21078817.
  10. Himanen JP, Chumley MJ, Lackmann M, Li C, Barton WA, Jeffrey PD, Vearing C, Geleick D, Feldheim DA, Boyd AW, Henkemeyer M, Nikolov DB (May 2004). «Repelling class discrimination: ephrin-A5 binds to and activates EphB2 receptor signaling». Nat. Neurosci. 7 (5): 501–9. DOI:10.1038/nn1237. PMID 15107857.
  11. Himanen JP (February 2012). «Ectodomain structures of Eph receptors». Semin. Cell Dev. Biol. 23 (1): 35–42. DOI:10.1016/j.semcdb.2011.10.025. PMID 22044883.
  12. 1 2 3 Marquardt T, Shirasaki R, Ghosh S, Andrews SE, Carter N, Hunter T, Pfaff SL (April 2005). «Coexpressed EphA receptors and ephrin-A ligands mediate opposing actions on growth cone navigation from distinct membrane domains». Cell 121 (1): 127–39. DOI:10.1016/j.cell.2005.01.020. PMID 15820684.
  13. Jørgensen C, Sherman A, Chen GI, Pasculescu A, Poliakov A, Hsiung M, Larsen B, Wilkinson DG, Linding R, Pawson T (December 2009). «Cell-specific information processing in segregating populations of Eph receptor ephrin-expressing cells». Science 326 (5959): 1502–9. DOI:10.1126/science.1176615. PMID 20007894.
  14. Holder N, Klein R (May 1999). «Eph receptors and ephrins: effectors of morphogenesis». Development 126 (10): 2033–44. PMID 10207129.
  15. Durbin L, Brennan C, Shiomi K, Cooke J, Barrios A, Shanmugalingam S, Guthrie B, Lindberg R, Holder N (October 1998). «Eph signaling is required for segmentation and differentiation of the somites». Genes Dev. 12 (19): 3096–109. DOI:10.1101/gad.12.19.3096. PMID 9765210.
  16. Triplett JW, Feldheim DA (February 2012). «Eph and ephrin signaling in the formation of topographic maps». Semin. Cell Dev. Biol. 23 (1): 7–15. DOI:10.1016/j.semcdb.2011.10.026. PMID 22044886.
  17. Petros TJ, Bryson JB, Mason C (September 2010). «Ephrin-B2 elicits differential growth cone collapse and axon retraction in retinal ganglion cells from distinct retinal regions». Dev Neurobiol 70 (11): 781–94. DOI:10.1002/dneu.20821. PMID 20629048.
  18. Robinson V, Smith A, Flenniken AM, Wilkinson DG (November 1997). «Roles of Eph receptors and ephrins in neural crest pathfinding». Cell Tissue Res. 290 (2): 265–74. DOI:10.1007/s004410050931. PMID 9321688.
  19. George SE, Simokat K, Hardin J, Chisholm AD (1998)."The VAB-1 Eph receptor tyrosine kinase functions in neural and epithelial morphogenesis in C. elegans." Cell. 1998 Mar 6;92(5):633-43.. PMID 10619431
  20. Chin-Sang ID, George SE, Ding M, Moseley SL, Lynch AS, Chisholm AD (1999). "The ephrin VAB-2/EFN-1 functions in neuronal signaling to regulate epidermal morphogenesis in C. elegans." Cell. 1999 Dec 23;99(7):781-90. PMID 10619431
  21. 1 2 Cheng N, Brantley DM, Chen J (February 2002). «The ephrins and Eph receptors in angiogenesis». Cytokine Growth Factor Rev. 13 (1): 75–85. DOI:10.1016/S1359-6101(01)00031-4. PMID 11750881.
  22. Wang HU, Chen ZF, Anderson DJ (May 1998). «Molecular distinction and angiogenic interaction between embryonic arteries and veins revealed by ephrin-B2 and its receptor Eph-B4». Cell 93 (5): 741–53. DOI:10.1016/S0092-8674(00)81436-1. PMID 9630219.