Молекулярный докинг: различия между версиями

Интерактивная навигация по истории

[отпатрулированная версия]

← Предыдущая правка Следующая правка →

Содержимое удалено Содержимое добавлено

ВизуальныйВики-текст

Линейный

Версия от 11:29, 16 мая 2020

Докинг лиганда (зеленый) в модель бета-2 адренергического рецептора (PDB 3SN6), полученную методом РСА

Молекулярный до́кинг (или молекулярная стыковка^{[источник?]}) — метод молекулярного моделирования, позволяющий предсказать наиболее выгодную для образования устойчивого комплекса ориентацию и конформацию одной молекулы (лиганда) в сайте связывания другой (рецептора)^[1]. Данные о положении и конформации партнеров используются для предсказания силы взаимодействия посредством так называемых оценочных функций. В случае, если лиганд является макромолекулой, докинг называют макромолекулярным.

Концепция «ключ-замок»

Молекулярный докинг можно представлять как поиск оптимального положения «ключа» (лиганда) в «замке» (рецепторе)^[2]. В этой аналогии партнёры докинга — жёсткие тела, что неверно для молекулярных систем. В реальности, в процессе стыковки лиганд и белок изменяют конформации для достижения наилучшего связывания. Изменения конформации белка могут включать движения петель^[англ.] и доменов^[2]. Такой процесс, ведущий к успешному связыванию, называют «индуцированным соответствием»^[3].

Постановка задачи

Молекулярный докинг используется для моделирования процесса молекулярного узнавания. Обычно необходимо рассчитать положения и конформации лиганда, при которых достигается минимум свободной энергии (то есть dG) связывания^{[источник?]}.

Сферы применения

Комплексы таких биологически значимых молекул, как белки, нуклеиновые кислоты, углеводы и липиды, играют ключевую роль в передаче химического сигнала. К тому же, относительная ориентация двух взаимодействующих молекул может влиять на тип произведённого сигнала (будет он ингибирующим или каталитическим). Поэтому взаимодействие между биологическими молекулами важно для предсказания как типа, так и силы производимого сигнала^{[источник?]}.

Стыковка часто используется для предсказания аффинности и активности небольшой молекулы лекарства по отношению к белку-мишени. Таким образом, молекулярный докинг, являясь одним из этапов при разработке лекарственных препаратов, играет важную роль в данном процессе^[4].

Одним из преимуществ молекулярного докинга является возможность его автоматизации. В рамках задачи разработки препарата появляется возможность скрининга библиотек низкомолекулярных соединений. Молекулярный докинг позволяет определить наиболее оптимально взаимодействующее соединение — лекарство из ряда близких по составу аналогов^[5].

Одним из методов, применяемых при разработке лекарственных препаратов, является фрагментный дизайн^[англ.]. Данный метод основывается на поиске небольших фрагментов, обладающих невысокой аффинностью связывания с мишенью, и их дальнейшего комбинирования с целью поиска соединения с высокой аффинностью. Данный метод применяется для поиска сильнодействующих ингибиторов. Подобная задача решается с помощью различных методов. К ним относятся некоторые виды ЯМР-спектроскопии, изотермическое титрование-калориметрия^[англ.], метод микроскопического термофореза, плазмонный резонанс и другие^[6]. Молекулярный докинг, в свою очередь, также позволяет решить подобную задачу путём сканирования библиотек различных соединений, как низкомолекулярных, так и комплексных, и оценивать их аффинность^[7].

Докинг может быть использован в биоремедиации для поиска загрязнителей окружающей среды, разлагаемых некоторыми ферментами^[8].

Однако бывают случаи, когда неизвестно непосредственно само место взаимодействия. В таком случае может быть применим так называемый «слепой» докинг^[9]. Различные вариации данного подхода реализованы в алгоритмах: MolDock^[10], Fragment Hotspot Maps^[11], DoGSiteScorer^[12].

Среди фундаментальных направлений можно выделить^{[источник?]}:

Исследования механизмов рецепции;
Поиск лигандов для факторов транскрипции и прочих регуляторных белков.

Подходы к моделированию докинга

Существуют два подхода при моделировании докинга. Один подход использует технику соответствия, которая описывает белок и лиганд как дополнительные поверхности^[13]^[14]. Второй подход моделирует фактический процесс докинга, в котором вычисляются попарные энергии взаимодействия^[англ.]^*^[15]. У обоих подходов есть существенные преимущества, а также некоторые ограничения^{[источник?]}.

Взаимозависимость формы

Геометрическое соответствие (методы взаимозависимости формы) описывается для белка и лиганда как ряд особенностей, которые позволяют их стыковать^[16]. Эти особенности могут включать как саму молекулярную поверхность^[англ.], так и описание дополнительных особенностей поверхности. В этом случае молекулярная поверхность рецептора описывается с точки зрения её доступности площади поверхности для растворителя, а молекулярная поверхность лиганда описывается с точки зрения её соответствия описанию поверхности рецептора. Взаимозависимость между двумя поверхностями составляет описание соответствия формы, которое может помочь обнаружению дополнительной позы стыковки цели и молекул лиганда. В другом подходе нужно описать гидрофобные особенности белка, используя повороты в атомах главной цепи. Ещё один подход должен использовать дескрипторную технику формы Фурье^[17]^[18]^[19].

Симуляция

В этом подходе белок и лиганд отделены некоторым физическим расстоянием, и лиганд находит своё положение в активный центр белка после определённого числа «шагов». Шаги включают преобразования твёрдого тела, такие как перемещение и вращение, а также внутренние изменения структуры лиганда, включая угловые вращения. Каждый из этих шагов в пространстве изменяет полную энергетическую оценку системы, и, следовательно, она вычисляется после каждого движения. Очевидное преимущество этого метода состоит в том, что это позволяет исследовать гибкость лиганда во время моделирования, тогда как методы взаимозависимости формы должны использовать некоторые другие подходы, чтобы узнавать о гибкости лиганда. Другое преимущество состоит в том, что процесс физически ближе к тому, что происходит в действительности, когда белок и лиганд приближаются к друг другу после молекулярного распознавания. Неудобство этой техники — то, что она занимает время, чтобы оценить оптимальную позу закрепления, так как необходимо исследовать довольно большой энергетический ландшафт^[англ.]^[1].

Механизмы докинга

Первое что необходимо для проведения скрининга молекул докингом — это структура интересующего белка. Обычно структура определяется биофизичскими методами такими как рентгеноструктурный анализ или ЯМР-спектроскопия, также она может быть получена гомологическим моделированием. Структура белка вместе с базой данных потенциальных лигандов служат входом для программы докинга. Успех докинга зависит от двух компонентов: алгоритма поиска и оценочной функции^{[источник?]}.

Успешный докинг требует выполнения двух условий^[20]:

Создание набора конформаций, который надёжно включает, по крайней мере, хотя бы одну «достоверную»;
Надежно отличает «достоверные» конформаций от других.

Для многих случаях, к примеру, для антител и конкурентных ингибиторов сайт связывания известен. В других случаях сайт связывания может быть определён по данным мутагенеза или филогении. Конфигурации, в которых атомы белков перекрываются (так называемый клеш, от англ. clash) всегда исключаются^{[источник?]}.

После отсеивания комплексов с клешами измеряется энергия каждой структуры (модели комплекса) с помощью так называемой скоровой (оценочной) функции. Последняя должна различить «достоверную» структуру выше как минимум 100000 альтернатив. Это сложная вычислительная задача, поэтому было разработано множество методов её решения. Алгоритмы можно разделить на детерминированные и стохастические^{[источник?]}.

Алгоритм поиска

Пространство поиска в теории состоит из всех возможных положений в пространстве и конформаций белка, связанного с лигандом. Однако на практике, при имеющихся вычислительных ресурсах, невозможно полноценно исследовать пространство поиска — это бы потребовало вычисление всех возможных сдвигов каждой молекулы (молекулы динамичны и существуют как ансамбль конформационных состояний) и всех ротационных и позиционных положений лиганда относительно белка при заданном уровне детализации. Большинство программ докинга учитывают все конформационное пространство вариантов для лиганда («подвижный» лиганд), и некоторые также пытаются моделировать «подвижный» белок-рецептор. Каждая фиксированная позиция этой пары в пространстве называется позой^[21].

Множество разных стратегий поиска в конформационном пространстве были применены для моделирования лиганда и рецептора, например^{[источник?]}:

систематический или стохастический поиск торсионных углов связей способных к повороту;
симуляции молекулярной динамики;
генетические алгоритмы.

Методы Монте-Карло

В методах типа Монте-Карло исходная конфигурация уточняется путем принятия или отвергания шагов (итеративных изменений некого набора параметров), в зависимости от значения оценочной функции (то есть скора структуры) (см. критерий Метрополиса), пока не будет предпринято определённое количество шагов. Предполагается, что сходимость к наилучшей структуре будет происходить из большого класса начальных, только одну из которых необходимо учитывать. Исходные структуры могут быть гораздо быстрее семплированы «грубыми» (англ. coarsed) методами. Трудно найти скоровую функцию, которая бы одновременно хорошо отличала «хорошую» структуру и сходилась ней с большого расстояния (в семплируемом пространстве). Поэтому было предложено использование двух уровней приближения («грубое» и «точное») с различными функциями оценки^[22]. Вращение может быть введено в Монте-Карло как дополнительный параметр для шага^{[источник?]}.

Методы Монте-Карло являются стохастическим и не гарантируют исчерпывающий поиск, следовательно, лучшая конфигурация может быть пропущена даже при использовании оценочной функции, которая в теории её отличает. Насколько серьёзно влияет эта проблема на результаты докинга, пока точно не установлено^{[источник?]}.

Данный подход реализован в алгоритме RosettaDock (англ.). RossettaCommons. Дата обращения: 27 апреля 2020.^{[источник?]}.

Оценочные функции

В результате докинга генерируется большое количество потенциальных поз лигандов, некоторые из которых сразу отклоняются из-за наличия столкновений с молекулой белка. Остальные оцениваются с использованием некоторой функции оценки, которая принимает позу в качестве входных данных и возвращает число, указывающее вероятность того, что поза представляет благоприятное связывающее взаимодействие. Таким образом, может быть оценена эффективность связывания одного лиганда относительно другого^{[источник?]}.

Большинство скоринговых функций основаны на физике силовых полей молекулярной механики, которые оценивают энергию позы в пределах сайта связывания. Различные вклады в энергию позы можно записать в виде уравнения^{[источник?]}: $\bigtriangleup G_{bind}=\bigtriangleup G_{solvent}+\bigtriangleup G_{conf}+\bigtriangleup G_{int}+\bigtriangleup G_{rot}+\bigtriangleup G_{t/t}+\bigtriangleup G_{vib}$

Компоненты уравнения включают в себя эффекты растворителя, конформационных изменений в белке и лиганде, свободной энергии из-за взаимодействий белок-лиганд, внутренних вращений, энергии ассоциации лиганда и рецептора с образованием единого комплекса и свободной энергии из-за изменений в колебательных режимах. Низкая (отрицательная) энергия указывает на стабильную систему и, следовательно, вероятное связующее взаимодействие^[23].

Альтернативный подход оценки заключается в получении основанного на знаниях статистического потенциала^[англ.] для взаимодействий из базы данных комплексов белок-лиганд — PDB, и оценки соответствия позы в соответствии с этим предполагаемым потенциалом^{[источник?]}.

Программы для молекулярной стыковки

Существует много программ для теоретической стыковки белков. Большая часть работает по следующему принципу: один белок фиксируется в пространстве, а второй поворачивается вокруг него разнообразными способами. При этом для каждой конфигурации поворотов производятся оценочные расчеты по оценочной функции. Оценочная функция основана на поверхностной комплементарности, электростатических взаимодействиях, Ван-дер-Ваальсовском отталкивании и так далее. Проблема при этом поиске в том, что вычисления по всему конфигурационному пространству требуют много времени на вычисления, редко приводя к единственному решению^[24].

Знания о предсказанной ориентации могут быть использованы для предсказания прочности комплекса или сродства связей между двумя молекулами с помощью использования отдельных вычислений^{[источник?]}.

AutoDock (AutoDock (англ.). Дата обращения: 27 апреля 2020.)
FlexX (англ.). Дата обращения: 27 апреля 2020.
Dock (англ.). Дата обращения: 27 апреля 2020.
Suflex (англ.). Дата обращения: 27 апреля 2020.
Fred (англ.). Дата обращения: 27 апреля 2020.
Gold (англ.). Дата обращения: 27 апреля 2020.
Plants (англ.). Дата обращения: 27 апреля 2020.
3DPL (англ.). Дата обращения: 27 апреля 2020.
Lead Finder (англ.). Дата обращения: 27 апреля 2020.
ICM Pro (англ.). Дата обращения: 27 апреля 2020.
Ligand fit, Libdock and CDocker (англ.). Дата обращения: 27 апреля 2020.
eHiTS (англ.). Дата обращения: 27 апреля 2020.
Glide (англ.). Дата обращения: 27 апреля 2020.
DockingShop (англ.). Дата обращения: 27 апреля 2020.
HADDOCK (англ.). Дата обращения: 27 апреля 2020.
PatchDock (англ.). Дата обращения: 27 апреля 2020.
SymmDock (англ.). Дата обращения: 27 апреля 2020.

Оценка алгоритмов докинга

Несовершенство оценочной функции неизбежно приводит к необходимости оценки предсказательной способности конкретного алгоритма (к примеру AutoDock, ICM) докинга. Для этого необходимы дополнительные экспериментальные данные, к примеру референсная структура. Оценка может быть проведена несколькими способами^{[источник?]}:

Оценка точности докинга;
Оценка фактора обогащения;
Наличие моделей «индуцированного соответствия» в результатах докинга.

Точность докинга (Docking accuracy)

Точность докинга^[25] — одна из оценок применимости алгоритма, способность алгоритма воспроизводить экспериментальные данные.

Фактор обогащения

Фактор обогащения (англ. Enrichment factor) оценивается как способность алгоритма выделить (представить в топе лучших) «истинные» лиганды от «ложных» в выборке, где количество «ложных» много больше количества «истинных». Под «истинными» понимаются лиганды, связывание которых экспериментально доказано, а под «ложными» — лиганды, связывание которых не доказано^[26]. Часто проводится анализ ROC-кривой метода^{[источник?]}.

Сопоставительный анализ (Benchmarking)

Способность программ для докинга воспроизводить структуры, полученные методом РСА может быть оценена рядом бенчмаркинг-методов^{[источник?]}.

В случае малых молекул для сопоставительного анализа могут быть взяты специальные референсные наборы, к примеру, Astex Diverse Set^[27], содержащий структуры белков с лигандами, полученных с помощью рентгеноструктурного анализа или метода Directory of Useful Decoys (DUD)^[28].

В случае докинга пептидов можно использовать Lessons for Efficiency Assessment of Docking and Scoring (LEADS-PEP)^[29].

Возможные проблемы

Последнее время появляется все больше и больше научных статей посвященных виртуальному скринингу и докингу. Однако не стоит слепо доверять их результатам. К наиболее часто возникающим проблемам исследователей можно отнести:

Лиганд связывается с другим сайтом связывания белка мишени;
Для скрининга используется неподходящая библиотека лигандов;
Ошибка в выборе «достоверной» позы докинга. Поза может иметь низкую оценку, но комплекс быстро диссоциирует в молекулярно-динамической симуляции.
Проблема определения того, является ли лиганд агонистом или ингибитором рецептора^[30].

Со стремительным развитием большого количества различных алгоритмов, появляется также проблема выбора наиболее подходящего алгоритма. Наилучшая стратегия выбора заключается в поиске того алгоритма, который был протестирован на подходящей выборке для поставленной задачи и показал оптимальные значения^{[источник?]}.

Макромолекулярный докинг

В биологии большое количество биохимических процессов протекает на макромолекулярном уровне. Процессы опосредованы белок-белковыми и белок-нуклеиновыми-взаимодействиями. Для изучения такого типа взаимодействий применяют макромолекулярный докинг. Данный метод позволяет предсказать трехмерную структуру изучаемого комплекса в естественной среде^{[источник?]}.

Подобно молекулярному докингу, результатом исследования является набор моделей комплекса (структур), которые далее ранжируются исходя из оценочной (скоровой, скоринг, скор-) функции^{[источник?]}.

Данный метод позволяет решать большее количество биологических задач^{[источник?]}.

«Твёрдотельный» докинг и «гибкий» докинг

«Твёрдотельным» называется докинг, при котором длины связей, углы и торсионные углы партнеров^?! докинга остаются неизменными в процессе симуляции. Однако в результате взаимодействия с другим белком или лигандом происходят конформационные изменения как самого остова белка, так и боковых цепей. Подвижность остова, в свою очередь, может быть разделена на два типа: подвижность больших участков белка — доменов, так называемое движение «сдвига», и подвижность отдельных частей, таких как петли. В данном случае «твердотельный» докинг некорректно описывает взаимодействия. Поэтому существуют некоторые дополнительные алгоритмы «гибкого» докинга. Они допускают конформационные изменения, в результате чего данный подход позволяет получать оценки взаимодействий наиболее приближенные к естественным. Однако подсчёт всех возможных конформационных изменений с учётом движения на данном уровне развития компьютеров заняло бы огромное время. Более того, большое количество степеней свободы также может приводить к увеличению количества ложно положительных результатов. В связи с данными проблемами, возникает необходимость рационально выбирать небольшое подмножество возможных конформационных изменений для проведения симуляций^[31].

«Гибкий» докинг также может быть использован в рамках докинга низкомолекулярного соединения. Однако в данном случае разрешается вращение вокруг каких-либо связей в молекуле самого лиганда, белок при этом остается «жёсткой» структурой^{[источник?]}.

Докинг также можно разделить на однократный (англ. single) и последовательный (англ. sequential)^[32]. Последовательный докинг применяется в основном для докинга нескольких низкомолекулярных соединений (лигандов). После докинга одного из лигандов в отдельный файл сохраняется структура белка с данным лигандом. Далее алгоритм повторяется, и реализуется докинг для второго лиганда в ранее сохраненную структуру. Данный подход может быть полезен при поиске аллостерических^?! центров^[33].

См. также

Примечания

↑ ¹ ² Lengauer T., Rarey M. Computational methods for biomolecular docking. (англ.) // Current Opinion In Structural Biology. — 1996. — June (vol. 6, no. 3). — P. 402—406. — doi:10.1016/s0959-440x(96)80061-3. — PMID 8804827. [исправить]
↑ ¹ ² Jorgensen W. L. Rusting of the lock and key model for protein-ligand binding. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 1991. — 15 November (vol. 254, no. 5034). — P. 954—955. — doi:10.1126/science.1719636. — PMID 1719636. [исправить]
↑ Wei B. Q., Weaver L. H., Ferrari A. M., Matthews B. W., Shoichet B. K. Testing a flexible-receptor docking algorithm in a model binding site. (англ.) // Journal Of Molecular Biology. — 2004. — 9 April (vol. 337, no. 5). — P. 1161—1182. — doi:10.1016/j.jmb.2004.02.015. — PMID 15046985. [исправить]
↑ Kitchen D. B., Decornez H., Furr J. R., Bajorath J. Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications. (англ.) // Nature Reviews. Drug Discovery. — 2004. — November (vol. 3, no. 11). — P. 935—949. — doi:10.1038/nrd1549. — PMID 15520816. [исправить]
↑ Kumar A., Voet A., Zhang K. Y. Fragment based drug design: from experimental to computational approaches. (англ.) // Current Medicinal Chemistry. — 2012. — Vol. 19, no. 30. — P. 5128—5147. — doi:10.2174/092986712803530467. — PMID 22934764. [исправить]
↑ Kumar A., Voet A., Zhang K.Y.J. Fragment Based Drug Design: From Experimental to Computational Approaches (англ.) // Current Medicinal Chemistry. — 2012. — 1 October (vol. 19, no. 30). — P. 5128—5147. — ISSN 0929-8673. — doi:10.2174/092986712803530467. [исправить]
↑ Torres PHM, Sodero ACR, Jofily P., Silva-Jr F. P. Key Topics in Molecular Docking for Drug Design. (англ.) // International Journal Of Molecular Sciences. — 2019. — 15 September (vol. 20, no. 18). — doi:10.3390/ijms20184574. — PMID 31540192. [исправить]
↑ Suresh P. S., Kumar A., Kumar R., Singh V. P. An in silico correction of insilico approach to bioremediation: laccase as a case study. (англ.) // Journal Of Molecular Graphics & Modelling. — 2008. — January (vol. 26, no. 5). — P. 845—849. — doi:10.1016/j.jmgm.2007.05.005. — PMID 17606396. [исправить]
↑ Hetényi C., van der Spoel D. Blind docking of drug-sized compounds to proteins with up to a thousand residues. (англ.) // FEBS Letters. — 2006. — 20 February (vol. 580, no. 5). — P. 1447—1450. — doi:10.1016/j.febslet.2006.01.074. — PMID 16460734. [исправить]
↑ Thomsen R., Christensen M. H. MolDock: a new technique for high-accuracy molecular docking. (англ.) // Journal Of Medicinal Chemistry. — 2006. — 1 June (vol. 49, no. 11). — P. 3315—3321. — doi:10.1021/jm051197e. — PMID 16722650. [исправить]
↑ Hetényi C., van der Spoel D. Blind docking of drug-sized compounds to proteins with up to a thousand residues. (англ.) // FEBS Letters. — 2006. — 20 February (vol. 580, no. 5). — P. 1447—1450. — doi:10.1016/j.febslet.2006.01.074. — PMID 16460734. [исправить]
↑ Volkamer A., Kuhn D., Grombacher T., Rippmann F., Rarey M. Combining global and local measures for structure-based druggability predictions. (англ.) // Journal Of Chemical Information And Modeling. — 2012. — 27 February (vol. 52, no. 2). — P. 360—372. — doi:10.1021/ci200454v. — PMID 22148551. [исправить]
↑ Meng Elaine C., Shoichet Brian K., Kuntz Irwin D. Automated docking with grid-based energy evaluation (англ.) // Journal of Computational Chemistry. — 1992. — May (vol. 13, no. 4). — P. 505—524. — ISSN 0192-8651. — doi:10.1002/jcc.540130412. [исправить]
↑ Morris Garrett M., Goodsell David S., Halliday Robert S., Huey Ruth, Hart William E., Belew Richard K., Olson Arthur J. Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function (англ.) // Journal of Computational Chemistry. — 1998. — 15 November (vol. 19, no. 14). — P. 1639—1662. — ISSN 0192-8651. — doi:10.1002/(SICI)1096-987X(19981115)19:14<1639::AID-JCC10>3.0.CO;2-B. [исправить]
↑ Feig M., Onufriev A., Lee M. S., Im W., Case D. A., Brooks CL 3rd. Performance comparison of generalized born and Poisson methods in the calculation of electrostatic solvation energies for protein structures. (англ.) // Journal Of Computational Chemistry. — 2004. — 30 January (vol. 25, no. 2). — P. 265—284. — doi:10.1002/jcc.10378. — PMID 14648625. [исправить]
↑ Shoichet Brian K., Kuntz Irwin D., Bodian Dale L. Molecular docking using shape descriptors (англ.) // Journal of Computational Chemistry. — 1992. — April (vol. 13, no. 3). — P. 380—397. — ISSN 0192-8651. — doi:10.1002/jcc.540130311. [исправить]
↑ Cai W., Shao X., Maigret B. Protein-ligand recognition using spherical harmonic molecular surfaces: towards a fast and efficient filter for large virtual throughput screening. (англ.) // Journal Of Molecular Graphics & Modelling. — 2002. — January (vol. 20, no. 4). — P. 313—328. — doi:10.1016/s1093-3263(01)00134-6. — PMID 11858640. [исправить]
↑ Morris R. J., Najmanovich R. J., Kahraman A., Thornton J. M. Real spherical harmonic expansion coefficients as 3D shape descriptors for protein binding pocket and ligand comparisons. (англ.) // Bioinformatics. — 2005. — 15 May (vol. 21, no. 10). — P. 2347—2355. — doi:10.1093/bioinformatics/bti337. — PMID 15728116. [исправить]
↑ Kahraman A., Morris R. J., Laskowski R. A., Thornton J. M. Shape variation in protein binding pockets and their ligands. (англ.) // Journal Of Molecular Biology. — 2007. — 20 April (vol. 368, no. 1). — P. 283—301. — doi:10.1016/j.jmb.2007.01.086. — PMID 17337005. [исправить]
↑ Huang N., Shoichet B. K., Irwin J. J. Benchmarking sets for molecular docking. (англ.) // Journal Of Medicinal Chemistry. — 2006. — 16 November (vol. 49, no. 23). — P. 6789—6801. — doi:10.1021/jm0608356. — PMID 17154509. [исправить]
↑ Coleman R. G., Carchia M., Sterling T., Irwin J. J., Shoichet B. K. Ligand pose and orientational sampling in molecular docking. (англ.) // PloS One. — 2013. — Vol. 8, no. 10. — P. e75992—75992. — doi:10.1371/journal.pone.0075992. — PMID 24098414. [исправить]
↑ Gray J. J., Moughon S., Wang C., Schueler-Furman O., Kuhlman B., Rohl C. A., Baker D. Protein-protein docking with simultaneous optimization of rigid-body displacement and side-chain conformations. (англ.) // Journal Of Molecular Biology. — 2003. — 1 August (vol. 331, no. 1). — P. 281—299. — doi:10.1016/s0022-2836(03)00670-3. — PMID 12875852. [исправить]
↑ Murcko M. A. Computational methods to predict binding free energy in ligand-receptor complexes. (англ.) // Journal Of Medicinal Chemistry. — 1995. — 22 December (vol. 38, no. 26). — P. 4953—4967. — doi:10.1021/jm00026a001. — PMID 8544170. [исправить]
↑ Dominguez C., Boelens R., Bonvin A. M. HADDOCK: a protein-protein docking approach based on biochemical or biophysical information. (англ.) // Journal Of The American Chemical Society. — 2003. — 19 February (vol. 125, no. 7). — P. 1731—1737. — doi:10.1021/ja026939x. — PMID 12580598. [исправить]
↑ Bursulaya Badry D., Totrov Maxim, Abagyan Ruben, Brooks III Charles L. Comparative study of several algorithms for flexible ligand docking (англ.) // Journal of Computer-Aided Molecular Design. — 2003. — November (vol. 17, no. 11). — P. 755—763. — ISSN 0920-654X. — doi:10.1023/B:JCAM.0000017496.76572.6f. [исправить]
↑ Huang Niu, Shoichet Brian K., Irwin John J. Benchmarking Sets for Molecular Docking (англ.) // Journal of Medicinal Chemistry. — 2006. — November (vol. 49, no. 23). — P. 6789—6801. — ISSN 0022-2623. — doi:10.1021/jm0608356. [исправить]
↑ Hartshorn Michael J., Verdonk Marcel L., Chessari Gianni, Brewerton Suzanne C., Mooij Wijnand T. M., Mortenson Paul N., Murray Christopher W. Diverse, High-Quality Test Set for the Validation of Protein−Ligand Docking Performance (англ.) // Journal of Medicinal Chemistry. — 2007. — February (vol. 50, no. 4). — P. 726—741. — ISSN 0022-2623. — doi:10.1021/jm061277y. [исправить]
↑ Huang Niu, Shoichet Brian K., Irwin John J. Benchmarking Sets for Molecular Docking (англ.) // Journal of Medicinal Chemistry. — 2006. — November (vol. 49, no. 23). — P. 6789—6801. — ISSN 0022-2623. — doi:10.1021/jm0608356. [исправить]
↑ Hauser Alexander Sebastian, Windshügel Björn. LEADS-PEP: A Benchmark Data Set for Assessment of Peptide Docking Performance (англ.) // Journal of Chemical Information and Modeling. — 2016. — 11 January (vol. 56, no. 1). — P. 188—200. — ISSN 1549-9596. — doi:10.1021/acs.jcim.5b00234. [исправить]
↑ Yu-Chian Chen. Beware of docking! (англ.) // Trends in Pharmacological Sciences. — Cell Press^?!, 2015-2. — Vol. 36, iss. 2. — P. 78—95. — doi:10.1016/j.tips.2014.12.001.
↑ Andrusier N., Mashiach E., Nussinov R., Wolfson H. J. Principles of flexible protein-protein docking. (англ.) // Proteins. — 2008. — 1 November (vol. 73, no. 2). — P. 271—289. — doi:10.1002/prot.22170. — PMID 18655061. [исправить]
↑ Takekura H., Flucher B. E., Franzini-Armstrong C. Sequential docking, molecular differentiation, and positioning of T-Tubule/SR junctions in developing mouse skeletal muscle. (англ.) // Developmental Biology. — 2001. — 15 November (vol. 239, no. 2). — P. 204—214. — doi:10.1006/dbio.2001.0437. — PMID 11784029. [исправить]
↑ Ramirez U. D., Myachina F., Stith L., Jaffe E. K. Docking to large allosteric binding sites on protein surfaces. (англ.) // Advances In Experimental Medicine And Biology. — 2010. — Vol. 680. — P. 481—488. — doi:10.1007/978-1-4419-5913-3_54. — PMID 20865533. [исправить]

[pmid8804827-1] ¹ ² Lengauer T., Rarey M. Computational methods for biomolecular docking. (англ.) // Current Opinion In Structural Biology. — 1996. — June (vol. 6, no. 3). — P. 402—406. — doi:10.1016/s0959-440x(96)80061-3. — PMID 8804827. [исправить]

[pmid1719636-2] ¹ ² Jorgensen W. L. Rusting of the lock and key model for protein-ligand binding. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 1991. — 15 November (vol. 254, no. 5034). — P. 954—955. — doi:10.1126/science.1719636. — PMID 1719636. [исправить]

[pmid15046985-3] Wei B. Q., Weaver L. H., Ferrari A. M., Matthews B. W., Shoichet B. K. Testing a flexible-receptor docking algorithm in a model binding site. (англ.) // Journal Of Molecular Biology. — 2004. — 9 April (vol. 337, no. 5). — P. 1161—1182. — doi:10.1016/j.jmb.2004.02.015. — PMID 15046985. [исправить]

[pmid15520816-4] Kitchen D. B., Decornez H., Furr J. R., Bajorath J. Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications. (англ.) // Nature Reviews. Drug Discovery. — 2004. — November (vol. 3, no. 11). — P. 935—949. — doi:10.1038/nrd1549. — PMID 15520816. [исправить]

[pmid22934764-5] Kumar A., Voet A., Zhang K. Y. Fragment based drug design: from experimental to computational approaches. (англ.) // Current Medicinal Chemistry. — 2012. — Vol. 19, no. 30. — P. 5128—5147. — doi:10.2174/092986712803530467. — PMID 22934764. [исправить]

[Kumar_2012-6] Kumar A., Voet A., Zhang K.Y.J. Fragment Based Drug Design: From Experimental to Computational Approaches (англ.) // Current Medicinal Chemistry. — 2012. — 1 October (vol. 19, no. 30). — P. 5128—5147. — ISSN 0929-8673. — doi:10.2174/092986712803530467. [исправить]

[pmid31540192-7] Torres PHM, Sodero ACR, Jofily P., Silva-Jr F. P. Key Topics in Molecular Docking for Drug Design. (англ.) // International Journal Of Molecular Sciences. — 2019. — 15 September (vol. 20, no. 18). — doi:10.3390/ijms20184574. — PMID 31540192. [исправить]

[pmid17606396-8] Suresh P. S., Kumar A., Kumar R., Singh V. P. An in silico correction of insilico approach to bioremediation: laccase as a case study. (англ.) // Journal Of Molecular Graphics & Modelling. — 2008. — January (vol. 26, no. 5). — P. 845—849. — doi:10.1016/j.jmgm.2007.05.005. — PMID 17606396. [исправить]

[pmid16460734-9] Hetényi C., van der Spoel D. Blind docking of drug-sized compounds to proteins with up to a thousand residues. (англ.) // FEBS Letters. — 2006. — 20 February (vol. 580, no. 5). — P. 1447—1450. — doi:10.1016/j.febslet.2006.01.074. — PMID 16460734. [исправить]

[pmdi16722650-10] Thomsen R., Christensen M. H. MolDock: a new technique for high-accuracy molecular docking. (англ.) // Journal Of Medicinal Chemistry. — 2006. — 1 June (vol. 49, no. 11). — P. 3315—3321. — doi:10.1021/jm051197e. — PMID 16722650. [исправить]

[pmdi27043011-11] Hetényi C., van der Spoel D. Blind docking of drug-sized compounds to proteins with up to a thousand residues. (англ.) // FEBS Letters. — 2006. — 20 February (vol. 580, no. 5). — P. 1447—1450. — doi:10.1016/j.febslet.2006.01.074. — PMID 16460734. [исправить]

[pmid22148551-12] Volkamer A., Kuhn D., Grombacher T., Rippmann F., Rarey M. Combining global and local measures for structure-based druggability predictions. (англ.) // Journal Of Chemical Information And Modeling. — 2012. — 27 February (vol. 52, no. 2). — P. 360—372. — doi:10.1021/ci200454v. — PMID 22148551. [исправить]

[Meng_2004-13] Meng Elaine C., Shoichet Brian K., Kuntz Irwin D. Automated docking with grid-based energy evaluation (англ.) // Journal of Computational Chemistry. — 1992. — May (vol. 13, no. 4). — P. 505—524. — ISSN 0192-8651. — doi:10.1002/jcc.540130412. [исправить]

[Morris_1998-14] Morris Garrett M., Goodsell David S., Halliday Robert S., Huey Ruth, Hart William E., Belew Richard K., Olson Arthur J. Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function (англ.) // Journal of Computational Chemistry. — 1998. — 15 November (vol. 19, no. 14). — P. 1639—1662. — ISSN 0192-8651. — doi:10.1002/(SICI)1096-987X(19981115)19:14<1639::AID-JCC10>3.0.CO;2-B. [исправить]

[pmid14648625-15] Feig M., Onufriev A., Lee M. S., Im W., Case D. A., Brooks CL 3rd. Performance comparison of generalized born and Poisson methods in the calculation of electrostatic solvation energies for protein structures. (англ.) // Journal Of Computational Chemistry. — 2004. — 30 January (vol. 25, no. 2). — P. 265—284. — doi:10.1002/jcc.10378. — PMID 14648625. [исправить]

[Shoichet_2004-16] Shoichet Brian K., Kuntz Irwin D., Bodian Dale L. Molecular docking using shape descriptors (англ.) // Journal of Computational Chemistry. — 1992. — April (vol. 13, no. 3). — P. 380—397. — ISSN 0192-8651. — doi:10.1002/jcc.540130311. [исправить]

[pmid11858640-17] Cai W., Shao X., Maigret B. Protein-ligand recognition using spherical harmonic molecular surfaces: towards a fast and efficient filter for large virtual throughput screening. (англ.) // Journal Of Molecular Graphics & Modelling. — 2002. — January (vol. 20, no. 4). — P. 313—328. — doi:10.1016/s1093-3263(01)00134-6. — PMID 11858640. [исправить]

[pmid15728116-18] Morris R. J., Najmanovich R. J., Kahraman A., Thornton J. M. Real spherical harmonic expansion coefficients as 3D shape descriptors for protein binding pocket and ligand comparisons. (англ.) // Bioinformatics. — 2005. — 15 May (vol. 21, no. 10). — P. 2347—2355. — doi:10.1093/bioinformatics/bti337. — PMID 15728116. [исправить]

[pmid17337005-19] Kahraman A., Morris R. J., Laskowski R. A., Thornton J. M. Shape variation in protein binding pockets and their ligands. (англ.) // Journal Of Molecular Biology. — 2007. — 20 April (vol. 368, no. 1). — P. 283—301. — doi:10.1016/j.jmb.2007.01.086. — PMID 17337005. [исправить]

[Huang_2006-20] Huang N., Shoichet B. K., Irwin J. J. Benchmarking sets for molecular docking. (англ.) // Journal Of Medicinal Chemistry. — 2006. — 16 November (vol. 49, no. 23). — P. 6789—6801. — doi:10.1021/jm0608356. — PMID 17154509. [исправить]

[pmid24098414-21] Coleman R. G., Carchia M., Sterling T., Irwin J. J., Shoichet B. K. Ligand pose and orientational sampling in molecular docking. (англ.) // PloS One. — 2013. — Vol. 8, no. 10. — P. e75992—75992. — doi:10.1371/journal.pone.0075992. — PMID 24098414. [исправить]

[pmid12875852-22] Gray J. J., Moughon S., Wang C., Schueler-Furman O., Kuhlman B., Rohl C. A., Baker D. Protein-protein docking with simultaneous optimization of rigid-body displacement and side-chain conformations. (англ.) // Journal Of Molecular Biology. — 2003. — 1 August (vol. 331, no. 1). — P. 281—299. — doi:10.1016/s0022-2836(03)00670-3. — PMID 12875852. [исправить]

[23] Murcko M. A. Computational methods to predict binding free energy in ligand-receptor complexes. (англ.) // Journal Of Medicinal Chemistry. — 1995. — 22 December (vol. 38, no. 26). — P. 4953—4967. — doi:10.1021/jm00026a001. — PMID 8544170. [исправить]

[pmid_12580598-24] Dominguez C., Boelens R., Bonvin A. M. HADDOCK: a protein-protein docking approach based on biochemical or biophysical information. (англ.) // Journal Of The American Chemical Society. — 2003. — 19 February (vol. 125, no. 7). — P. 1731—1737. — doi:10.1021/ja026939x. — PMID 12580598. [исправить]

[25] Bursulaya Badry D., Totrov Maxim, Abagyan Ruben, Brooks III Charles L. Comparative study of several algorithms for flexible ligand docking (англ.) // Journal of Computer-Aided Molecular Design. — 2003. — November (vol. 17, no. 11). — P. 755—763. — ISSN 0920-654X. — doi:10.1023/B:JCAM.0000017496.76572.6f. [исправить]

[26] Huang Niu, Shoichet Brian K., Irwin John J. Benchmarking Sets for Molecular Docking (англ.) // Journal of Medicinal Chemistry. — 2006. — November (vol. 49, no. 23). — P. 6789—6801. — ISSN 0022-2623. — doi:10.1021/jm0608356. [исправить]

[27] Hartshorn Michael J., Verdonk Marcel L., Chessari Gianni, Brewerton Suzanne C., Mooij Wijnand T. M., Mortenson Paul N., Murray Christopher W. Diverse, High-Quality Test Set for the Validation of Protein−Ligand Docking Performance (англ.) // Journal of Medicinal Chemistry. — 2007. — February (vol. 50, no. 4). — P. 726—741. — ISSN 0022-2623. — doi:10.1021/jm061277y. [исправить]

[28] Huang Niu, Shoichet Brian K., Irwin John J. Benchmarking Sets for Molecular Docking (англ.) // Journal of Medicinal Chemistry. — 2006. — November (vol. 49, no. 23). — P. 6789—6801. — ISSN 0022-2623. — doi:10.1021/jm0608356. [исправить]

[29] Hauser Alexander Sebastian, Windshügel Björn. LEADS-PEP: A Benchmark Data Set for Assessment of Peptide Docking Performance (англ.) // Journal of Chemical Information and Modeling. — 2016. — 11 January (vol. 56, no. 1). — P. 188—200. — ISSN 1549-9596. — doi:10.1021/acs.jcim.5b00234. [исправить]

[30] Yu-Chian Chen. Beware of docking! (англ.) // Trends in Pharmacological Sciences. — Cell Press^?!, 2015-2. — Vol. 36, iss. 2. — P. 78—95. — doi:10.1016/j.tips.2014.12.001.

[pmid18655061-31] Andrusier N., Mashiach E., Nussinov R., Wolfson H. J. Principles of flexible protein-protein docking. (англ.) // Proteins. — 2008. — 1 November (vol. 73, no. 2). — P. 271—289. — doi:10.1002/prot.22170. — PMID 18655061. [исправить]

[pmid11784029-32] Takekura H., Flucher B. E., Franzini-Armstrong C. Sequential docking, molecular differentiation, and positioning of T-Tubule/SR junctions in developing mouse skeletal muscle. (англ.) // Developmental Biology. — 2001. — 15 November (vol. 239, no. 2). — P. 204—214. — doi:10.1006/dbio.2001.0437. — PMID 11784029. [исправить]

[pmid20865533-33] Ramirez U. D., Myachina F., Stith L., Jaffe E. K. Docking to large allosteric binding sites on protein surfaces. (англ.) // Advances In Experimental Medicine And Biology. — 2010. — Vol. 680. — P. 481—488. — doi:10.1007/978-1-4419-5913-3_54. — PMID 20865533. [исправить]

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

@@ Строка 3: / Строка 3: @@
 [[Файл:Docking GPCR example.webm|thumb|344x344px|Докинг лиганда (зеленый) в модель [[Бета-2 адренорецептор|бета-2 адренергического]] [[GPCR|рецептора]] ({{PDB|3SN6}}), полученную методом [[Рентгеноструктурный анализ|РСА]]]]
-'''Молекулярный докинг''' (или '''молекулярная стыковка''') — метод [[молекулярное моделирование|молекулярного моделирования]], позволяющий предсказать наиболее выгодную для образования устойчивого [[Супрамолекулярная химия|комплекса]] ориентацию и конформацию одной молекулы (лиганда) в центре связывания другой (рецептора).<ref name="pmid8804827">{{статья| автор= Lengauer T, Rarey M | заглавие = Computational methods for biomolecular docking | издание = Current Opinion in Structural Biology | том = 6 | глава = 3 | страницы = 402–406 | год = 1996 | pmid = 8804827 | doi = 10.1016/S0959-440X(96)80061-3 }}</ref>  Данные о положении и конформации партнеров используются для предсказания силы взаимодействия посредством так называемых оценочных функций. В случае, если лиганд является [[Макромолекула|макромолекулой]], докинг называют ''макромолекулярным''.
+'''Молекулярный до́кинг''' (или '''молекулярная стыковка'''{{источник}}) — метод [[молекулярное моделирование|молекулярного моделирования]], позволяющий предсказать наиболее выгодную для образования устойчивого [[Супрамолекулярная химия|комплекса]] ориентацию и конформацию одной [[молекулы]] ([[Лиганд (биохимия)|лиганда]]) в [[Сайт связывания|сайте связывания]] другой ([[Клеточный рецептор|рецептора]])<ref name="pmid8804827">{{cite pmid|8804827}}</ref>. Данные о положении и [[Конформация|конформации]] партнеров используются для предсказания силы взаимодействия посредством так называемых оценочных функций. В случае, если лиганд является [[Макромолекула|макромолекулой]], докинг называют ''макромолекулярным''.
 == Концепция «ключ-замок» ==
-Молекулярный докинг можно представлять как поиск оптимального положения «ключа» (лиганда) в «замке» (рецепторе)<ref name="pmid1719636">{{статья |заглавие=Rusting of the lock and key model for protein-ligand binding |издание=Science |том=254 |номер=5034 |страницы=954—955 |pmid=1719636 |doi=10.1126/science.1719636 |язык=en |тип=journal |автор=Jorgensen W. L. |месяц=11 |год=1991}}</ref>. В этой аналогии партнеры докинга − жесткие тела, что неверно для молекулярных систем.
+Молекулярный докинг можно представлять как поиск оптимального положения «ключа» (лиганда) в «замке» (рецепторе)<ref name="pmid1719636">{{cite pmid|1719636}}</ref>. В этой аналогии партнёры докинга — жёсткие тела, что неверно для молекулярных систем. В реальности, в процессе стыковки лиганд и [[белок]] изменяют конформации для достижения наилучшего связывания. Изменения конформации белка могут включать движения {{нп5|Петля (биохимия)|петель|en|Turn (biochemistry)}} и [[Домен белка|доменов]]<ref name="pmid1719636">{{cite pmid|1719636}}</ref>. Такой процесс, ведущий к успешному связыванию, называют «индуцированным соответствием»<ref name="pmid15046985">{{cite pmid|15046985}}</ref>.
-В реальности, в процессе стыковки лиганд и белок изменяют конформации для достижения наилучшего связывания. Изменения конформации белка могут включать движения петель и доменов<ref name="pmid1719636">{{статья |заглавие=Rusting of the lock and key model for protein-ligand binding |издание=Science |том=254 |номер=5034 |страницы=954—955 |pmid=1719636 |doi=10.1126/science.1719636 |язык=en |тип=journal |автор=Jorgensen W. L. |месяц=11 |год=1991}}</ref>. Такой процесс, ведущий к успешному связыванию, называют «индуцированным соответствием»<ref name="pmid15046985">{{статья |заглавие=Testing a flexible-receptor docking algorithm in a model binding site |издание={{Нп3|Journal of Molecular Biology}} |том=337 |номер=5 |страницы=1161—1182 |pmid=15046985 |doi=10.1016/j.jmb.2004.02.015 |язык=en |тип=journal |автор=Wei B. Q., Weaver L. H., Ferrari A. M., Matthews B. W., Shoichet B. K. |месяц=4 |год=2004}}</ref>.
 == Постановка задачи ==
-Молекулярный докинг используется для моделирования процесса молекулярного узнавания. Обычно необходимо рассчитать положения и конформации лиганда, при которых достигается минимум [[Энергия Гиббса|свободной энергии]] (то есть dG) связывания.
+Молекулярный докинг используется для моделирования процесса молекулярного узнавания. Обычно необходимо рассчитать положения и конформации лиганда, при которых достигается минимум [[Энергия Гиббса|свободной энергии]] (то есть dG) связывания{{источник}}.
 == Сферы применения ==
-Комплексы таких биологически значимых молекул, как белки, [[нуклеиновые кислоты]], [[углеводы]] и [[липиды]], играют ключевую роль в передаче химического сигнала. К тому же, относительная ориентация двух взаимодействующих молекул может влиять на тип произведённого сигнала (будет он [[Ингибитор|ингибирующим]] или [[Катализатор|каталитическим]]). Поэтому взаимодействие между биологическими молекулами важно для предсказания как типа, так и силы производимого сигнала.
+Комплексы таких биологически значимых молекул, как белки, [[нуклеиновые кислоты]], [[углеводы]] и [[липиды]], играют ключевую роль в передаче химического сигнала. К тому же, относительная ориентация двух взаимодействующих молекул может влиять на тип произведённого сигнала (будет он [[Ингибитор|ингибирующим]] или [[Катализатор|каталитическим]]). Поэтому взаимодействие между биологическими молекулами важно для предсказания как типа, так и силы производимого сигнала{{источник}}.
-Стыковка часто используется для предсказания [[Аффинность|аффинности]] и активности небольшой молекулы лекарства по отношению к белку-мишени. Таким образом, молекулярный докинг, являясь одним из этапов при разработке [[дизайн лекарств|лекарственных препаратов]], играет важную роль в данном процессе.<ref name="pmid15520816">{{статья| заглавие = Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications | издание = Nature Reviews. Drug Discovery | тип=journal| | автор = Kitchen DB, Decornez H, Furr JR, Bajorath J |том = 3 | глава = 11 | страницы = 935–949 | месяц = 12|год= 2004 | pmid = 15520816 | doi = 10.1038/nrd1549 }}</ref>
+Стыковка часто используется для предсказания [[Аффинность|аффинности]] и активности небольшой молекулы лекарства по отношению к белку-мишени. Таким образом, молекулярный докинг, являясь одним из этапов при разработке [[дизайн лекарств|лекарственных препаратов]], играет важную роль в данном процессе<ref name="pmid15520816">{{cite pmid|15520816}}</ref>.
-Одним из преимуществ молекулярного докинга является возможность его автоматизации. В рамках задачи разработки препарата появляется возможность скрининга библиотек низкомолекулярных соединений. Молекулярный докинг позволяет определить наиболее оптимально взаимодействующее соединение — лекарство из ряда близких по составу аналогов. <ref name="pmid22934764 "> {{статья|заглавие=Fragment Based Drug Design: From Experimental to Computational Approaches|издание=Current Medicinal Chemistry|число=|том=19|номер=30|страницы=5128—5147|issn=|doi=10.2174/092986712803530467|язык=en|тип=journal|автор=A. Kumar, A. Voet, K.Y.J. Zhang.|месяц=|год=2012}}</ref>.
+Одним из преимуществ молекулярного докинга является возможность его автоматизации. В рамках задачи разработки препарата появляется возможность скрининга библиотек низкомолекулярных соединений. Молекулярный докинг позволяет определить наиболее оптимально взаимодействующее соединение — лекарство из ряда близких по составу аналогов<ref name="pmid22934764 ">{{cite pmid|22934764}}</ref>.
-Одним из методов, применяемых при разработке лекарственных препаратов, является {{нп5|Фрагментный дизайн|фрагментный дизайн|en|Fragment-based lead discovery}}. Данный метод основывается на поиске небольших фрагментов, обладающих невысокой аффинностью связывания с мишенью, и их дальнейшего комбинирования с целью поиска соединения с высокой аффинностью. Данный метод применяется для поиска сильнодействующих ингибиторов. Подобная задача решается с помощью различных методов. К ним относятся некоторые виды [[ЯМР-спектроскопия|ЯМР-спектроскопии]], изотермическое титрование калориметрия, метод микроскопического термофореза, [[плазмонный резонанс]] и другие<ref name=Kumar_2012> {{статья |заглавие=Fragment Based Drug Design: From Experimental to Computational Approaches |издание=Current Medicinal Chemistry |том=19 |номер=30 |страницы= 5128—5147 |doi=10.2174/092986712803530467 |язык=en |тип=journal |автор=A. Kumar, A. Voet, K.Y.J. Zhang. |месяц= |год=2012}}</ref>. Молекулярный докинг, в свою очередь, также позволяет решить подобную задачу, путем сканирования библиотек различных соединений, как низкомолекулярных, так уже и комплексных, и оценивать их аффинность<ref name="pmid31540192">{{статья |заглавие=Key Topics in Molecular Docking for Drug Design |издание=International Journal of Molecular Science |номер=4574 |pmid=31540192 |doi=10.3390/ijms20184574 |язык=en |тип=journal |автор=Pedro H. M. Torres |месяц=09 |год=2019}} </ref>.
+Одним из методов, применяемых при разработке лекарственных препаратов, является {{нп5|фрагментный дизайн||en|Fragment-based lead discovery}}. Данный метод основывается на поиске небольших фрагментов, обладающих невысокой аффинностью связывания с мишенью, и их дальнейшего комбинирования с целью поиска соединения с высокой аффинностью. Данный метод применяется для поиска сильнодействующих ингибиторов. Подобная задача решается с помощью различных методов. К ним относятся некоторые виды [[ЯМР-спектроскопия|ЯМР-спектроскопии]], {{нп5|изотермическое титрование-калориметрия||en|Isothermal titration calorimetry}}, метод микроскопического [[Термодиффузия|термофореза]], [[плазмонный резонанс]] и другие<ref name=Kumar_2012>{{cite doi|10.2174/092986712803530467}}</ref>. Молекулярный докинг, в свою очередь, также позволяет решить подобную задачу путём сканирования библиотек различных соединений, как низкомолекулярных, так и комплексных, и оценивать их аффинность<ref name="pmid31540192">{{cite pmid|31540192}}</ref>.
-Докинг может быть использован в [[Биоремедиация|биоремедиации]]<nowiki/>для поиска загрязнителей окружающей среды, разлагаемых некоторыми ферментами.<ref name="pmid17606396">{{статья |заглавие= An in silico [correction of insilico] approach to bioremediation: laccase as a case study |издание= Journal of Molecular Graphics & Modelling |том= 26 |номер= 5 |страницы=845—849 |pmid= 17606396 |doi= 10.1016/j.jmgm.2007.05.005 |язык=en |тип= journal |автор= Suresh P. S., Kumar A., Kumar R., Singh V. P. |месяц= 1 |год= 2008}}</ref>
+Докинг может быть использован в [[Биоремедиация|биоремедиации]] для поиска загрязнителей окружающей среды, разлагаемых некоторыми [[фермент]]ами<ref name="pmid17606396">{{cite pmid|17606396}}</ref>.
-Однако бывают случаи, когда неизвестно непосредственно само место взаимодействия. В таком случае может быть применим так называемый «слепой» докинг<ref name="pmid16460734">{{статья |заглавие=Blind docking of drug-sized compounds to proteins with up to a thousand residues |издание=FEBS |том=580 |номер=5 |страницы= 1447—1450 |pmid=16460734 |doi=10.1016/j.febslet.2006.01.074 |язык=en |тип=journal |автор=Hetényi C, van der Spoel D. |месяц=02 |год=2006}} </ref>. Различные вариации данного подхода реализованы в алгоритмах: MolDock<ref name=pmdi16722650> {{статья |заглавие=MolDock: a new technique for high-accuracy molecular docking |издание=Current Medicinal Chemistry |том=49 |номер=11 |страницы= 3315—3321 |pmid=16722650 |doi= 10.1021/jm051197e |язык=en |тип=journal |автор=Thomsen R., Christensen M.H. |месяц=01 |год=2006}}</ref>, Fragment Hotspot Maps<ref name=pmdi27043011> {{статья |заглавие=Identifying Interactions that Determine Fragment Binding at Protein Hotspots |издание=Current Medicinal Chemistry |том=59 |номер=5 |страницы= 4314—4325 |pmid=16460734 |doi=10.1021/acs.jmedchem.5b01980 |язык=en |тип=journal |автор=Radoux C.J., Olsson T.S., Pitt W.R., Groom C.R., Blundell T.L. |месяц=05 |год=2016}} </ref>, DoGSiteScorer<ref name=pmid22148551> {{статья |заглавие=Combining global and local measures for structure-based druggability predictions |издание=Journal of chemical information and modelling. |том=52 |номер=2 |страницы= 360—372 |pmid=22148551 |doi= 10.1021/ci200454v |язык=en |тип=journal |автор=Volkamer A., Kuhn D., Grombacher T., Rippmann F., Rarey M. |месяц=01 |год=2012}} </ref>.
+Однако бывают случаи, когда неизвестно непосредственно само место взаимодействия. В таком случае может быть применим так называемый «слепой» докинг<ref name="pmid16460734">{{cite pmid|16460734}}</ref>. Различные вариации данного подхода реализованы в алгоритмах: MolDock<ref name=pmdi16722650>{{cite pmid|16722650}}</ref>, Fragment Hotspot Maps<ref name=pmdi27043011>{{cite pmid|16460734}}</ref>, DoGSiteScorer<ref name=pmid22148551>{{cite pmid|22148551}}</ref>.
-Среди фундаментальных направлений можно выделить:
+Среди фундаментальных направлений можно выделить{{Источник}}:
-* Исследования механизмов рецепции
+* Исследования механизмов рецепции;
-* Поиск лигандов для факторов транскрипции и прочих регуляторных белков
+* Поиск лигандов для факторов транскрипции и прочих регуляторных белков.
 == Подходы к моделированию докинга ==
-Существуют два подхода при моделировании докинга (стыковки). Один подход использует технику соответствия, которая описывает белок и лиганд как дополнительные поверхности<ref name="Meng_2004">{{статья |заглавие=Automated docking with grid-based energy evaluation |издание={{Нп3|Journal of Computational Chemistry}} |том=13 |номер=4 |страницы=505—524 |doi=10.1002/jcc.540130412 |язык=en |тип=journal |автор=Meng E. C., Shoichet B. K., Kuntz I. D. |год=2004}}</ref><ref name="Morris_1998">{{статья |заглавие=Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function |издание={{Нп3|Journal of Computational Chemistry}} |том=19 |номер=14 |страницы=1639—1662 |doi=10.1002/(SICI)1096-987X(19981115)19:14<1639::AID-JCC10>3.0.CO;2-B |язык=en |тип=journal |автор=Morris G. M., Goodsell D. S., Halliday R. S., Huey R., Hart W. E., Belew R. K., Olson A. J. |год=1998}}</ref>. Второй подход моделирует фактический процесс стыковки, в котором вычисляются попарные энергии взаимодействия<ref name="pmid14648625">{{статья |заглавие=Performance comparison of generalized born and Poisson methods in the calculation of electrostatic solvation energies for protein structures |издание={{Нп3|Journal of Computational Chemistry}} |том=25 |номер=2 |страницы=265—284 |pmid=14648625 |doi=10.1002/jcc.10378 |язык=en |тип=journal |автор=Feig M., Onufriev A., Lee M. S., Im W., Case D. A., Brooks C. L. |год=2004}}</ref>. У обоих подходов есть существенные преимущества, а также некоторые ограничения.
+Существуют два подхода при моделировании докинга. Один подход использует технику соответствия, которая описывает белок и лиганд как дополнительные поверхности<ref name="Meng_2004">{{cite doi|10.1002/jcc.540130412}}</ref><ref name="Morris_1998">{{cite doi|10.1002/(SICI)1096-987X(19981115)19:14<1639::AID-JCC10>3.0.CO;2-B}}</ref>. Второй подход моделирует фактический процесс докинга, в котором вычисляются попарные {{нп5|Энергия взаимодействия|энергии взаимодействия|en|Interaction energy}}<ref name="pmid14648625">{{cite pmid|14648625}}</ref>. У обоих подходов есть существенные преимущества, а также некоторые ограничения{{источник}}.
 === Взаимозависимость формы ===
-Геометрическое соответствие (методы взаимозависимости формы) описывается для белка и лиганда как ряд особенностей, которые позволяют их стыковать<ref name="Shoichet_2004">{{статья |заглавие=Molecular docking using shape descriptors |издание={{Нп3|Journal of Computational Chemistry}} |том=13 |номер=3 |страницы=380—397 |doi=10.1002/jcc.540130311 |язык=en |автор=Shoichet B. K., Kuntz I. D., Bodian D. L. |год=2004 |тип=journal}}</ref>. Эти особенности могут включать как саму {{Iw|Молекулярная поверхность|молекулярную поверхность||Van_der_Waals_surface}}, так и описание дополнительных особенностей поверхности. В этом случае молекулярная поверхность рецептора описывается с точки зрения её доступности площади поверхности для растворителя, а молекулярная поверхность лиганда описывается с точки зрения её соответствия описанию поверхности рецептора. Взаимозависимость между двумя поверхностями составляет описание соответствия формы, которое может помочь обнаружению дополнительной позы стыковки цели и молекул лиганда. В другом подходе нужно описать гидрофобные особенности белка, используя повороты в атомах главной цепи. Ещё один подход должен использовать дескрипторную технику формы Фурье<ref name="pmid11858640">{{статья |заглавие=Protein-ligand recognition using spherical harmonic molecular surfaces: towards a fast and efficient filter for large virtual throughput screening |издание=J. Mol. Graph. Model. |том=20 |номер=4 |страницы=313—328 |pmid=11858640 |doi=10.1016/S1093-3263(01)00134-6 |язык=en |тип=journal |автор=Cai W., Shao X., Maigret B. |месяц=1 |год=2002}}</ref><ref name="pmid15728116">{{статья |заглавие=Real spherical harmonic expansion coefficients as 3D shape descriptors for protein binding pocket and ligand comparisons |издание=Bioinformatics |том=21 |номер=10 |страницы=2347—2355 |pmid=15728116 |doi=10.1093/bioinformatics/bti337 |язык=en |тип=journal |автор=Morris R. J., Najmanovich R. J., Kahraman A., Thornton J. M. |месяц=5 |год=2005}}</ref><ref name="pmid17337005">{{статья |заглавие=Shape variation in protein binding pockets and their ligands |издание={{Нп3|Journal of Molecular Biology|J. Mol. Biol.||Journal of Molecular Biology}} |том=368 |номер=1 |страницы=283—301 |pmid=17337005 |doi=10.1016/j.jmb.2007.01.086 |язык=en |тип=journal |автор=Kahraman A., Morris R. J., Laskowski R. A., Thornton J. M. |месяц=4 |год=2007}}</ref>.
+Геометрическое соответствие (методы взаимозависимости формы) описывается для белка и лиганда как ряд особенностей, которые позволяют их стыковать<ref name="Shoichet_2004">{{cite doi|10.1002/jcc.540130311}}</ref>. Эти особенности могут включать как саму {{нп5|Молекулярная поверхность|молекулярную поверхность|en|Van der Waals surface}}, так и описание дополнительных особенностей поверхности. В этом случае молекулярная поверхность рецептора описывается с точки зрения её доступности площади поверхности для [[Растворитель|растворителя]], а молекулярная поверхность лиганда описывается с точки зрения её соответствия описанию поверхности рецептора. Взаимозависимость между двумя поверхностями составляет описание соответствия формы, которое может помочь обнаружению дополнительной позы стыковки цели и молекул лиганда. В другом подходе нужно описать [[Гидрофобность|гидрофобные]] особенности белка, используя повороты в [[атом]]ах главной цепи. Ещё один подход должен использовать дескрипторную технику формы Фурье<ref name="pmid11858640">{{cite pmid|11858640}}</ref><ref name="pmid15728116">{{cite pmid|15728116}}</ref><ref name="pmid17337005">{{cite pmid|17337005}}</ref>.
 === Симуляция ===
-В этом подходе белок и лиганд отделены некоторым физическим расстоянием, и лиганд находит своё положение в активный сайт белка после определённого числа «шагов». Шаги включают преобразования твердого тела, такие как перемещение и вращение, а также внутренние изменения структуры лиганда включая угловые вращения. Каждый из этих шагов в пространстве изменяет полную энергетическую оценку системы, и следовательно она вычисляется после каждого движения. Очевидное преимущество этого метода состоит в том, что это позволяет исследовать гибкость лиганда во время моделирования, тогда как методы взаимозависимости формы должны использовать некоторые другие методы, чтобы узнавать о гибкости лиганда. Другое преимущество состоит в том, что процесс физически ближе к тому, что происходит в действительности, когда белок и лиганд приближаются к друг другу после молекулярного распознавания. Неудобство этой техники — то, что она занимает время, чтобы оценить оптимальную позу закрепления, так как необходимо исследовать довольно большой энергетический ландшафт.<ref name="pmid8804827">{{статья| автор= Lengauer T, Rarey M | заглавие = Computational methods for biomolecular docking | издание = Current Opinion in Structural Biology | том = 6 | глава = 3 | страницы = 402–406 | год = 1996 | pmid = 8804827 | doi = 10.1016/S0959-440X(96)80061-3 }}</ref>
+В этом подходе белок и лиганд отделены некоторым физическим расстоянием, и лиганд находит своё положение в [[Активный центр фермента|активный центр]] белка после определённого числа «шагов». Шаги включают преобразования [[Твёрдое тело|твёрдого тела]], такие как [[Перемещение (физика)|перемещение]] и [[Вращение твёрдого тела|вращение]], а также внутренние изменения структуры лиганда, включая угловые вращения. Каждый из этих шагов в пространстве изменяет полную энергетическую оценку системы, и, следовательно, она вычисляется после каждого движения. Очевидное преимущество этого метода состоит в том, что это позволяет исследовать гибкость лиганда во время моделирования, тогда как методы взаимозависимости формы должны использовать некоторые другие подходы, чтобы узнавать о гибкости лиганда. Другое преимущество состоит в том, что процесс физически ближе к тому, что происходит в действительности, когда белок и лиганд приближаются к друг другу после молекулярного распознавания. Неудобство этой техники — то, что она занимает время, чтобы оценить оптимальную позу закрепления, так как необходимо исследовать довольно большой {{нп5|энергетический ландшафт||en|Energy landscape}}<ref name="pmid8804827">{{cite pmid|8804827}}</ref>.
 == Механизмы докинга ==
-Первое что необходимо для проведения скрининга молекул докингом — это структура интересующего белка. Обычно структура определяется биофизичскими методами такими как [[рентгеноструктурный анализ]] или [[ЯМР-спектроскопия|ЯМР спектроскопия]], также она может быть получена [[Моделирование по гомологии|гомологическим моделированием]]. Структура белка вместе с базой данных потенциальных лигандов служат входом для программы докинга. Успех докинга зависит от двух компонентов: алгоритма поиска и оценочной функции.
+Первое что необходимо для проведения скрининга молекул докингом — это структура интересующего белка. Обычно структура определяется биофизичскими методами такими как [[рентгеноструктурный анализ]] или [[ЯМР-спектроскопия|ЯМР-спектроскопия]], также она может быть получена [[Моделирование по гомологии|гомологическим моделированием]]. Структура белка вместе с базой данных потенциальных лигандов служат входом для программы докинга. Успех докинга зависит от двух компонентов: алгоритма поиска и оценочной функции{{источник}}.
-Успешный докинг требует выполнения двух условий<ref name = "Huang_2006">{{cite journal | vauthors = Huang N, Shoichet BK, Irwin JJ | title = Benchmarking sets for molecular docking | journal = Journal of Medicinal Chemistry | volume = 49 | issue = 23 | pages = 6789–801 | date = Nov 2006 | pmid = 17154509 | pmc = 3383317 | doi = 10.1021/jm0608356 }}</ref>:
+Успешный докинг требует выполнения двух условий<ref name = "Huang_2006">{{cite pmid|17154509}}</ref>:
-* Создание набора конформаций, который надежно включает, по крайней мере, хотя бы одну «достоверную».
+* Создание набора конформаций, который надёжно включает, по крайней мере, хотя бы одну «достоверную»;
 * Надежно отличает «достоверные» конформаций от других.
-Для многих случаях, к примеру для [[антитело|антител]] и [[Конкурентный антагонист|конкурентных ингибиторов]] сайт связывания известен. В других случаях сайт связывания может быть определён по данным [[мутагенез]]а или [[Филогения|филогении]]. Конфигурации, в которых атомы белков перекрываются (т. н. клеш, clash) всегда исключаются.
+Для многих случаях, к примеру, для [[антитело|антител]] и [[Конкурентный антагонист|конкурентных ингибиторов]] сайт связывания известен. В других случаях сайт связывания может быть определён по данным [[мутагенез]]а или [[Филогения|филогении]]. Конфигурации, в которых атомы белков перекрываются (так называемый клеш, от {{lang-en|clash}}) всегда исключаются{{источник}}.
-После отсеивания комплексов с клешами, измеряется энергия каждой структуры (модели комплекса) т. н. скоровой (оценочной) функцией. Последняя должна различить «достоверную» структуру выше как минимум 100 000 альтернатив. Это сложная вычислительная задача, поэтому было разработано множество методов её решения. Алгоритмы можно разделить на [[Детерминированный алгоритм|детерминированные]] и [[Стохастичность|стохастические]].
+После отсеивания комплексов с клешами измеряется энергия каждой структуры (модели комплекса) с помощью так называемой скоровой (оценочной) функции. Последняя должна различить «достоверную» структуру выше как минимум 100000 альтернатив. Это сложная вычислительная задача, поэтому было разработано множество методов её решения. Алгоритмы можно разделить на [[Детерминированный алгоритм|детерминированные]] и [[Стохастичность|стохастические]]{{источник}}.
 === Алгоритм поиска ===
-[[Область допустимых решений|Пространство поиска]] в теории состоит из всех возможных положений в пространстве и [[Конформация|конформаций]] белка связанного с лигандом. Однако на практике, при имеющихся вычислительных ресурсах, невозможно полноценно исследовать пространство поиска — это бы потребовало вычисление всех возможных сдвигов каждой молекулы (молекулы динамичны и существуют как ансамбль конформационных состояний) и всех ротационных и позиционных положений лиганда относительно белка при заданном уровне детализации. Большинство программ докинга учитывают все конформационное пространство вариантов для лиганда («подвижный» лиганд), и некоторые также пытаются моделировать «подвижный» белок-рецептор. Каждая фиксированная позиция этой пары в пространстве называется '''позой'''.<ref name="pmid24098414">{{статья |заглавие=Ligand Pose and Orientational Sampling in Molecular Docking |издание=PLOS ONE |pmid=24098414 |doi=10.1371/journal.pone.0075992 |язык=en |тип=journal |автор=Ryan G. Coleman,Michael Carchia,Teague Sterling,John J. Irwin,Brian K. Shoichet  |год=2013}}</ref>
+[[Область допустимых решений|Пространство поиска]] в теории состоит из всех возможных положений в пространстве и конформаций белка, связанного с лигандом. Однако на практике, при имеющихся вычислительных ресурсах, невозможно полноценно исследовать пространство поиска — это бы потребовало вычисление всех возможных сдвигов каждой молекулы (молекулы динамичны и существуют как ансамбль конформационных состояний) и всех ротационных и позиционных положений лиганда относительно белка при заданном уровне детализации. Большинство программ докинга учитывают все конформационное пространство вариантов для лиганда («подвижный» лиганд), и некоторые также пытаются моделировать «подвижный» белок-рецептор. Каждая фиксированная позиция этой пары в пространстве называется позой<ref name="pmid24098414">{{cite pmid|24098414}}</ref>.
-Множество разных стратегий поиска в конформационном пространстве были применены для моделирования лиганда и рецептора. Такие как:
+Множество разных стратегий поиска в конформационном пространстве были применены для моделирования лиганда и рецептора, например{{источник}}:
-* систематический или стохастический поиск торсионных углов связей способных к повороту
+* систематический или стохастический поиск торсионных углов связей способных к повороту;
-* симуляции [[Молекулярная динамика|молекулярной динамики]]
+* симуляции [[Молекулярная динамика|молекулярной динамики]];
-* [[Генетический алгоритм|генетические алгоритмы]]
+* [[Генетический алгоритм|генетические алгоритмы]].
 === Методы Монте-Карло ===
-В [[Метод Монте-Карло|методах типа Монте-Карло]] исходная конфигурация уточняется путем принятия или отвергания шагов (итеративных изменений некого набора параметров), в зависимости от значения оценочной функции (то есть скора структуры) (см. [[Алгоритм Метрополиса — Гастингса|Критерий Метрополиса]]), пока не будет предпринято определённое количество шагов. Предполагается, что сходимость к наилучшей структуре будет происходить из большого класса начальных, только одну из которых необходимо учитывать. Исходные структуры могут быть гораздо быстрее семплированы «грубыми» (coarsed) методами. Трудно найти скоровую функцию, которая бы одновременно хорошо отличала «хорошую» структуру и сходилась ней с большого расстояния (в семплируемом пространстве). Поэтому было предложено использование двух уровней приближения («грубое» и «точное») с различными функциями оценки.<ref name="pmid12875852">{{статья |заглавие=Protein–protein docking with simultaneous optimization of rigid-body displacement and side-chain conformations |издание={{Нп3|Journal of Molecular Biology|J. Mol. Biol.||Journal of Molecular Biology}} |том=331 |номер=1 |страницы=281—299 |pmid=12875852 |doi=10.1016/S0022-2836(03)00670-3 |язык=en |тип=journal |автор=Gray J. J., Moughon S., Wang C., Schueler-Furman O., Kuhlman B., Rohl C. A., Baker D. |год=2003}}</ref> Вращение может быть введено в Монте-Карло как дополнительный параметр для шага.
+В [[Метод Монте-Карло|методах типа Монте-Карло]] исходная конфигурация уточняется путем принятия или отвергания шагов (итеративных изменений некого набора параметров), в зависимости от значения оценочной функции (то есть скора структуры) (см. [[Алгоритм Метрополиса — Гастингса|критерий Метрополиса]]), пока не будет предпринято определённое количество шагов. Предполагается, что сходимость к наилучшей структуре будет происходить из большого класса начальных, только одну из которых необходимо учитывать. Исходные структуры могут быть гораздо быстрее семплированы «грубыми» ({{lang-en|coarsed}}) методами. Трудно найти скоровую функцию, которая бы одновременно хорошо отличала «хорошую» структуру и сходилась ней с большого расстояния (в семплируемом пространстве). Поэтому было предложено использование двух уровней приближения («грубое» и «точное») с различными функциями оценки<ref name="pmid12875852">{{cite pmid|12875852}}</ref>. Вращение может быть введено в Монте-Карло как дополнительный параметр для шага{{источник}}.
-Методы Монте-Карло являются стохастическим и не гарантируют исчерпывающий поиск, следовательно лучшая конфигурация может быть пропущена даже при использовании оценочной функции, которая в теории её отличает. Насколько серьёзно влияет эта проблема на результаты докинга пока точно не установлено.
+Методы Монте-Карло являются стохастическим и не гарантируют исчерпывающий поиск, следовательно, лучшая конфигурация может быть пропущена даже при использовании оценочной функции, которая в теории её отличает. Насколько серьёзно влияет эта проблема на результаты докинга, пока точно не установлено{{источник}}.
-Данный подход реализован в алгоритме {{cite web |url=https://www.rosettacommons.org/docs/latest/application_documentation/docking/docking-protocol |website=RossettaCommons|title=RosettaDock |lang= en|accessdate=2020-04-27}}
+Данный подход реализован в алгоритме {{cite web |url=https://www.rosettacommons.org/docs/latest/application_documentation/docking/docking-protocol |website=RossettaCommons|title=RosettaDock |lang= en|accessdate=2020-04-27}}{{источник}}.
-=== Оценочные функции (скоринг-функции) ===
-В результате докинга генерируется большое количество потенциальных поз лигандов, некоторые из которых сразу отклоняются из-за наличия столкновений с молекулой белка. Остальные оцениваются с использованием некоторой функции оценки, которая принимает позу в качестве входных данных и возвращает число, указывающее вероятность того, что поза представляет благоприятное связывающее взаимодействие. Таким образом, может быть оценена эффективность связывания одного лиганда относительно другого.
+=== Оценочные функции ===
-Большинство скоринговых функций основаны на [[Силовое поле (физика)|физике силовых полей]] [[Молекулярное моделирование|молекулярной механики]], которые оценивают энергию позы в пределах сайта связывания. Различные вклады в энергию позы можно записать в виде уравнения:
+В результате докинга генерируется большое количество потенциальных поз лигандов, некоторые из которых сразу отклоняются из-за наличия столкновений с молекулой белка. Остальные оцениваются с использованием некоторой функции оценки, которая принимает позу в качестве входных данных и возвращает число, указывающее вероятность того, что поза представляет благоприятное связывающее взаимодействие. Таким образом, может быть оценена эффективность связывания одного лиганда относительно другого{{источник}}.
+Большинство скоринговых функций основаны на [[Силовое поле (физика)|физике силовых полей]] [[Молекулярное моделирование|молекулярной механики]], которые оценивают энергию позы в пределах сайта связывания. Различные вклады в энергию позы можно записать в виде уравнения{{источник}}:
 <math>\bigtriangleup G_{bind} = \bigtriangleup G_{solvent} + \bigtriangleup G_{conf} + \bigtriangleup G_{int} + \bigtriangleup G_{rot} + \bigtriangleup G_{t/t} + \bigtriangleup G_{vib}</math>
-Компоненты уравнения включают в себя эффекты растворителя, конформационных изменений в белке и лиганде, свободной энергии из-за взаимодействий белок-лиганд, внутренних вращений, энергии ассоциации лиганда и рецептора с образованием единого комплекса и свободной энергии из-за изменений в колебательных режимах. Низкая (отрицательная) энергия указывает на стабильную систему и, следовательно, вероятное связующее взаимодействие.<ref>{{cite journal | vauthors = Murcko MA | title = Computational Methods to Predict Binding Free Energy in Ligand-Receptor Complexes | journal = Journal of Medicinal Chemistry | volume = 38 | issue = 26 | pages = 4953–67 | date = Dec 1995 | pmid = 8544170 | doi = 10.1021/jm00026a001 }}</ref>
+Компоненты уравнения включают в себя эффекты растворителя, конформационных изменений в белке и лиганде, свободной энергии из-за взаимодействий белок-лиганд, внутренних вращений, энергии ассоциации лиганда и рецептора с образованием единого комплекса и свободной энергии из-за изменений в колебательных режимах. Низкая (отрицательная) энергия указывает на стабильную систему и, следовательно, вероятное связующее взаимодействие<ref>{{cite pmid|8544170}}</ref>.
-Альтернативный подход оценки заключается в получении основанного на знаниях статистического потенциала для взаимодействий из базы данных комплексов белок-лиганд — [[Protein Data Bank|PDB]], и оценки соответствия позы в соответствии с этим предполагаемым потенциалом.
+Альтернативный подход оценки заключается в получении основанного на знаниях {{нп5|Статистический потенциал|статистического потенциала|en|Statistical potential}} для взаимодействий из базы данных комплексов белок-лиганд — [[Protein Data Bank|PDB]], и оценки соответствия позы в соответствии с этим предполагаемым потенциалом{{источник}}.
 == Программы для молекулярной стыковки ==
-Существует много программ для теоретической стыковки белков. Большая часть работает по следующему принципу: один белок фиксируется в пространстве, а второй поворачивается вокруг него разнообразными способами. При этом, для каждой конфигурации поворотов производятся оценочные расчеты по оценочной функции. Оценочная функция основана на {{Iw|Молекулярная поверхность|поверхностной комплиментарности||https://en.wikipedia.org/wiki/Van_der_Waals_surface}}, [[Электростатика|электростатических]] взаимодействиях, [[Ван-дер-Ваальсовы взаимодействия|Ван-дер-Ваальсовском отталкивании]] и так далее. Проблема при этом поиске в том, что вычисления по всему конфигурационному пространству требуют много времени на вычисления, редко приводя к единственному решению.<ref name="pmid 12580598 ">{{статья |заглавие=HADDOCK: A Protein-Protein Docking Approach Based on Biochemical or Biophysical Information |издание={{Нп3|Journal of the American Chemical Society|J. AM. CHEM. SOC.||Journal of the American Chemical Society}} |том=125 |страницы=1731—1737 |язык=en |тип=journal |автор=Cyril Dominguez, Rolf Boelens, and Alexandre M. J. J. Bonvin |год=2003}}</ref>
+Существует много программ для теоретической стыковки белков. Большая часть работает по следующему принципу: один белок фиксируется в пространстве, а второй поворачивается вокруг него разнообразными способами. При этом для каждой конфигурации поворотов производятся оценочные расчеты по оценочной функции. Оценочная функция основана на поверхностной комплементарности, [[Электростатика|электростатических]] взаимодействиях, [[Ван-дер-Ваальсовы взаимодействия|Ван-дер-Ваальсовском отталкивании]] и так далее. Проблема при этом поиске в том, что вычисления по всему конфигурационному пространству требуют много времени на вычисления, редко приводя к единственному решению<ref name="pmid 12580598 ">{{cite pmid|12580598}}</ref>.
-Знания о предсказанной ориентации могут быть использованы для предсказания прочности комплекса или сродства связей между двумя молекулами с помощью использования отдельных вычислений.
+Знания о предсказанной ориентации могут быть использованы для предсказания прочности комплекса или сродства связей между двумя молекулами с помощью использования отдельных вычислений{{источник}}.
 # [[AutoDock]] ({{cite web |url=http://autodock.scripps.edu|title=AutoDock |lang= en|accessdate=2020-04-27}})
@@ Строка 99: / Строка 99: @@
 == Оценка алгоритмов докинга ==
-Несовершенство оценочной функции неизбежно приводит к необходимости оценки предсказательной способности конкретного алгоритма (к примеру AutoDock, ICM) докинга. Для этого необходимы дополнительные экспериментальные данные, к примеру референсная структура. Оценка может быть проведена несколькими способами:
+Несовершенство оценочной функции неизбежно приводит к необходимости оценки предсказательной способности конкретного алгоритма (к примеру AutoDock, ICM) докинга. Для этого необходимы дополнительные экспериментальные данные, к примеру референсная структура. Оценка может быть проведена несколькими способами{{источник}}:
-* Оценка точности докинга
+* Оценка точности докинга;
-* Оценка фактора обогащения
+* Оценка фактора обогащения;
-* Наличие моделей «индуцированного соответствия» в результатах докинга
+* Наличие моделей «индуцированного соответствия» в результатах докинга.
 === Точность докинга (Docking accuracy) ===
-Точность докинга<ref>{{Статья|автор=Badry D. Bursulaya, Maxim Totrov, Ruben Abagyan, Charles L. Brooks|год=2003-11-01|doi=10.1023/B:JCAM.0000017496.76572.6f|issn=1573-4951|выпуск=11|язык=en|страницы=755—763|издание=Journal of Computer-Aided Molecular Design|заглавие=Comparative study of several algorithms for flexible ligand docking|ссылка=https://doi.org/10.1023/B:JCAM.0000017496.76572.6f|том=17}}</ref> — одна из оценок применимости алгоритма, способность алгоритма воспроизводить экспериментальные данные.
+Точность докинга<ref>{{cite doi|10.1023/B:JCAM.0000017496.76572.6f}}</ref> — одна из оценок применимости алгоритма, способность алгоритма воспроизводить экспериментальные данные.
-=== Фактор обогащения (Enrichment factor) ===
+=== Фактор обогащения ===
-Фактор обогащения оценивается как способность алгоритма выделить (представить в топе лучших) «истинные» лиганды от «ложных» в выборке, где количество «ложных» много больше количества «истинных». Под «истинными» понимаются лиганды, связывание которых экспериментально доказано, а под «ложными» — лиганды, связывание которых не доказано<ref>{{Статья|автор=Niu Huang, Brian K. Shoichet, John J. Irwin|год=2006-11-16|doi=10.1021/jm0608356|issn=0022-2623|выпуск=23|страницы=6789—6801|издание=Journal of Medicinal Chemistry|заглавие=Benchmarking Sets for Molecular Docking|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3383317/|том=49}}</ref>. Часто проводится анализ [[ROC-кривая|ROC]]-кривой метода.
+Фактор обогащения ({{lang-en|Enrichment factor}}) оценивается как способность алгоритма выделить (представить в топе лучших) «истинные» лиганды от «ложных» в выборке, где количество «ложных» много больше количества «истинных». Под «истинными» понимаются лиганды, связывание которых экспериментально доказано, а под «ложными» — лиганды, связывание которых не доказано<ref>{{cite doi|10.1021/jm0608356}}</ref>. Часто проводится анализ [[ROC-кривая|ROC]]-кривой метода{{источник}}.
 === Сопоставительный анализ (Benchmarking) ===
-Способность программ для докинга воспроизводить структуры, полученные методом [[Рентгеноструктурный анализ|РСА]] может быть оценена рядом Бенчмаркинг-методов.
+Способность программ для докинга воспроизводить структуры, полученные методом [[Рентгеноструктурный анализ|РСА]] может быть оценена рядом [[Тест производительности|бенчмаркинг]]-методов{{источник}}.
-В случае малых молекул для сопоставительного анализа могут быть взяты специальные референсные наборы, к примеру Astex Diverse Set<ref>{{Статья|автор=Michael J. Hartshorn, Marcel L. Verdonk, Gianni Chessari, Suzanne C. Brewerton, Wijnand T. M. Mooij|год=2007-02|doi=10.1021/jm061277y|issn=0022-2623, 1520-4804|выпуск=4|страницы=726—741|издание=Journal of Medicinal Chemistry|заглавие=Diverse, High-Quality Test Set for the Validation of Protein−Ligand Docking Performance|ссылка=http://dx.doi.org/10.1021/jm061277y|том=50}}</ref>, содержащий структуры белков с лигандами, полученных методом [[Рентгеноструктурный анализ|РСА]] или Directory of Useful Decoys (DUD).<ref>{{Статья|автор=Niu Huang, Brian K. Shoichet, John J. Irwin|год=2006-11|doi=10.1021/jm0608356|issn=0022-2623, 1520-4804|выпуск=23|страницы=6789—6801|издание=Journal of Medicinal Chemistry|заглавие=Benchmarking Sets for Molecular Docking|ссылка=http://dx.doi.org/10.1021/jm0608356|том=49}}</ref>
+В случае малых молекул для сопоставительного анализа могут быть взяты специальные референсные наборы, к примеру, Astex Diverse Set<ref>{{cite doi|10.1021/jm061277y}}</ref>, содержащий структуры белков с лигандами, полученных с помощью рентгеноструктурного анализа или метода Directory of Useful Decoys (DUD)<ref>{{cite doi|10.1021/jm0608356}}</ref>.
-В случае докинга пептидов можно использовать Lessons for Efficiency Assessment of Docking and Scoring (LEADS-PEP).<ref>{{Статья|автор=Alexander Sebastian Hauser, Björn Windshügel|год=2016-01-11|doi=10.1021/acs.jcim.5b00234|issn=1549-9596, 1549-960X|выпуск=1|страницы=188—200|издание=Journal of Chemical Information and Modeling|заглавие=LEADS-PEP: A Benchmark Data Set for Assessment of Peptide Docking Performance|ссылка=http://dx.doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00234|том=56}}</ref>
+В случае докинга [[пептид]]ов можно использовать Lessons for Efficiency Assessment of Docking and Scoring (LEADS-PEP)<ref>{{cite doi|10.1021/acs.jcim.5b00234}}</ref>.
-<br>
 == Возможные проблемы ==
 Последнее время появляется все больше и больше научных статей посвященных виртуальному скринингу и докингу. Однако не стоит слепо доверять их результатам. К наиболее часто возникающим проблемам исследователей можно отнести:
-* Лиганд связывается с другим сайтом связывания белка мишени
+* Лиганд связывается с другим сайтом связывания белка мишени;
-* Для скрининга используется неподходящая библиотека лигандов
+* Для скрининга используется неподходящая библиотека лигандов;
-* Ошибка в выборе «достоверной» позы докинга. Поза может иметь низкий скор, но комплекс быстро диссоциирует в молекулярно-динамической симуляции.
+* Ошибка в выборе «достоверной» позы докинга. Поза может иметь низкую оценку, но комплекс быстро диссоциирует в молекулярно-динамической симуляции.
-* Проблема определения является ли лиганд агонистом или ингибитором рецептора.<ref>{{Статья|автор=Yu-Chian Chen |год=2015-2 |doi=10.1016/j.tips.2014.12.001 |выпуск=2 |язык=en |страницы=78—95 |издание=Trends in Pharmacological Sciences |заглавие=Beware of docking! |ссылка=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0165614714002144 |том=36 |издательство={{Нп3|Cell Press}}}}</ref>
+* Проблема определения того, является ли лиганд [[агонист]]ом или ингибитором рецептора<ref>{{Статья|автор=Yu-Chian Chen |год=2015-2 |doi=10.1016/j.tips.2014.12.001 |выпуск=2 |язык=en |страницы=78—95 |издание=Trends in Pharmacological Sciences |заглавие=Beware of docking! |ссылка=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0165614714002144 |том=36 |издательство={{Нп3|Cell Press}}}}</ref>.
-Со стремительным развитием большого количества различных алгоритмов, появляется также проблема выбора наиболее подходящего алгоритма. Наилучшая стратегия выбора заключается в поиске того алгоритма, который был протестирован на подходящей выборке для поставленной задачи и показал оптимальные значения.
+Со стремительным развитием большого количества различных алгоритмов, появляется также проблема выбора наиболее подходящего алгоритма. Наилучшая стратегия выбора заключается в поиске того алгоритма, который был протестирован на подходящей выборке для поставленной задачи и показал оптимальные значения{{источник}}.
 == Макромолекулярный докинг ==
 {{основная статья|Макромолекулярный докинг}}
-В биологии большое количество биохимических процессов протекает на [[Макромолекула|макромолекулярном уровне]]. Процессы опосредованы [[Белки|белок]]-белковыми, белок-[[Нуклеиновые кислоты|нуклеиновыми]]- взаимодействиями. Для изучения такого типа взаимодействий применяют макромолекулярный докинг. Данный метод позволяет предсказать трехмерную структуру изучаемого комплекса в естественной среде.
+В биологии большое количество биохимических процессов протекает на [[Макромолекула|макромолекулярном уровне]]. Процессы опосредованы [[Белок-белковые взаимодействия|белок-белковыми]] и белок-[[Нуклеиновые кислоты|нуклеиновыми]]-взаимодействиями. Для изучения такого типа взаимодействий применяют макромолекулярный докинг. Данный метод позволяет предсказать трехмерную структуру изучаемого комплекса в естественной среде{{источник}}.
-Подобно молекулярному докингу, результатом исследования является набор моделей комплекса (структур), которые далее ранжируются исходя из [[Скоринг функции для докинга|оценочной (скоровой, скоринг, скор-) функции]].
+Подобно молекулярному докингу, результатом исследования является набор моделей комплекса (структур), которые далее ранжируются исходя из [[Скоринг функции для докинга|оценочной (скоровой, скоринг, скор-) функции]]{{источник}}.
-Данный метод позволяет решать большее количество биологических задач.
+Данный метод позволяет решать большее количество биологических задач{{источник}}.
-== «Твердотельный» докинг и «гибкий» докинг ==
+== «Твёрдотельный» докинг и «гибкий» докинг ==
+«Твёрдотельным» называется докинг, при котором {{нп5|Молекулярная геометрия|длины связей, углы и торсионные углы партнеров|en|Molecular_geometry}} докинга остаются неизменными в процессе симуляции. Однако в результате взаимодействия с другим белком или лигандом происходят конформационные изменения как самого остова белка, так и боковых цепей. Подвижность остова, в свою очередь, может быть разделена на два типа: подвижность больших участков белка — доменов, так называемое движение «сдвига», и подвижность отдельных частей, таких как петли. В данном случае «твердотельный» докинг некорректно описывает взаимодействия. Поэтому существуют некоторые дополнительные алгоритмы «гибкого» докинга. Они допускают конформационные изменения, в результате чего данный подход позволяет получать оценки взаимодействий наиболее приближенные к естественным. Однако подсчёт всех возможных конформационных изменений с учётом движения на данном уровне развития компьютеров заняло бы огромное время. Более того, большое количество степеней свободы также может приводить к увеличению количества ложно положительных результатов. В связи с данными проблемами, возникает необходимость рационально выбирать небольшое подмножество возможных конформационных изменений для проведения симуляций<ref name="pmid18655061">{{cite pmid|18655061}}</ref>.
-«Твердотельным» называется докинг, при котором {{iw|Молекулярная геометрия|длины связей, углы и торсионные углы партнеров|en|Molecular_geometry}} докинга остаются неизменными в процессе симуляции.
-Однако, в результате взаимодействия с другим белком или лигандом происходят конформационные изменения как самого остова белка, так и боковых цепей. Подвижность остова, в свою очередь, может быть разделена на два типа : подвижность больших участков белка — доменов, так называемое движение «сдвига», и подвижность отдельных частей, таких как петли. В данном случае «твердотельный» докинг некорректно описывает взаимодействия. Поэтому существуют некоторые дополнительные алгоритмы «гибкого» докинга. Они допускают конформационные изменения. В результате чего данный подход позволяет получать оценки взаимодействий наиболее приближенные к естественным. Однако подсчет всех возможных конформационных изменений с учётом движения на данном уровне развития компьютеров заняло бы астрономическое время. Более того, большое количество степеней свободы также может приводить к увеличению количества ложно положительных результатов. В связи с данными проблемами, возникает необходимость рационально выбирать небольшое подмножество возможных конформационных изменений для проведения симуляций.<ref name="pmid18655061">{{Статья|автор=Nelly Andrusier, Efrat Mashiach, Ruth Nussinov and Haim J. Wolfson|год=2008-11|doi=10.1002/prot.22170|выпуск=2|страницы=271—289|издание=Proteins|заглавие=Principles of Flexible Protein-Protein Docking|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2574623/}}</ref>
-«Гибкий» докинг также может быть использован в рамках докинга низкомолекулярного соединения. Однако, в данном случае, разрешается вращение вокруг каких-либо связей в молекуле самого лиганда, белок при этом остается «жесткой» структурой.
+«Гибкий» докинг также может быть использован в рамках докинга низкомолекулярного соединения. Однако в данном случае разрешается вращение вокруг каких-либо связей в молекуле самого лиганда, белок при этом остается «жёсткой» структурой{{источник}}.
+Докинг также можно разделить на однократный ({{lang-en|single}}) и последовательный ({{lang-en|sequential}})<ref name="pmid11784029">{{cite pmid|11784029}}</ref>. Последовательный докинг применяется в основном для докинга нескольких низкомолекулярных соединений (лигандов). После докинга одного из лигандов в отдельный файл сохраняется структура белка с данным лигандом. Далее алгоритм повторяется, и реализуется докинг для второго лиганда в ранее сохраненную структуру. Данный подход может быть полезен при поиске {{нп5|Аллостерическая регуляция|аллостерических|en|Allosteric regulation}} центров<ref name="pmid20865533">{{cite pmid|20865533}}</ref>.
-Докинг также можно разделить на однократный (single) и последовательный (sequential)<ref name="pmid11784029">{{Статья|автор=Takekura H., Flucher B., Franzini-Armstrong C.|год=2001-11|doi=10.1006/dbio.2001.0437|страницы=204—214|издание=Developmential biology|заглавие=Sequential docking, molecular differentiation, and positioning of T-Tubule/SR junctions in developing mouse skeletal muscle.|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11784029}}</ref>.
-Последовательный докинг применяется в основном для докинга нескольких низкомолекулярных соединений (лигандов). После докинга одного из лигандов, в отдельный файл сохраняется структура белка с данным лигандом. Далее алгоритм повторяется, и реализуется докинг для второго лиганда в ранее сохраненную структуру. Данный подход может быть полезен при поиске аллостерических центров<ref name="pmid20865533">{{Статья|автор=Ursula D. Ramirez, Faina Myachina, Linda Stith, and Eileen K. Jaffe|год=2011-01|doi=10.1007/978-1-4419-5913-3_54|страницы=481—488|издание=Advances in Computational Biology|заглавие=Docking to large allosteric binding sites on protein surfaces|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2946403/}}</ref>.
 == См. также ==
@@ Строка 152: / Строка 149: @@
 == Примечания ==
-{{примечания}}
+{{примечания|2}}
- {{Кандидат в хорошие статьи|4 мая 2020}}
+{{Кандидат в хорошие статьи|4 мая 2020}}
 [[Категория:Методы биологических исследований]]
 [[Категория:Биоинформатика]]