Белок-белковые взаимодействия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Подковообразный ингибитор рибонуклеазы (показана каркасная модель) формирует белок-белковое взаимодействие с рибонуклеазой. Контакты между двумя белками показаны цветными пятнами.

Белок-белковые взаимодействия (ББВ) — связи, установленные между двумя или более белками в результате биохимических событий и/или электростатических взаимодействий.

Белки — это важные макромолекулы как для внутриклеточных, так и для внешних процессов. Белки редко действуют в одиночку, различные жизненно важные процессы внутри клетки выполняются с помощью молекулярных машин, построенных из большого количества белков, которые организуются в результате белок-белковых взаимодействий. Эти взаимодействия составляют основу интерактома[en] любой живой клетки, и неудивительно, что нарушения белок-белковых взаимодействий приводят ко многим заболеваниям, таким как болезнь Крейтцфельдта — Якоба, болезнь Альцгеймера и рак.

Белок-белковые взаимодействия изучаются со стороны биохимии, квантовой химии, молекулярной динамики, передачи сигналов в клетке. Полученная информация позволяет создавать обширные сети белковых взаимодействий, похожих на метаболические или генетические/эпигенетические связи. Это расширяет текущие знания о биохимических каскадах и патогенезе заболеваний, а также открывает новые возможности для терапии.

Примеры белок-белковых взаимодействий[править | править вики-текст]

  • Передача сигналов. Активность в клетке может регулироваться внеклеточными сигналами. Передача сигналов в клетке зависит от взаимодействий между различными белковыми молекулами. Этот процесс, также называемый передачей сигнала в клетке, играет важную роль во многих биологических процессах, в частности, в патогенезе болезней.[1]
  • Транспорт через мембрану. Белок может нести другой белок (к примеру, из цитоплазмы в ядро и наоборот, как в случае нуклеопор).
  • Клеточный метаболизм. Во многих реакциях биосинтеза ферменты взаимодействуют друг с другом.
  • Мышечные сокращения. Физиология мышечных сокращений включает несколько взаимодействий. Миозиновые филаменты действуют как молекулярные двигатели, связываясь с актином и вызывая скольжение филаментов.[2]

Типы белок-белковых взаимодействий[править | править вики-текст]

Комплексы белков могут образовывать гомо- и гетероолигомеры. Распространены комплексы фермент-ингибитор и антитело-антиген. Взаимодействия могут быть классифицированы как стабильные, временные или по типу химических связей между белками.

Гомо- и гетероолигомеры[править | править вики-текст]

Гомоолигомеры — макромолекулярные комплексы, состоящие только из одного типа белковых субъединиц. В ходе сборки белковые субъединицы формируются за счет образования нековалентных связей в четверичной структуре белка. Разборка гомоолигомеров зачастую требует денатурации.[3] Некоторые ферменты, транспортные белки, факторы транскрипции выполняют свою функцию будучи гомоолигомерами.

Отдельные субъединицы взаимодействуют как гетероолигомеры, они необходимы для управления некоторыми клеточными функциями. Их важность наиболее наглядно видна в клеточных сигнальных путях, когда взаимодействия возможны только через структурные домены в протеинах (как описано ниже).

Постоянные и временные взаимодействия[править | править вики-текст]

Постоянные связи находятся в белках, которые долго взаимодействуют, образуя постоянные комплексы субъединиц, могут имеют структурные или функциональные связи. Они обычно присутствуют в гомоолигомерах (например, Цитохром с) и в некоторых гетероолигомерах как субъединицы АТРазы. С другой стороны, белки могут взаимодействовать на коротком промежутке времени и в обратимой манере с другими белками в определённых контекстах в клетке, например: тип клетки, фаза деления, внешние факторы, и другие. Это свойственно большинству белков, участвующих в биохимических каскадах. Такие взаимодействия называют временными, например, некоторые белки с SH2-доменами пристыковываются к другим белкам, только когда их тирозиновые остатки фосфорилированы.

Ковалентные и нековалентные взаимодействия[править | править вики-текст]

Ковалентные связи — наиболее прочные и образуются в случае обмена электронами (например, дисульфидные связи). Хотя эти связи относительно редки при белок-белковых взаимодействиях, они являются определяющими в некоторых посттрансляционных модификациях, как, например, убиквитирование и навешивание SUMO белков. Нековалентные связи обычно образуются во временных взаимодействиях за счет комбинаций слабых связей: водородных, ионных, ван-дер-ваальсовых или гидрофобных.[4]

Изучение молекулярных структур белковых комплексов[править | править вики-текст]

Кристаллическая структура модифицированного Грамицидина S горизонтально определённого рентгенокристаллографией
ЯМР структура цитохрома C, показывающая динамику в растворе

Молекулярные структуры многих белковых комплексов были разрешены с помощью рентгеноструктурного анализа.[5][6] Первой такой структурой был миоглобин кашалота.[7] Эта техника изменяет углы и интенсивность рентгеновских лучей, рассеиваемых атомами кристалла, на плёнке, таким образом создавая трёхмерное изображение плотности электронов внутри кристалла.[8]

Позднее для определения молекулярной структуры белковых комплексов также стали применять ЯМР. Одним из первых примеров служит структура кальмодулин-связанных доменов, состыкованных с кальмодулином.[6][9] Этот метод основан на определении магнитных свойств ядер атомов. ЯМР хорошо себя показал для определения слабых белок-белковых взаимодействий.[10]

Свойства[править | править вики-текст]

Изучение молекулярных структур позволяет выяснить некоторые детали о свойствах связи белков. Характеризуя интерфейсы ББВ важно учитывать типы комплексов.[3] Рассматриваемые параметры включают: размер (в ангстремах или в площади доступной растворителю), форма, комплементарность между поверхностями, свойства остатков, участвующих в связях, гидрофобность, сегментация и вторичная структура, изменения конформации комплекса белков.[3]

Большинство интерфейсов ББВ отображают скорее композицию поверхностей белков, чем их внутренностей, несмотря на большое количество гидрофобных остатков, в частности ароматических.[11] Поверхности интерфейсов ББВ динамичны и чаще всего плоские, но могут быть сферическими или иметь выступы.[12] Основываясь на трёх структурах — димер инсулина, комплекс трипсин-панкреатический трипсин ингибитора, оксигемоглобина, показано, что 1130—1720 Å2 поверхности были изолированы от контакта с водой, тем самым подтверждается, что гидрофобность — основной фактор стабилизации ББВ.[13] Дальнейшие исследования уточнили площадь большинства взаимодействий до 1,600±350 Å2. Однако гораздо большие интерфейсы взаимодействия можно наблюдать в процессах со значительном измением конформации одного из взаимодействующих белков.[5] ББВ интерфейсы также характеризуются электростатической комплементарностью и комплементарностью поверхности.[3]

Было показано что белок-белковые взаимодействия собираются так, чтобы уменьшить белок-водяное напряжение (эпиструктурное напряжение) для индивидуальных партнёров.[14] Эпиструктурное напряжение в основном основано на структурном дефекте белков, известном как дегидрон.

Факторы, регулирующие белок-белковые взаимодействия[править | править вики-текст]

Структурные домены, входящие в белок-белковые взаимодействия[править | править вики-текст]

Белки имеют структурные домены, которые позволяют взаимодействовать и связываться со специфичными последовательностями в других белках:

  • Онко гомолог 2 (SH2) домен
SH2-домены структурно составлены из трёх цепочечных закрученных бетта-листов фланкированных двумя альфа спиралями. Глубокий карман связывания с сильной афинностью к фосфотирозину, но не к фосфосерину или фосфортреонину, обязателен для узнавания тирозин-фосфорилированных протеинов, в основном автофосфорелированных рецепторов факторов роста. Белки, связывающиеся с рецепторами факторов роста и фосфолипазы С, являются примерами SH2-доменов.[15]
  • Онко гомолог 3 (SH3) домен
Структурно, SH3-домен состоит из бетта-бочки, сформированной двумя ортогональными бетта-листами и тремя антипараллельными бетта-тяжами. Эти домены опознают последовательности, обогащённые пролином, например, спиральные мотивы (PXXP) полипроолина тип 2 в сигнальных белках, таких как тирозин киназы и белок, связанный с фактором рецептора роста Grb2.[15]
  • Фосфотирозин-связанный домен (PTB)
PTB-домены взаимодействуют с последовательностями, которые содержат группу фосфотирозина. Эти домены могут быть найдены в субстрате рецептора инсулина.[15]
LIM-домены были изначально найдены в трёх гомеодоменных транскрипторных факторах (lin11, is11, mec3). В дополнении к этому гомеодомену и другим протеинам, вовлечённым в развитие, LIM-домены также были найдены в негомеодоменных протеинах со схожими ролями в дифференцировки клеток, ассоциированных с цитоскелетом и со старением. Такие домены содержат тандем мотива цистеин богатого Zn2+ пальца и CX2CX16-23HX2CX2CX2CX16-21CX2C/H/D узнающей консенсусной последовательности. LIM-домены связываются с PDZ-доменами, bHLH транскрипторными факторами и другими LIM-доменами.[15]
  • Стерильный альфа-мотив (SAM) домен
SAM-домен состоит из пяти спиралей, формирующих компактную структуру со скрытым гидрофобным ядром. Эти домены, которые обнаруживаются в Eph рецепторе и стромальных молекул взаимодействия (STIM), могут связываться с белками, не содержащими SAM, а также с RNA.[15]
PDZ-домены впервые были обнаружены в трёх гуанилад киназах: PSD-95, DlgA и ZO-1. Эти домены распознают углерод-терминальные трёхцепочечные мотивы (S/TXV), другие PDZ-домены, LIM-домены и связывают их, используя короткую аминокислотную последовательность, имеющую С-терминальный гидрофобный остаток. Некоторые из белков, имеющих PDZ домены, являются белками сборщиками или, по-видимому, вовлечены в сборку ионных рецепторов и рецептор-энзим формацию комплексов.
FERM-домены имеют основные остатки, способные связывать PtdIns(4,5)P2. Талин и фокальная адгезия киназы (PTK2) являются примерами белков, имеющих FREM домены.[15]
Калпонин-гомологичные домены в основном присутствуют в белках цитоскелета, к примеру, парвин.[15]
Плекстрин-гомологичные домены связываются с фосфоинозитидными и кислотными доменами в сигнальных белках.
WW-домены связываются с обогащёнными пролином последовательностями.
  • WSxWS мотив
Присутсвует в цитокиновых рецепторах.

Методы обнаружения белок-белковых взаимодействий[править | править вики-текст]

Существует множество методов поиска вышеуказанных вазимодействий.[16] Каждый из них обладает своими достоинствами и недостатками, особенно с точки зрения чувствительности и специфичности[en] обнаружений. Самыми общепризнанными и широкоприменяемыми методами являются дрожжевой двугибридный анализ и аффинная хроматография с последующей масс-спектрометрией.

Принципы в основе двугибридных систем для дрожжей и млекопитающих

Дрожжевой двугибридный анализ[править | править вики-текст]

Эта система впервые была описана Филдсом и Сонгом (Fields and Song) в 1989 году; в качестве модельного организма использовались пивные дрожжи (Saccharomyces cerevisiae).[17] Двугибридные дрожжи позволяют in vivo выявлять парные ББВ (бинарный метод), но также неспецифичные липкие взаимодействия (sticky interactions).[18]

Клетки дрожжей трансфецируются двумя плазмидами: наживкой — интересующим нас белком с прилинкованным ДНК-связывающим доменом дрожжевого фактора транскрипции, например Gal4, и добычей — библиотеко кДНК (cDNA) фрагментов, прилинкованных к активирующему домену транскрипционного фактора. Транскрипция репортерных генов не начнется, пока наживка и добыча не провзаимодействуют, чтобы сформировать функционирующий транскрипционный фактор. Таким образом, по присутствию результатов продукции репортерного гена можно судить о наличии взаимодействия между белками.[4][19]

Несмотря на всю полезность, у дрожжевой двугибридной системы имеется ряд ограничений: относительно низкая специфичность; использование дрожжей в качестве основного хозяйского организма, что может приводить к проблемам при исследовании других биологических систем; относительно низкое количество обнаруживаемых ББВ, поскольку некооторые белки со слабыми связями теряются в процессе выделения;[20] к примеру, плохо обнаруживаются мембранные белки.[21][22] Ограничения преодолеваются использованием различных вариантов двугибридной системы, например мембранным дрожжевым двугибридом (membrane yeast two-hybrid)[22], сплит-убиквитиновыми системами[19], которые не ограничены взаимодействиями только внутри ядра; и бактериальными двугибридными системами(с ипользованием бактерий, соответственно);[23]

Принцип тандемной аффиной хроматографии

Афинная хроматография с последующей масс-спектрометрией[править | править вики-текст]

Аффинная хроматография с последующей масс-спектрометрией позволяет обнаруживать, в оcновном, стабильные взаимодействия, тем самым лучше отражая функциональные ББВ, существующие в живой клетке (in vivo).[18][19] При использовании этого метода сначала выделяют помеченный белок, экспрессируемый в клетке обычно в in vivo концентрациях, и взаимодействующие с ним белки (афинная хроматография). Один из наиболее выигрышных и широко используемых методов для выделения протеинов в случае сильного фонового загрязнения – это метод тандемной афинной хроматографии[en], разработанный Bertrand Seraphin, Mathias Mann и их коллегами. ББВ могут быть качественно и количественно проанализированы различными масс-спектрометрическими методами: химическим слиянием, биологическим или метаболическими слиянием (SILAC), или методами без использования меток.[3]

Другие возможные методы обнаружения ББВ[править | править вики-текст]

По мере технического прогресса появлялись различные методики обнаружений ББВ. Среди них можно назвать коиммунопреципетацию, белковые микрочипы[en], аналитическое ультрацентрифугирование, измерение рассеяния света, флуоресцентную спектроскопию, люминисцентное картирование интерактомы млекопитающих (LUMIER), FRET-методы[en], ловушки для ББВ млекопитающих, SPR-диагностика, комплементационные пробы белковых фрагментов[en] и калориметрия.[21][22]

Базы белок-белковых взаимодействий[править | править вики-текст]

Крупномасштабные поиски ББВ позволили выявить сотни тысяч взаимодействий, информация о которых была собрана в специализированных биологических базах данных. Эти базы постоянно обновляются с целью предоставить полный интерактом[en]. Первой такой базой явилась База Данных Взаимодействующих Белков(DIP)[en].[24] С момента ее появления число публичных баз данных продолжает расти. Эти БД можно разделить на три класса: первичные, мета-БД и БД предсказаний.[25]

  • Первичные БД собирают информацию об опубликованных ББВ, чье существование доказано в мелко- или крупномасштабных экспериментах. Например, к ним можно отнести: DIP, Biomolecular Interaction Network Database (BIND), Biological General Repository for Interaction Datasets (BioGRID), Human Protein Reference Database (HPRD), IntAct Molecular Interaction Database, Molecular Interactions Database (MINT), MIPS Protein Interaction Resource on Yeast (MIPS-MPact), and MIPS Mammalian Protein-Protein Interaction Database (MIPS-MPPI).[25]
  • Мета-БД обычно являются результатом объединения данных из первичных баз, но могут и впоследствии пополняться оригинальной информацией. Примеры: Agile Protein Interaction DataAnalyzer (APID), The Microbial Protein Interaction Database (MPID8), and Protein Interaction Network Analysis (PINA) platform.[25]
  • БД предсказанных ББВ заполняются результатами, полученными с использованием различных техник. Примеры: Michigan Molecular Interactions (MiMI), Human Protein-Protein Interaction Prediction Database (PIPs), Online Predicted Human Interaction Database (OPHID), Known and Predicted Protein-Protein Interactions (STRING), и Unified Human Interactome (UniHI).[25]

Сети белок-белковых взаимодействий[править | править вики-текст]

Ил. Изображение интерактома[en] человека, где точки обозначают белки, синие линии, их соединяющие, — вазимодействие между белками.

Информация, содержащаяся в базах ББВ, позволяет строить сети белковых взаимодействий. Хотя сеть ББВ для одного конкретного белка и может быть описана, например, в книгах, диаграмма всевозможных внутриклеточных ББВ поистине сложна и трудноизобразима.

Одним из примеров вручную созданной молекулярной карты взаимодействий является карта контроля клеточного цикла, созданная Куртом Коном (Kurt Kohn) в 1999 году.[26] Базируясь на карте Кона, Швиковски (Schwikowski) и др. в 2000 году опубликовали карту ББВ в дрожжах, объединившую 1548 взаимодействующих протеина, информация о которых была получена методом двугибридного анализа. Для построения использовался метод послойного изображения графа — для первоначального расположения вершин, а затем изображение было улучшено за счет использования силового (force based) алгоритма.[27][28]

Для упрощения сложной задачи визуализации сетей молекулярных взаимодействий и сочетания их с другими типами данных придуманы различные биоинформатические инструменты. К примеру, широко используется пакет Cytoscape (open source), к которому доступна масса плагинов.[25][29] Для визуализации и анализа очень больших сетей подходит пакет Pajek.[30]

Осознание того, насколько важную роль ББВ играют в физиологических и патологических процессах, поддерживает стремление построить как можно больше интерактом. В качестве примеров опубликованных интерактом можно привести thyroid-специфичную интерактому DREAM[31] и PP1α-интерактому в человеческом мозге.[32]

Белок-белковые взаимодействия как терапевтические мишени[править | править вики-текст]

Выяснение характеристик ББВ — сложная и получающая всё большее внимание научного сообщества проблема. Некоторые свойства ББВ, такие как аллостерические сайты и горячие точки, используются для разработки лекарств.[33][34] ББВ используются как мишени для разработки новых препаратов от рака, которые уже проходят клинические испытания. Результатом исследований в этой области являются несколько существующих лекарств от разных болезней. Примерами являются Titrobifan — ингибитор гликопротеина IIb/IIIa, используемый как кардиоваскулярный медикамент, и Maraviroc — ингибитор CCR5-gp120 взаимодействия, использующийся как лекарство против ВИЧ.[35]

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Pawson, T.; Nash, P. (2000). «Protein-protein interactions define specificity in signal transduction.». Genes & development 14 (9): 1027–47. PMID 10809663.
  2. Cooper G.M. The cell : a molecular approach. — 2nd ed.. — Washington (DC): ASM Press, 2000. — ISBN 0-87893-106-6
  3. 1 2 3 4 5 Jones, S.; Thornton, J.M. (1996). «Principles of protein-protein interactions.». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93 (1): 13–20. PMID 8552589.
  4. 1 2 Westermarck, J.; Ivaska, J.; Corthals, G.L. (2013). «Identification of protein interactions involved in cellular signaling.». Molecular & cellular proteomics : MCP 12 (7): 1752–63. PMID 23481661.
  5. 1 2 Janin J., Chothia C. The structure of protein-protein recognition sites. (англ.) // The Journal of biological chemistry : журнал. — 1990. — Т. 265. — № 27. — С. 16027–16030. — PMID 2204619.
  6. 1 2 Molecular biology of the cell. — 4th. — New York: Garland Science, 2002. — ISBN 0-8153-3218-1
  7. Kendrew, J.C.; Bodo, G.; Dintzis, H.M.; Parrish, R.G.; Wyckoff, H.; Phillips, D.C. (1958). «A three-dimensional model of the myoglobin molecule obtained by x-ray analysis.». Nature 181 (4610): 662–6. PMID 13517261.
  8. Cooper, D.R.; Porebski, P.J.; Chruszcz, M.; Minor, W. (2011). «X-ray crystallography: Assessment and validation of protein-small molecule complexes for drug discovery.». Expert opinion on drug discovery 6 (8): 771–782. PMID 21779303.
  9. Wand, A.J.; Englander, SW (1996). «Protein complexes studied by NMR spectroscopy.». Current opinion in biotechnology 7 (4): 403–8. PMID 8768898.
  10. Vinogradova, O.; Qin, J. (2012). «NMR as a unique tool in assessment and complex determination of weak protein-protein interactions.». Topics in current chemistry 326: 35–45. PMID 21809187.
  11. Yan, C.; Wu, F.; Jernigan, R.L.; Dobbs, D.; Honavar, V. (2008). «Characterization of protein-protein interfaces.». The protein journal 27 (1): 59–70. PMID 17851740.
  12. Jones, S.; Thornton, J.M. (1997). «Analysis of protein-protein interaction sites using surface patches.». Journal of molecular biology 272 (1): 121–32. PMID 9299342.
  13. Chothia C., Janin J. Principles of protein-protein recognition. (англ.) // Nature : журнал. — 1975. — Т. 256. — № 5520. — С. 705–708. — PMID 1153006.
  14. Fernandez, A. (2012). «Epistructural tension promotes protein associations.». Physical Review Letters 108 (18): 188102. PMID 22681121.
  15. 1 2 3 4 5 6 7 Berridge, M.J. (2012). «Cell Signalling Biology: Module 6 - Spatial and Temporal Aspects of Signalling». Biochemical Journal. DOI:10.1042/csb0001006.
  16. Phizicky E. M., Fields S. Protein-protein interactions: methods for detection and analysis. (англ.) // Microbiological reviews : журнал. — 1995. — Т. 59. — № 1. — С. 94–123. — PMID 7708014.
  17. Terentiev, A.A.; Moldogazieva, N.T.; Shaitan, K.V. (2009). «Dynamic proteomics in modeling of the living cell. Protein-protein interactions.». Biochemistry. Biokhimiia 74 (13): 1586–607. PMID 20210711.
  18. 1 2 Brettner L. M., Masel J. Protein stickiness, rather than number of functional protein-protein interactions, predicts expression noise and plasticity in yeast. (англ.) // BMC systems biology : журнал. — 2012. — Т. 6. — С. 128. — DOI:10.1186/1752-0509-6-128 — PMID 23017156.
  19. 1 2 3 Wodak, S.J.; Vlasblom, J.; Turinsky, A.L.; Pu, S. (2013). «Protein-protein interaction networks: the puzzling riches.». Current opinion in structural biology 23 (6): 941–53. PMID 24007795.
  20. Rajagopala, S.V.; Sikorski, P.; Caufield, J.H.; Tovchigrechko, A.; Uetz, P. (2012). «Studying protein complexes by the yeast two-hybrid system.». Methods 58 (4): 392–9. PMID 22841565.
  21. 1 2 Stelzl, U.; Wanker, E.E. (2006). «The value of high quality protein-protein interaction networks for systems biology.». Current opinion in chemical biology 10 (6): 551–8. PMID 17055769.
  22. 1 2 3 Petschnigg, J.; Snider, J.; Stagljar, I. (2011). «Interactive proteomics research technologies: recent applications and advances.». Current opinion in biotechnology 22 (1): 50–8. PMID 20884196.
  23. Battesti, A; Bouveret, E (2012). «The bacterial two-hybrid system based on adenylate cyclase reconstitution in Escherichia coli.». Methods 58 (4): 325–34. PMID 22841567.
  24. Xenarios I., Rice D. W., Salwinski L., Baron M. K., Marcotte E. M., Eisenberg D. DIP: the database of interacting proteins. (англ.) // Nucleic acids research : журнал. — 2000. — Т. 28. — № 1. — С. 289–291. — PMID 10592249.
  25. 1 2 3 4 5 De Las Rivas, J.; Fontanillo, C. (2010). «Protein-protein interactions essentials: key concepts to building and analyzing interactome networks.». PLoS computational biology 6 (6): e1000807. PMID 20589078.
  26. Schwikowski B., Uetz P., Fields S. A network of protein-protein interactions in yeast. (англ.) // Nature biotechnology : журнал. — 2000. — Т. 18. — № 12. — С. 1257–1261. — DOI:10.1038/82360 — PMID 11101803.
  27. Rigaut G., Shevchenko A., Rutz B., Wilm M., Mann M., Séraphin B. A generic protein purification method for protein complex characterization and proteome exploration. (англ.) // Nature biotechnology : журнал. — 1999. — Т. 17. — № 10. — С. 1030–1032. — DOI:10.1038/13732 — PMID 10504710.
  28. Prieto C., De Las Rivas J. APID: Agile Protein Interaction DataAnalyzer. (англ.) // Nucleic acids research : журнал. — 2006. — Т. 34. — С. 298–302. — DOI:10.1093/nar/gkl128 — PMID 16845013.
  29. Michael Kohl, Sebastian Wiese, and Bettina Warscheid (2011) Cytoscape: Software for Visualization and Analysis of Biological Networks. In: Michael Hamacher et al. (eds.), Data Mining in Proteomics: From Standards to Applications, Methods in Molecular Biology, vol. 696, DOI 10.1007/978-1-60761-987-1_18
  30. Raman, K. (2010). «Construction and analysis of protein-protein interaction networks.». Automated experimentation 2 (1): 2. PMID 20334628.
  31. Rivas, M.; Villar, D.; González, P.; Dopazo, X.M.; Mellstrom, B.; Naranjo, J.R. (2011). «Building the DREAM interactome.». Science China. Life sciences 54 (8): 786–92. PMID 21786202.
  32. Esteves, S.L.; Domingues, S.C.; da Cruz e Silva, O.A.; Fardilha, M.; da Cruz e Silva, E.F. (2012). «Protein phosphatase 1α interacting proteins in the human brain.». Omics : a journal of integrative biology 16 (1-2): 3–17. PMID 22321011.
  33. Arkin, M.R.; Wells, J.A. (April 2004). «Small-molecule inhibitors of protein–protein interactions: progressing towards the dream». Nature Reviews Drug Discovery 3 (4): 301–317. DOI:10.1038/nrd1343.
  34. Chen, J.; Sawyer, N.; Regan, L. (2013). «Protein–protein interactions: General trends in the relationship between binding affinity and interfacial buried surface area». Protein Science 22 (4): 510-515. DOI:10.1002/pro.2230.
  35. Ivanov, A.A.; Khuri, F.R..; Fu, H. (2013). «Targeting protein–protein interactions as an anticancer strategy». Trends in Pharmacological Sciences 34 (7): 393–400. DOI:10.1016/j.tips.2013.04.007.

Ссылки[править | править вики-текст]