G-квадруплексы: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерактивная навигация по истории
[непроверенная версия][отпатрулированная версия]
← Предыдущая правкаСледующая правка →
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
Нет описания правки
Строка 4: Строка 4:
[[Файл:G-quadruplex.svg|thumb | 400px |Рис 1. Структура G-­квадруплекса. Слева: G­-квартет. Справа: G-­квадруплекс из трех квартетов]]
[[Файл:G-quadruplex.svg|thumb | 400px |Рис 1. Структура G-­квадруплекса. Слева: G­-квартет. Справа: G-­квадруплекс из трех квартетов]]


=== Источники G-тетрадных мотивов ===
== Источники G-тетрадных мотивов ==
Нуклеиновые кислоты, содержащие G-тетрадный мотив чрезвычайно широко представлены во всех открытых на данный момент геномах. Такие мотивы были обнаружены в промоторных регионах, [[интрон]]ах и сайтах переключения в составе последовательности иммуноглобулиновых генов, «горячих точках» рекомбинации и др.
Нуклеиновые кислоты, содержащие G-тетрадный мотив чрезвычайно широко представлены во всех открытых на данный момент геномах. Такие мотивы были обнаружены в [[промотор|промоторных регионах]], [[интрон]]ах и сайтах переключения в составе последовательности генов [[Антитела|иммуноглобулинов]], «горячих точках» [[Рекомбинация_(биология)|рекомбинации]] и др.
При анализе генома человека было выявлено более 350 000 последовательностей, теоретически способных принимать конформацию квадруплексов. По-видимому, квадруплексы находятся в динамическом равновесии с другими формами ДНК, например, обычным дуплексом.<ref>{{cite pmid|15914667}}</ref>
⚫
G-квартеты также представлены в ДНК на концах эукариотических хромосом, известных как теломеры. [[Теломеры|Теломерная]] ДНК представляет из себя тандемные повторы коротких поли-G-блоков, которые иногда включают в себя аденины или тимины: (GGTTAG)n, или (TTAGGG)n; теломерные ДНК ассоциированы с теломерными белками. Тип повтора является видозависимым: например, повтор (TTAGGG)n характерен для млекопитающих.
⚫
Функция теломер заключается в защите хромосомных концов от нежелательных повреждений в результате рекомбинации или воздействия нуклеаз. Человеческая теломерная ДНК в соматических клетках в среднем составляет 8-10 т.п.о. Терминальные же 100—200 нуклеотидов с 3'-конца представляют собой однотяжевой «хвост», конформационно ничем не ограниченный. В живых клетках этот «хвост» ассоциирован с белком POt1, в отсутствие же этого белка однотяжевая теломерная ДНК способна складываться и димеризоваться, формируя четырехцепочечные шпильки, которые могут стабилизироваться формированием гуаниновых тетрад. Другой способ стабилизации такой ДНК — формирование внутримолекулярных G-квартетов путем многократного складывания. Такие G-квартет содержащие структуры называются квадруплексами или тетраплексами.


===Теломерные квадруплексы===
⚫
G-квартеты также представлены в ДНК на концах эукариотических хромосом, известных как [[теломеры]]. Теломерная ДНК представляет из себя тандемные повторы коротких поли-G-блоков, которые иногда включают в себя [[аденин|адениловые]] или [[тимин|тимидиловые]] [[нуклеотид]]ы: (GGTTAG)n, или (TTAGGG)n; при этом тип повтора является видозависимым: например, повтор (TTAGGG)n характерен для млекопитающих.

⚫
Функция теломер заключается в защите хромосомных концов от нежелательных повреждений в результате рекомбинации или воздействия [[нуклеазы|нуклеаз]]. Человеческая теломерная ДНК в [[Соматическая клетка|соматических клетках]] в среднем составляет 8-10 тысяч пар [[оснований]]. Терминальные же 100—200 нуклеотидов с 3'-конца представляют собой однотяжевой «хвост», конформационно ничем не ограниченный. В живых клетках этот «хвост» ассоциирован с белком POt1, в отсутствие же этого белка однотяжевая теломерная ДНК способна складываться и димеризоваться, формируя четырехцепочечные шпильки, которые могут стабилизироваться формированием гуаниновых тетрад. Другой способ стабилизации такой ДНК — формирование внутримолекулярных G-квартетов путем многократного складывания.

=== Квадруплексы в промоторных регионах ===
Ряд участков ДНК в промоторных регионах генов человека способен принимать конформацию квадруплексов, тем самым обеспечивая регуляцию [[экспрессия генов|экспресcии генов]]. К [[белок|белкам]], [[ген]]ы которых могут регулироваться подобным образом, относятся, например, [[фактор транскрипции]] [[Myc|с-MYC]]<ref>{{cite pmid|16901825}}</ref>, нарушение которого часто бывает связано с [[Лимфома Бёркитта|лимфомой Бёркитта]]<ref>{{cite pmid|24426788}}</ref>, [[протоонкоген]]ы RET<ref>{{cite pmid|17672459}}</ref>, [[Bcl-2]]<ref>{{cite pmid|24450880}}</ref>, [[CD117|c-Kit]]<ref>{{cite pmid|19705869}}</ref>, [[фактор роста эндотелия сосудов]]<ref>{{cite pmid|18413801}}</ref> и др.

=== Квадруплексы в 5'-нетранслируемой области мРНК ===
[[Файл:G-quadruplex gene regulation.jpg|thumb|400px|Предполагаемая модель регуляции генов при наличии G-­квадруплекса<ref name="pmid22351747">{{cite journal |author=Bugaut A, Balasubramanian S|title=5'-UTR RNA G-quadruplexes: translation regulation and targeting|journal=Nucleic Acids Res|volume=|issue=|pages=|year=2012|pmid=22351747|doi=10.1093/nar/gks068|url=http://dx.doi.org/10.1093/nar/gks068}}</ref>]]
[[Файл:G-quadruplex gene regulation.jpg|thumb|400px|Предполагаемая модель регуляции генов при наличии G-­квадруплекса<ref name="pmid22351747">{{cite journal |author=Bugaut A, Balasubramanian S|title=5'-UTR RNA G-quadruplexes: translation regulation and targeting|journal=Nucleic Acids Res|volume=|issue=|pages=|year=2012|pmid=22351747|doi=10.1093/nar/gks068|url=http://dx.doi.org/10.1093/nar/gks068}}</ref>]]
[[биоинформатика|Биоинформатический анализ]] [[геном]]а человека выявил, что около 3 000 [[мРНК]] содержат в своей 5'-[[Нетранслируемые_области|нетранслируемой области]] один или несколько квадруплексов.<ref>{{cite pmid|17322877}}</ref>
Квадруплекы, расположенные в 5'-нетранслируемой области, могут участвовать в регуляции экспрессии генов на уровне [[трансляции]]\cite{pmid22351747}. Примерами таких матричных РНК человека являются мРНК рецептора эстрогена<ref>{{cite pmid|19860473}}</ref>, внеклеточной металлопротеиназы<ref>{{cite pmid|19397366}}</ref>, NRAS-протоонкогена<ref>{{cite pmid|17322877}}</ref> и др.



=== Синтетические квадруплексы ===
Нуклеиновые кислоты, так же как и белки, способны к избирательному связыванию различных молекул. Такие способные к специфическому связыванию олигонуклеотиды называют [[аптамер|аптамерами]].
Относительно большой процент аптамеров содержит в своей структуре квадруплекс, который выполняет функцию стабилизации всей молекулы<ref>{{cite pmid|22376117}}</ref><ref>{{cite pmid|19355883}}</ref>.

На сегодняшний день существует достаточно быстрый и эффективный способ получения ДНК и РНК аптамеров, способных связываться с практически любой более-менее крупной молекулой --- [[Систематическая эволюция лигандов экспоненциальным обогащением|SELEX]]. При помощи SELEX за последние 2 десятилетия было создано множество аптамеров, которые можно использовать для детекции различных веществ, а ткакже в качестве основы для разработки лекарственных препаратов.<ref>{{cite pmid|21838685}}</ref>


== Примечания ==
== Примечания ==

Версия от 12:17, 25 мая 2014

G-­квадруплексы (англ. G-quadruplex, а также G-tetrads или G4) — последовательности нуклеиновых кислот, обогащенные гуанином и способные образовывать структуры из четырех цепей. Цепи нуклеиновых кислот из гуанозиновых олиго- и полинуклеотидов способны связываться друг с другом при наличии моновалентного катиона небольшого размера, чаще всего --- калия. С помощью дифракционного анализа было показано, что такие поли(G)-нити представляют собой новый тип укладки ДНК, четырехцепочечную спираль, где четыре гуаниновых основания из разных цепей образуют плоскую структуру, удерживаемую G-G-парными взаимодействиями (рис. 1). Такие структуры отличаются высокой стабильностью в растворе и называются гуаниновыми (G)-квартетами, или G-тетрадами. Каждый G-квартет скреплен в сумме восемью водородными связями, образованными взаимодействием Уотсон-Криковской стороны одного гуанинового основания с Хугстиновской стороной другого. G-квадруплексы могут быть также образованы короткими олигонуклеотидами с соответствующей последовательностью, которую можно схематически записать как GmXnGmXoGmXpGm, где m — количество гуанинов в G-блоке. Эти гуанины обычно непосредственно задействованы в образовании G-тетрад. Xn, Xo и Xp могут быть комбинацией любых остатков, включая G; такие участки формируют петли между G-тетрадами.

Рис 1. Структура G-­квадруплекса. Слева: G­-квартет. Справа: G-­квадруплекс из трех квартетов

Источники G-тетрадных мотивов

Нуклеиновые кислоты, содержащие G-тетрадный мотив чрезвычайно широко представлены во всех открытых на данный момент геномах. Такие мотивы были обнаружены в промоторных регионах, интронах и сайтах переключения в составе последовательности генов иммуноглобулинов, «горячих точках» рекомбинации и др. При анализе генома человека было выявлено более 350 000 последовательностей, теоретически способных принимать конформацию квадруплексов. По-видимому, квадруплексы находятся в динамическом равновесии с другими формами ДНК, например, обычным дуплексом.[1]

Теломерные квадруплексы

G-квартеты также представлены в ДНК на концах эукариотических хромосом, известных как теломеры. Теломерная ДНК представляет из себя тандемные повторы коротких поли-G-блоков, которые иногда включают в себя адениловые или тимидиловые нуклеотиды: (GGTTAG)n, или (TTAGGG)n; при этом тип повтора является видозависимым: например, повтор (TTAGGG)n характерен для млекопитающих.

Функция теломер заключается в защите хромосомных концов от нежелательных повреждений в результате рекомбинации или воздействия нуклеаз. Человеческая теломерная ДНК в соматических клетках в среднем составляет 8-10 тысяч пар оснований. Терминальные же 100—200 нуклеотидов с 3'-конца представляют собой однотяжевой «хвост», конформационно ничем не ограниченный. В живых клетках этот «хвост» ассоциирован с белком POt1, в отсутствие же этого белка однотяжевая теломерная ДНК способна складываться и димеризоваться, формируя четырехцепочечные шпильки, которые могут стабилизироваться формированием гуаниновых тетрад. Другой способ стабилизации такой ДНК — формирование внутримолекулярных G-квартетов путем многократного складывания.

Квадруплексы в промоторных регионах

Ряд участков ДНК в промоторных регионах генов человека способен принимать конформацию квадруплексов, тем самым обеспечивая регуляцию экспресcии генов. К белкам, гены которых могут регулироваться подобным образом, относятся, например, фактор транскрипции с-MYC[2], нарушение которого часто бывает связано с лимфомой Бёркитта[3], протоонкогены RET[4], Bcl-2[5], c-Kit[6], фактор роста эндотелия сосудов[7] и др.

Квадруплексы в 5'-нетранслируемой области мРНК

Предполагаемая модель регуляции генов при наличии G-­квадруплекса[8]

Биоинформатический анализ генома человека выявил, что около 3 000 мРНК содержат в своей 5'-нетранслируемой области один или несколько квадруплексов.[9] Квадруплекы, расположенные в 5'-нетранслируемой области, могут участвовать в регуляции экспрессии генов на уровне трансляции\cite{pmid22351747}. Примерами таких матричных РНК человека являются мРНК рецептора эстрогена[10], внеклеточной металлопротеиназы[11], NRAS-протоонкогена[12] и др.


Синтетические квадруплексы

Нуклеиновые кислоты, так же как и белки, способны к избирательному связыванию различных молекул. Такие способные к специфическому связыванию олигонуклеотиды называют аптамерами. Относительно большой процент аптамеров содержит в своей структуре квадруплекс, который выполняет функцию стабилизации всей молекулы[13][14].

На сегодняшний день существует достаточно быстрый и эффективный способ получения ДНК и РНК аптамеров, способных связываться с практически любой более-менее крупной молекулой --- SELEX. При помощи SELEX за последние 2 десятилетия было создано множество аптамеров, которые можно использовать для детекции различных веществ, а ткакже в качестве основы для разработки лекарственных препаратов.[15]

Примечания

  1. ↑ Huppert J. L., Balasubramanian S. Prevalence of quadruplexes in the human genome. (англ.) // Nucleic acids research. — 2005. — Vol. 33, no. 9. — P. 2908—2916. — doi:10.1093/nar/gki609. — PMID 15914667. [исправить]
  2. ↑ Yang D., Hurley L. H. Structure of the biologically relevant G-quadruplex in the c-MYC promoter. (англ.) // Nucleosides, nucleotides & nucleic acids. — 2006. — Vol. 25, no. 8. — P. 951—968. — doi:10.1080/15257770600809913. — PMID 16901825. [исправить]
  3. ↑ Spender L. C., Inman G. J. Developments in Burkitt's lymphoma: novel cooperations in oncogenic MYC signaling. (англ.) // Cancer management and research. — 2014. — Vol. 6. — P. 27—38. — doi:10.2147/CMAR.S37745. — PMID 24426788. [исправить]
  4. ↑ Guo K., Pourpak A., Beetz-Rogers K., Gokhale V., Sun D., Hurley L. H. Formation of pseudosymmetrical G-quadruplex and i-motif structures in the proximal promoter region of the RET oncogene. (англ.) // Journal of the American Chemical Society. — 2007. — Vol. 129, no. 33. — P. 10220—10228. — doi:10.1021/ja072185g. — PMID 17672459. [исправить]
  5. ↑ Agrawal P., Lin C., Mathad R. I., Carver M., Yang D. The major G-quadruplex formed in the human BCL-2 proximal promoter adopts a parallel structure with a 13-nt loop in K+ solution. (англ.) // Journal of the American Chemical Society. — 2014. — Vol. 136, no. 5. — P. 1750—1753. — doi:10.1021/ja4118945. — PMID 24450880. [исправить]
  6. ↑ Hsu S. T., Varnai P., Bugaut A., Reszka A. P., Neidle S., Balasubramanian S. A G-rich sequence within the c-kit oncogene promoter forms a parallel G-quadruplex having asymmetric G-tetrad dynamics. (англ.) // Journal of the American Chemical Society. — 2009. — Vol. 131, no. 37. — P. 13399—13409. — doi:10.1021/ja904007p. — PMID 19705869. [исправить]
  7. ↑ Sun D., Liu W. J., Guo K., Rusche J. J., Ebbinghaus S., Gokhale V., Hurley L. H. The proximal promoter region of the human vascular endothelial growth factor gene has a G-quadruplex structure that can be targeted by G-quadruplex-interactive agents. (англ.) // Molecular cancer therapeutics. — 2008. — Vol. 7, no. 4. — P. 880—889. — doi:10.1158/1535-7163.MCT-07-2119. — PMID 18413801. [исправить]
  8. ↑ Bugaut A, Balasubramanian S (2012). "5'-UTR RNA G-quadruplexes: translation regulation and targeting". Nucleic Acids Res. doi:10.1093/nar/gks068. PMID 22351747.
  9. ↑ Kumari S., Bugaut A., Huppert J. L., Balasubramanian S. An RNA G-quadruplex in the 5' UTR of the NRAS proto-oncogene modulates translation. (англ.) // Nature chemical biology. — 2007. — Vol. 3, no. 4. — P. 218—221. — doi:10.1038/nchembio864. — PMID 17322877. [исправить]
  10. ↑ Balkwill G. D., Derecka K., Garner T. P., Hodgman C., Flint A. P., Searle M. S. Repression of translation of human estrogen receptor alpha by G-quadruplex formation. (англ.) // Biochemistry. — 2009. — Vol. 48, no. 48. — P. 11487—11495. — doi:10.1021/bi901420k. — PMID 19860473. [исправить]
  11. ↑ Morris M. J., Basu S. An unusually stable G-quadruplex within the 5'-UTR of the MT3 matrix metalloproteinase mRNA represses translation in eukaryotic cells. (англ.) // Biochemistry. — 2009. — Vol. 48, no. 23. — P. 5313—5319. — doi:10.1021/bi900498z. — PMID 19397366. [исправить]
  12. ↑ Kumari S., Bugaut A., Huppert J. L., Balasubramanian S. An RNA G-quadruplex in the 5' UTR of the NRAS proto-oncogene modulates translation. (англ.) // Nature chemical biology. — 2007. — Vol. 3, no. 4. — P. 218—221. — doi:10.1038/nchembio864. — PMID 17322877. [исправить]
  13. ↑ Tucker W. O., Shum K. T., Tanner J. A. G-quadruplex DNA aptamers and their ligands: structure, function and application. (англ.) // Current pharmaceutical design. — 2012. — Vol. 18, no. 14. — P. 2014—2026. — PMID 22376117. [исправить]
  14. ↑ Gatto B., Palumbo M., Sissi C. Nucleic acid aptamers based on the G-quadruplex structure: therapeutic and diagnostic potential. (англ.) // Current medicinal chemistry. — 2009. — Vol. 16, no. 10. — P. 1248—1265. — PMID 19355883. [исправить]
  15. ↑ Ni X., Castanares M., Mukherjee A., Lupold S. E. Nucleic acid aptamers: clinical applications and promising new horizons. (англ.) // Current medicinal chemistry. — 2011. — Vol. 18, no. 27. — P. 4206—4214. — PMID 21838685. [исправить]

Литература

Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=G-квадруплексы&oldid=63263785