Бигуаниды

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск

Бигуаниды — это гипогликемические лекарственные средства, используемые при сахарном диабете. В эту группу входит препарат метформин (Авандамет, Багомет, Глюкофаж, Метфогамма, Метформин-Акри, Сиофор 1000, Сиофор 500, Сиофор 850).

История[править | править исходный текст]

Народная медицина. Исследования гуанидина[править | править исходный текст]

Экстракт козлятника лекарственного (Galega officinalis) применяли при лечении сахарного диабета в народной медицине в средневековой Европе[1]. Объективным результатом применения экстракта было то, что моча становилась менее сладкой (уменьшение количества глюкозы в моче). В конце XIX века в экстракте был обнаружен изоамилен-гуанидин[2]. В 1918 было научно доказано, что гуанидин обладает гипогликемической активностью у животных[2]. В то же время он был очень токсичен для печени.

Синталин[править | править исходный текст]

К. Г. Слотта (англ.)русск. синтезировал молекулу, состоящую из полиметиленовой цепочки и гуанидиновой группы на обеих её концах. Бигуанид был более эффективным и менее токсичным. В начале 1920-х были синтезированы первые бигуаниды — синталин А (декаметилен бигуанид) и синталин В (додекаметилен бигуанид)[2]. В 1926 Э. Франк в клинике О. Минковского (англ.)русск. провёл клиническое испытание синталина, который впоследствии начала производить немецкая фармацевтическая компания Schering AG для лечения лёгких форм диабета. Однако высокая токсичность обоих препаратов и широкое внедрение инсулина приостановило исследования бигуанидов. Тем не менее, синталин B применяли в Германии до середины 1940-х, а его производные (пентамидин (англ.)русск.) успешно используют для борьбы с пневмоцистной пневмонией и африканским трипаносомозом.

Фенформин и буформин[править | править исходный текст]

Снова широко бигуаниды начали использовать в 1950-х с появлением в 1957 фенформина (англ.)русск., гипогликемические свойства которого открыли Г. Ангер, Л. Фридман и С. Л. Шапиро (англ.)русск.[3]. В том же году Л. Фридман и С. Л. Шапиро (англ.)русск. открыли буформин (англ.)русск.. Возвращение к бигуанидам было продиктовано поиском эффективного перорального препарата для терапии сахарного диабета 2-го типа. Исследования фенформина 1958 показали высокую его эффективность при наличии определённых побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта[3]. Однако, в 1970 в Турции впервые появились данные о случаях смерти от лактатацидоза после употребления фенформина и Министерство здравоохранения Турции запретило все препараты, содержащие это вещество и заменило его метформином[4]. В 1976 было доказано, что опасность препарата выше благотворного действия[4]. В 19771985 фенформин был изъят из продажи или запрещён, в том числе в виде импорта, во многих странах[4]. Аналогичные ограничения были наложены на буформин[4]. В США начиная с 15 ноября 1978 англ. FDA изъяло фенформин из продажи и запретило его экспорт[4]. В исключительных случаях врачи имеют право выписать на него рецепт, если «польза от применения лекарства считается превалирующей над опасностью»[4]. Состоянием на 2008 его продолжают использовать в Италии (при дозе не больше 100 мг в сутки), Уругвае, Китае, Польше, Греции, Португалии и в Бразилии (запрещены комбинированные продукты, содержащие фенформин)[5]. Большую опасность представляют китайские якобы фитопрепараты с добавлением (англ.)русск. фенформина[6]. Также фенформин используют нелегально вместо более дорогого метформина[7]. Фенформин и буформин исследуют как возможные геропротекторы и противоопухолевые препараты[8].


История использования метформина[править | править исходный текст]

Метформин был впервые описан в 1922 Э. Вернером и Дж. Беллом[9]. В 1929 К. Г. Слотта и Р. Чеше открыли его выраженное гипогликемическое свойство у кроликов.

Механизм действия[править | править исходный текст]

Механизм действия метформина не связан с увеличением секреции инсулина. На фоне применения этого препарата снижается соотношение связанного инсулина к свободному и увеличивается соотношение инсулина к проинсулину, что сопровождается уменьшением инсулинорезистентности.

Важными звеньями в механизме действия метформина являются его способность подавлять глюконеогенез и стимулировать усвоение глюкозы мышечными клетками. Метформин может также тормозить образование свободных жирных кислот и окисление жиров. На фоне применения препарата снижаются уровни триглицеридов, липопротеинов низкой плотности и очень низкой плотности. Метформин способен улучшать фибринолитические свойства крови за счет торможения действия ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.


Фармакокинетика[править | править исходный текст]

Метформин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальная концентрация препарата в плазме достигается примерно через 2 ч после приема внутрь. Через 6 ч всасывание метформина из ЖКТ заканчивается и его концентрация в плазме постепенно снижается. Метформин практически не связывается с белками плазмы. Накапливается в слюнных железах, печени и почках. Период полувыведения препарата составляет 1,5-4,5 ч. Выводится почками. При нарушениях функции почек возможна кумуляция метформина.
Место в терапии Бигуаниды применяют при: Сахарном диабете 1 типа (в качестве дополнения к инсулинотерапии). Сахарном диабете 2 типа.


Противопоказания[править | править исходный текст]

Нарушения функции печени и почек.

  • Сердечная недостаточность.
  • Дыхательная недостаточность.
  • Острый инфаркт миокарда.
  • Хронический алкоголизм.
  • Диабетическая кома.
  • Кетоацидоз.
  • Лактоацидоз.
  • Синдром диабетической стопы.
  • Беременность.
  • Лактация.
  • Повышенная чувствительность к метформину.


Побочные эффекты[править | править исходный текст]

Со стороны пищеварительной системы:

  • Тошнота.
  • Рвота.
  • Диарея.

Со стороны эндокринной системы:

  • Гипогликемия (преимущественно при применении в неадекватных дозах).

Со стороны обмена веществ:

  • Ацидоз (требует прекращения лечения).

Со стороны системы кроветворения: Мегалобластная анемия.


Меры предосторожности[править | править исходный текст]

Применять метформин в составе комбинированной терапии с инсулином рекомендуется в условиях стационара. В период лечения следует контролировать функцию почек. Возможно применение метформина в комбинации с производными сульфонилмочевины. В этом случае необходим особо тщательный контроль уровня глюкозы в крови.

Не рекомендуется назначение метформина при острых инфекциях, обострениях хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, травмах, острых хирургических заболеваниях, дегидратации. Препарат не следует применять перед хирургическими операциями и в течение 2 дней после их проведения. Не рекомендуется применение метформина у пациентов старше 60 лет и у пациентов, выполняющих тяжелую физическую работу, так как это связано с повышенным риском развития молочнокислого ацидоза.


Взаимодействия[править | править исходный текст]

Усиление гипогликемического действия метформина наблюдается при одновременном применении со следующими препаратами: Производными сульфонилмочевины.

  • Акарбозой.
  • Инсулином.
  • Салицилатами.
  • Ингибиторами МАО.
  • Окситетрациклином.
  • Ингибиторами АПФ.
  • Клофибратом.
  • Циклофосфамидом.

Уменьшение гипогликемического действия метформина возможно при его комбинации со следующими лекарственными средствами:

  • Глюкокортикостероидами.
  • Пероральными контрацептивами.
  • Адреналином.
  • Глюкагоном.
  • Гормонами щитовидной железы.
  • Производными фенотиазина.
  • Тиазидными диуретиками.
  • Производными никотиновой кислоты.

Примечания[править | править исходный текст]

  1. Witters, L. A The blooming of the French lilac (англ.) // Journal of Clinical Investigation. — 2001. — Т. 108. — № 8. — С. 1105—1107. — DOI:10.1172/JCI14178 — PMID 11602616.
  2. 1 2 3 Bailey C. J. Metformin: its botanical background (англ.) // Practical Diabetes International. — 2004. — Т. 21. — № 3. — С. 115—117. — DOI:10.1002/pdi.606
  3. 1 2 J. B. R. McKendry, K. Kuwayti, Peter P. Rado Clinical Experience with DBI (Phenformin) in the Management of Diabetes (англ.) // Cananada Medical Association Journal. — 1959. — Т. 80. — № 10. — С. 773—778. — DOI:10.1002/pdi.606 — PMID 13652024.
  4. 1 2 3 4 5 6 Phenformin (англ.). Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted or Not Approved by Governments. Twelfth Issue. Pharmaceuticals. United Nations — New York.. World Health Organization (2005). — Объединённый список препаратов, употребление и (или) продажа которых запрещены, прекращены, строго ограничены или недоказаны правительствами. Фенформин: с. 208—210.. Проверено 24 декабря 2012. Архивировано из первоисточника 25 января 2013.
  5. F. L. Fimognari, A. Corsonello, R. Pastorelli, R. A. Incalzi. Older age and phenformin therapy: a dangerous association (англ.) // Internal and Emergency Medicine. — 2008-12-01. — Т. 3. — № 4. — С. 401—403. — DOI:10.1007/s11739-008-0154-y
  6. Ching C. K., Lai C. K., Poon W. T., Wong E. N. P., Yan W. W., Chan A. Y. W., Mak T. W. L.. Hazards posed by a banned drug — phenformin is still hanging around (англ.) // Hong Kong Medical Journal. — February 2008. — Т. 14. — № 1. — С. 50—54. — PMID 18239244.
  7. F. L. Fimognari, R. Pastorelli, R. A. Incalzi. Phenformin-Induced Lactic Acidosis in an Older Diabetic Patient. A recurrent drama (phenformin and lactic acidosis) (англ.) // Diabetes Care. — April 2006. — Т. 29. — № 4. — С. 950—951. — DOI:10.2337/diacare.29.04.06.dc06-0012
  8. В. Н. Анисимов. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) (рус.) // Успехи геронтологии. — Декабрь, 2002. — Т. 3. — № 40. — С. 275—277.
  9. Werner E., Bell J. The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyanodiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively (англ.) // Journal of the Chemical Society, Transactions. — 1921. — Т. 121. — № 4. — С. 1790—1794. — DOI:10.1039/CT9222101790