Свободнорадикальная теория старения

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск

Свободнорадикальная теория старения утверждает, что старение происходит из-за накопления повреждений в клетках, нанесённых свободными радикалами с течением времени.[1]

Теория впервые была предложена Дэнхемом Харманом в 1950х годах[2], а в 1970х годах Харман сделал предположение о ключевом участии митохондрий в образовании свободных радикалов, повреждающих клетки.[3]

Свободные радикалы — это любые молекулы или атомы, содержащие один или несколько неспаренных электронов на внешнем электронном уровне.

В силу своей природы, свободные радикалы являются очень реакционноспособными и, образуясь в клетке в результате каких-либо биологических процессов, могут приводить к повреждению биологических молекул (белков, липидов, нуклеиновых кислот и др.). Накопление большого количества таких повреждений в клетках приводит к нарушению их нормальной работы, а также увеличению вероятности смерти и возникновения различных заболеваний, в случае многоклеточных организмов.

Изначально, свободнорадикальная теория старения была связано только со свободными радикалами, как, например, супероксид, однако, позднее теория была расширена на такие активные формы кислорода, как: перекись водорода и пероксинитрит.[4] Современная теория связывает старение с окислительным стрессом в целом.

Маловероятно, что старение обусловлено исключительно повреждением от свободных радикалов: факторы внешней среды и генетический фон также играют довольно значительную роль. Однако, в одной из статей Хармана[5] утверждается, что средняя продолжительность жизни при рождении может быть увеличена в среднем на 5 лет при соблюдении низкокалорийной диеты и приеме ингибиторов свободнорадикальных реакций.

Некоторые авторы высказывают сомнения по поводу того, что связь уровня продукции активных радикалов с продолжительностью жизни и старением так проста.[6]

Тем не менее, есть весьма достоверные сведения о связи повреждений свободными радикалами с такими возрастными патологиями, как рак[7] или нейродегенеративные заболевания[8].

Введение[править | править исходный текст]

Свободнорадикалная теория старения была предложена Дэнхемом Харманом в 1950х годах, когда среди учёных бытовало мнение, что свободные радикалы слишком нестабильны, чтобы существовать в биологических системах.[9] Вероятно, истоками теории послужили: (1)теория «темпа жизни», которая утверждает, что продолжительность жизни обратнопропорциональна уровню метаболизма, который, в свою очередь, зависит от уровня потребления кислорода; и (2)наблюдения Ребекки Гершман о связи токсичности кислорода при высоком давлении и радиационной токсичности со свободными радикалами кислорода.[10]

Зная, что радиация вызывает накопление мутаций, рак и старение, Харман предположил, что свободные радикалы, образующиеся в результате клеточного дыхания, могут приводить к накоплению мутаций в ДНК, что может приводить к потере организмом его функциональности и последующей смерти.[10]

Позднее, свободнорадикальная теория была расширена, чтобы включить также возрастные патологии. Было показано, что повреждение свободными радикалами связаны такими заболеваниями, как: рак, артрит, атеросклероз, диабет и болезнь Альцгеймера. Также была показана роль свободных радикалов в осуществлении таких клеточных процессов, как апоптоз и некроз.[10]

В 1972 году Харман модифицировал свою изначальную теорию в митохондриальную теорию старения. В своей сегодняшней форме, теория утверждает, что активные формы кислорода, продуцируемые митохондриями, повреждают биологические макромолекулы, как-то: липиды, белки и митохондриальную ДНК. Эти повреждения вызывают мутации, которые приводят к повышению уровня продукции активных форм кислорода и их накоплению в клетке.[10]

Процессы[править | править исходный текст]

Свободными радикалами называют атомы или молекулы, содержащие неспаренные электроны. В стабильных частицах электроны обычно образуют пару на определённой орбитали атома или молекулы. Свободные радикалы, содержащие неспаренный электрон, склонны вступать в химические реакции, приводящие к потере неспаренного электрона или приобретению электрона для завершения пары, так, чтобы в конечном итоге все электроны оказались спаренными.

Следует заметить, что присутствие неспаренного электрона никак не отражается на заряде молекулы: свободные радикалы могут быть заряжены положительно, отрицательно, или быть нейтральными.

Повреждение происходит, когда свободный радикал реагирует с другими молекулами в клетке. Часто, свободный радикал просто отбирает электрон у соседней молекулы, превращая её в свою очередь в свободный радикал. Новый свободный радикал проделывает ту же процедуру с новой молекулой и так далее, по цепной реакции. Молекула, превращаемая в свободный радикал, меняет свой заряд, что зачастую приводит к её неспособности выполнять свою биологическую функцию.[11]

Цепные реакции свободных радикалов могут приводить к образованию поперечных сшивок между молекулами. В случае, когда свободнорадикальная реакция включает пары азотистых оснований в молекулы ДНК, две цепи ДНК могут быть соединены поперечными сшивками.[12]

Поперечные сшивки могут приводить к различным, связанным со старением эффектам.[13] Так, сшивки в ДНК могут стать причиной онкологических заболеваний, а сшивки между белками и липидами - причиной возникновения морщин[14].

Свободнорадикальная теория объясняет некоторые хронические возрастные заболевания. Так, окисление липопротеидов низкой плотности приводит к формированию бляшек в сосудах, что может стать причиной различных патологий сердца.[15]

Антиоксиданты способствуют уменьшению и предотвращению повреждений, наносимых свободными радикалами, благодаря своей способности донировать электроны без образования свободного радикала. Существует мнение, что высокое содержание антиоксидантов может уменьшить эффект хронических заболеваний, связанных со старением, и даже отменить само старение. Однако, употребление большого количества антиоксидантов с пищей не всегда приводит к каким-либо результатам из-за плохого всасывания некоторых антиоксидантов в кишечнике.[16]

Модификации свободнорадикальной теории старения[править | править исходный текст]

Митохондриальная теория старения[править | править исходный текст]

Митохондриальная теория старения утверждает, что основным источником свободных радикалов, повреждающих биологические макромолекулы, являются митохондрии.

О возможной связи митохондрий с процессами клеточного старения есть и более ранние работы,[17] однако, 1972 году Харман предположил, что продуцируемые именно митохондриями свободные радикалы могут быть причиной старения, таким образом дополнив свою оригинальную теорию.[18]

Митохондрии являются основными продуцентами свободных радикалов в эукариотических клетках. Свободные радикалы, такие как: супероксид-радикал или гидроксид-радикал, в норме образуются в митохондриях в ходе работы дыхательной цепи, обеспечивающей синтез АТФ - основной энергетической «валюты» клетки.[19]

Митохондрии также в большей степени подвержены повреждениям от свободных радикалов: митохондриальная ДНК, в отличие от ядерной, не защищена гистонами или другими ДНК-связывающими белками.[20] И, так как митохондрии являются важными клеточными органеллами, нарушение их работы может приводить к таким драматическим последствиям, как, например, апоптоз - программируемая клеточная смерть.

Примером исследования, подтверждающего митохондриальную теорию старения, может служить работа[21], где было показано увеличение продолжительности жизни у мышей при гиперпродукции митохондриальной каталазы - фермента, разлагающего перекись водорода на воду и кислород. Перекись водорода, не будучи нейтрализованой, способна разлагаться с образованием гидроксил-радикала, накопление которого, согласно свободнорадикальной теории, может приводить к старению.

Митохондриальная теория старения получила широкое признание в научном сообществе. Тем не менее, она подвергается критике из-за ряда противоречащих ей наблюдений.[22][23] Так, для млекопитающих не было подтверждено увеличение продолжительности жизни ни при введении антиоксидантов, ни при гиперэкспрессии генов синтеза антиоксидантов, а для дрозофилы получены противоречивые результаты. Также, у некоторых долгоживущих видов не наблюдается пониженного уровня продукции активных форм кислорода.

См. также[править | править исходный текст]

Примечания[править | править исходный текст]

  1. Harman D (November 1981). «The aging process». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78 (11): 7124–8. PMID 6947277.
  2. Harman, D (1956). «Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry». Journal of Gerontology 11 (3): 298–300. DOI:10.1093/geronj/11.3.298. PMID 13332224.
  3. Harman, D (1972). «A biologic clock: the mitochondria?». Journal of the American Geriatrics Society 20 (4): 145–147. PMID 5016631.
  4. Halliwell B (May 2012). «Free radicals and antioxidants: updating a personal view». Nutr. Rev. 70 (5): 257–65. DOI:10.1111/j.1753-4887.2012.00476.x. PMID 22537212.
  5. Harman D (September 1992). «Free radical theory of aging». Mutat. Res. 275 (3-6): 257–66. PMID 1383768.
  6. Speakman JR, Selman C (April 2011). «The free-radical damage theory: Accumulating evidence against a simple link of oxidative stress to ageing and lifespan». Bioessays 33 (4): 255–9. DOI:10.1002/bies.201000132. PMID 21290398.
  7. Halliwell B (January 2007). «Oxidative stress and cancer: have we moved forward?». Biochem. J. 401 (1): 1–11. DOI:10.1042/BJ20061131. PMID 17150040.
  8. Halliwell B (June 2006). «Oxidative stress and neurodegeneration: where are we now?». J. Neurochem. 97 (6): 1634–58. DOI:10.1111/j.1471-4159.2006.03907.x. PMID 16805774.
  9. HARMAN D (July 1956). «Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry». J Gerontol 11 (3): 298–300. PMID 13332224.
  10. 1 2 3 4 Harman D (December 2009). «Origin and evolution of the free radical theory of aging: a brief personal history, 1954–2009». Biogerontology 10 (6): 773–81. DOI:10.1007/s10522-009-9234-2. PMID 19466577.
  11. Cui H, Kong Y, Zhang H (2012). «Oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and aging». J Signal Transduct 2012: 646354. DOI:10.1155/2012/646354. PMID 21977319.
  12. Crean C, Geacintov NE, Shafirovich V (October 2008). «Intrastrand G-U cross-links generated by the oxidation of guanine in 5'-d(GCU) and 5'-r(GCU)». Free Radic. Biol. Med. 45 (8): 1125–34. DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2008.07.008. PMID 18692567.
  13. Dizdaroglu M, Jaruga P (April 2012). «Mechanisms of free radical-induced damage to DNA». Free Radic. Res. 46 (4): 382–419. DOI:10.3109/10715762.2011.653969. PMID 22276778.
  14. Pageon H, Asselineau D (June 2005). «An in vitro approach to the chronological aging of skin by glycation of the collagen: the biological effect of glycation on the reconstructed skin model». Ann. N. Y. Acad. Sci. 1043: 529–32. DOI:10.1196/annals.1333.060. PMID 16037275.
  15. Bamm VV, Tsemakhovich VA, Shaklai N (March 2003). «Oxidation of low-density lipoprotein by hemoglobin-hemichrome». Int. J. Biochem. Cell Biol. 35 (3): 349–58. PMID 12531248.
  16. Carocho M, Ferreira IC (January 2013). «A review on antioxidants, prooxidants and related controversy: natural and synthetic compounds, screening and analysis methodologies and future perspectives». Food Chem. Toxicol. 51: 15–25. DOI:10.1016/j.fct.2012.09.021. PMID 23017782.
  17. Huemer RP, Lee KD, Reeves AE, Bickert C (October 1971). «Mitochondrial studies in senescent mice. II. Specific activity, buoyant density, and turnover of mitochondrial DNA». Exp. Gerontol. 6 (5): 327–34. PMID 5126569.
  18. Harman D (April 1972). «The biologic clock: the mitochondria?». J Am Geriatr Soc 20 (4): 145–7. PMID 5016631.
  19. Murphy MP (January 2009). «How mitochondria produce reactive oxygen species». Biochem. J. 417 (1): 1–13. DOI:10.1042/BJ20081386. PMID 19061483.
  20. Wei YH (January 1998). «Oxidative stress and mitochondrial DNA mutations in human aging». Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 217 (1): 53–63. PMID 9421207.
  21. Schriner SE, Linford NJ, Martin GM, et al. (June 2005). «Extension of murine life span by overexpression of catalase targeted to mitochondria». Science 308 (5730): 1909–11. DOI:10.1126/science.1106653. PMID 15879174.
  22. Lapointe J, Hekimi S (January 2010). «When a theory of aging ages badly». Cell. Mol. Life Sci. 67 (1): 1–8. DOI:10.1007/s00018-009-0138-8. PMID 19730800.
  23. Hekimi S, Lapointe J, Wen Y (October 2011). «Taking a "good" look at free radicals in the aging process». Trends Cell Biol. 21 (10): 569–76. DOI:10.1016/j.tcb.2011.06.008. PMID 21824781.

Литература[править | править исходный текст]

Ссылки[править | править исходный текст]