Эта статья является кандидатом в добротные статьи

Генная онтология

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
(перенаправлено с «Генная Онтология»)
Перейти к: навигация, поиск

«Генная онтология» (англ. Gene Ontology, или GO) — биоинформатический проект, посвященный созданию унифицированной терминологии для аннотации генов и генных продуктов всех биологических видов[1].

Целью проекта является поддержание и пополнение определённого списка атрибутов генов и их продуктов, составление аннотаций генов и продуктов, разработка инструментов доступа к базе данных проекта, а также анализирование экспериментальных данных, используя GO, в частности, анализ представленности функциональных групп генов. Стоит отметить, что генная онтология использует язык разметки для создания данных (информация о генах, продуктах их жизнедеятельности (РНК или белки), а также их признаках), легко используемых в вычислительной технике[2][3][4].

«Генная онтология» является частью более крупного проекта по классификации — «Открытые биомедицинские онтологии» (OBO)[5].

История и текущее состояние[править | править вики-текст]

Онтологии в информатике используются для формализации определенных областей знаний с помощью системы данных об объектах реального мира и связях между ними (т. н. база знаний). В биологии и смежных дисциплинах возникла проблема отсутствия универсального стандарта терминологии. Термины, выражающие сходные понятия, но применяемые для разных биологических видов, разных областей исследований и даже внутри разных групп учёных могут значительно варьировать, что затрудняет обмен данными. В связи с этим задачей проекта «Генная онтология» стало создание онтологии терминов, отражающих свойства генов и их продуктов и применимых к любым организмам[2][3][4].

«Генная онтология» была создана в 1998 году консорциумом ученых, изучавших геномы трех модельных организмов: Drosophila melanogaster (плодовая мушка), Mus musculus (мышь) и Saccharomyces cerevisiae (пекарские дрожжи)[6]. Затем многие базы данных для других модельных организмов присоединились к Консорциуму GO, тем самым способствуя не только расширению базы аннотаций, но и созданию сервисов для просмотра и применения данных.

Консорциум GO (GOC) — это множество биологических баз данных и исследовательских групп, активно участвующих в проекте «Генная онтология»[7]. К нему относятся несколько баз данных для различных модельных организмов, общие белковые базы данных, группы разработчиков программного обеспечения и редакторы «Генной онтологии».

«Генная онтология» является масштабным и быстро развивающимся проектом. По состоянию на сентябрь 2011 года «Генная онтология» содержала более 33 тысяч терминов и около 12 млн аннотаций генных продуктов, применимых к более 360 тыс. живых организмов[2]. По истечению 2016 года количество терминов превысило 44 тысячи экземпляров, в то время как количество организмов, аннотированных в данной базе знаний, превзошло отметку в 460 тысяч особей[3].

В течение нескольких последних лет Консорциум GO внедрил ряд изменений онтологии для увеличения количества, качества и специфичности аннотаций GO. К 2013 году число аннотаций превысило 96 млн. Качество аннотаций было улучшено посредством автоматизированной проверки качества. Также улучшилось содержание и корректность самой «Генной онтологии». [4]. В 2014 году была доработана и усовершенствована InterMine, открытая база данных с усовершенствованным интерфейсом поиска для создания GOMine. GOMine используется в качестве быстрого и гибкого сервиса поиска данных[8]. В последние годы ведется разработка сервиса LEGO (Linked Expressions using the Gene Ontology), позволяющего исследовать взаимодействие различных аннотаций в базе GO,объединяя их в более общие модели генов и их функций [3].

Структура и термины[править | править вики-текст]

Следует понимать, что «Генная онтология» описывает комплексные биологические феномены, а не конкретные биологические объекты. База данных «Генной онтологии» включает три независимых словаря[1][9]:

  • Молекулярные функции (англ. molecular function) — специфическая активность генного продукта на молекулярном уровне, например, связывание углеводов или АТФазная активность.
  • Биологические процессы (англ. biological process) — сложные явления, необходимые для жизнедеятельности организмов и происходящие благодаря осуществлению последовательности молекулярных функций, например, митоз или биосинтез пуринов.
  • Клеточные компоненты (англ. cellular component) — части клетки или внеклеточного пространства, где осуществляется функция генного продукта, например, ядро или рибосома.

Каждый термин в «Генной онтологии» имеет ряд атрибутов: уникальный цифровой идентификатор, название, словарь, к которому термин принадлежит, и определение. Термины могут иметь синонимы, которые делятся на точно соответствующие значению термина, более широкие, более узкие и имеющие некоторое отношение к термину. Также могут присутствовать такие атрибуты, как ссылки на источники, на другие базы данных и комментарии по значению и использованию термина[1][9].

Онтология построена по принципу ориентированного ациклического графа: каждый термин связан с одним или несколькими другими терминами через различного типа отношения. Выделяют следующие типы отношений[1]:

  • «A is a B» — A является частным случаем B,
  • «A part of B» — A является частью B,
  • «B has part A» — B включает A,
  • «A regulates B» — А регулирует В,
  • «A positively regulates B» — А позитивно регулирует В,
  • «A negatively regulates B» — А негативно регулирует В,
  • «A occurs in B» — А встречается при В.

Пример одного из терминов проекта GO[10]:

id: GO:0043417
name: negative regulation of skeletal muscle tissue regeneration
namespace: biological_process
def: "Any process that stops, prevents, or reduces the frequency, rate or extent of skeletal muscle regeneration." [GOC:jl]
synonym: "down regulation of skeletal muscle regeneration" EXACT []
synonym: "down-regulation of skeletal muscle regeneration" EXACT []
synonym: "downregulation of skeletal muscle regeneration" EXACT []
synonym: "inhibition of skeletal muscle regeneration" NARROW []
is_a: GO:0043416 ! regulation of skeletal muscle tissue regeneration
is_a: GO:0048640 ! negative regulation of developmental growth
relationship: negatively_regulates GO:0043403 ! skeletal muscle tissue regeneration

В базу данных «Генной онтологии» постоянно вносятся изменения и дополнения как кураторами проекта GO, так и другими исследователями. Предлагаемые поправки пользователей проверяются редакторами проекта и применяются в случае одобрения поправок[9].

Файл, содержащий всю базу данных[10], может быть получен в различных форматах на официальном сайте «Генной онтологии», а также термины доступны онлайн с помощью браузера «Генной онтологии» AmiGO. Кроме того, с его помощью возможно извлечение массива данных генных продуктов, относящихся к тому или иному термину. Также на сайте можно скачать карты соответствия терминов GO другим системам классификации[11].

Аннотации[править | править вики-текст]

Аннотирование геномов нацелено на получение информации о свойствах генных продуктов. В аннотациях GO для этого используются термины «Генной онтологии». Члены Консорциума GO выкладывают свои аннотации на сайте «Генной онтологии», где аннотации доступны для прямого скачивания, либо для просмотра в браузере AmiGO[12].

В аннотации гена содержатся следующие данные: название и идентификатор генного продукта; соответствующий термин GO; тип данных, на которых основана аннотация (англ. evidence code); ссылка на источник; а также создатель и дата создания аннотации. Для типов данных, указывающих на достоверность аннотации (evidence code), существует особая онтология, относящаяся к проекту ОВО[13]. Она включает различные методы аннотирования: как осуществляемые вручную, так и автоматические. Например[1]:

  • IDA (Inferred from Direct Assay) — экспериментальные данные.
  • TAS (Traceable Author Statement) — данные из научной публикации.
  • IMP (Inferred from Mutant Phenotype) — данные получены на основе мутантного фенотипа.
  • IGI (Inferred from Genetic Interaction) — на основе взаимодействия генов.
  • IPI (Inferred from Physical Interaction) — на основе физического взаимодействия.
  • RCA (Inferred from Reviewed Computational Analysis) — на основе достоверного вычислительного анализа.
  • ISS (Inferred from Sequence Similarity) — на основе сходства последовательностей.
  • IGC (Inferred from Genomic Context) — на основе геномного контекста.
  • IEP (Inferred from Expression Pattern) — на основе характера экспрессии.
  • NAS (Non-traceable Author Statement) — на основе неопубликованных данных.
  • IEA (Inferred from Electronic Annotation) — на основе автоматического извлечения из других баз аннотаций.
  • IC (Inferred by Curator) — данные приписаны куратором.
  • ND (No biological Data available) — достоверные данные отсутствуют.

По данным на сентябрь 2012 года более 99 % всех аннотаций «Генной онтологии» были получены автоматическим путём[4]. Поскольку такие аннотации не проверяются вручную, то Консорциум GO рассматривает их как менее достоверные, и лишь часть из них доступна в браузере AmiGO. Полную базу аннотаций можно скачать на сайте «Генной онтологии».

AmiGO[править | править вики-текст]

AmiGO[9] — это веб-приложение (сервис GO), которое позволяет пользователям запрашивать, находить и визуализировать термины GO и аннотации генных продуктов. Кроме того, приложение содержит инструмент BLAST, сервисы, позволяющие анализировать большие массивы данных и интерфейс для поиска непосредственно в базе данных GO[14]. AmiGO может быть использован онлайн на сайте «Генной онтологии» для доступа к данным, предоставляемых Консорциумом GO, либо может быть загружен и установлен для локального применения к любой базе данных, построенной по принципу GO. AmiGO 2 является открытым и свободным ПО.

Исследование данных[править | править вики-текст]

Визуализация[править | править вики-текст]

Визуализация представляет возможность пользователю строить граф, характеризующий генную онтологию для конкретного GO термина. Существует два формата ввода данных [15]:

  • Стандартный формат — список id GO терминов (например, GO:1234567), разделенных пробелом.
  • Продвинутый формат — описание узлов в графе в формате JSON (JavaScript Object Notation). В зависимости от предписанного формата может меняться содержимое узла (добавление дополнительных аннотаций, изменение цветов и т.д.)

Пример JSON ввода:

{"GO:0002244":{"title": "foo",
              "body":  "bar",
              "fill":  "#ccccff",
              "font":  "#0000ff",
              "border":"red"},
"GO:0005575":{"title":"alone",
             "body":""},
"GO:0033060":{}}
Визуализация GO термина

Кодирование отношения с помощью цвета:

Отношение Цвет
is_a blue
part_of lightblue
develops_from brown
regulates black
negatively_regulates red
positively_regulates green

Визуализация термина состоит в построении графа от вершины, представляющей исходный GO термин, до корневой вершины, которая представлена названием одного из трех главных словарей: биологические процессы, молекулярные функции и клеточные компоненты[1][9].

Обзор данных[править | править вики-текст]

Помимо возможности создания графов, отображающих генную онтологию GO термина, в AmiGO также реализованы несколько инструментов, способных дать пользователю представление о данных GO проекта. Среди них[14]:

  • Базовая статистика — информация о данных GO в виде различных гистограмм (например, распределение аннотаций и их характера (экспериментальные/не экспериментальные) относительно различных видов живых организмов). Реализовано с помощью сервиса Plotly.
  • Развернутый браузер (drill-down browser) — позволяет исследовать онтологии и аннотации, двигаясь по иерархии, начиная от высокого уровня. В данном инструменте возможно использование различных фильтров.
  • Поисковые шаблоны — интерфейс, представляющий из себя боксы для ввода данных и выполнения для них типичных запросов к базе GO.

GOOSE[править | править вики-текст]

GOOSE[16]— среда запросов SQL, реализованная в онлайн режиме и доступная пользователям AmiGO сервиса, для создания наборов данных. Данный сервис использует синтаксис SQL для составления различных запросов в базу GO. Также для снижения нагрузки на систему доступны зеркала EBI (Великобритания, Кембридж), Berkeley BOP и Berkeley BOP (lite) (оба находятся в городе Беркли, штат Калифорния).

Кроме непосредственного написания запроса вручную возможно использование шаблонов для частичного упрощения данной задачи. Типичный запрос в базу данных представлен ниже (поиск максимальной глубины дерева для клеточной компоненты)[16]:

 SELECT distance as max from graph_path, term 
 WHERE graph_path.term2_id =term.id and 
 term.term_type = 'cellular_component' 
 ORDER BY distance desc
 limit 1; 

База данных в GO имеет сложную структуру и состоит из множества таблиц. Основные базы данных[16] :

  • termdb — база данных, содержащая информацию о GO терминах и отношениях между ними.
  • assocdb — база данных, содержащая GO лексику и аннотации между GO терминами и генными продуктами. Данная БД находится в зависимости от termdb.
  • seqdb — база данных, содержащая GO термины, генные продукты и последовательности, которые аннотированы с этими генными продуктами. Находится в зависимости от termdb и assocdb. Кроме того, реализована БД seqbdlite, в которой отсутствуют IEA аннотации.

Возможны следующие форматы экспорта данных в результате запроса[16]:

  • .rdf — xml
  • .obo — xml
  • .owl — OWL
  • .tables
  • .sql

Анализ данных[править | править вики-текст]

PANTHER[править | править вики-текст]

PANTHER (англ. Protein Analysis THrough Evolutionary Relationships) — это огромная база данных генов/белковых семейств и функционально похожих на них подсемейств, которые могут быть использованы для классификации функционального спектра генных продуктов[17]. PANTHER — это часть GO проекта, главной целью которой является классификация белков и их генов.

В PANTHER база данных редактируется не только персоналом проекта, но также и за счет классификационных алгоритмов. Протеины классифицируются в соответствии с их принадлежностью к семействам (и подсемействам), молекулярной функции или биологическому процессу[17].

Главное применение PANTHER состоит в выяснении функций необъясненных генов любого организма, основанном на их эволюционных взаимоотношениях с генами, о функциях которых есть информация в БД. Используя генные функции, онтологию и статистико-аналитические методы, PANTHER позволяет биологам анализировать большие данные, целые геномы, получаемые с помощью секвенирования или исследования генной экспрессии[18].

Основные инструменты, доступные на веб-сайте PANTHER[18]:

  • Анализ списка генов:
    • Функциональный анализ генов и их классификация — включает информацию о семействе и подсемействе генов, их молекулярной функции, биологических процессах, в которые они вовлечены, о клеточных компонентах, где их можно обнаружить. Эти данные могут быть представлены как в виде списка, так и в виде круговой диаграммы.
    • Статистические тесты (Overrepresentation test и enrichment test) предназначены для нахождения общих биологических функций генов, поданных на вход пользователем.
  • Исследование онтологии данных, аннотаций между терминами и семействами, подсемействами PANTHER.
  • Поиск белковых последовательностей в библиотеках PANTHER
  • Анализ однонуклеотидных полиморфизмов (cSNP) — оценка вероятности несинонимичной однонуклеотидной мутации к изменению функциональной деятельности гена.

GO Slimmer[править | править вики-текст]

GO Slimmer[19] — инструмент, позволяющий сопоставить подробные аннотации набора генов с одним или несколькими родительскими терминами более высокого уровня (GO slim терминами). GO slim термин — это урезанные версии GO онтологии, содержащие подмножество терминов всего GO без подробного описания специфичных низкоуровневых терминов.

Использование GO Slimmer позволяет представлять аннотации GO генома, анализировать результаты микромассивов экспрессий или коллекций комплементарных ДНК, когда необходима обширная классификация функций генных продуктов[19].

Результат работы данного алгоритма представлен тремя колонками[19]:

  • GO Slim термин
  • Количество найденных генных продуктов в запросе, соответствующих заданному slim термину.
  • Расположение термина в трех основных частях GO онтологии: биологический процесс (P), клеточная компонента (C), и молекулярная функция (F).

AmiGO версия данного инструмента написана на Perl скрипте map2slim[19]. Кураторы проекта отмечают, что в настоящее время GO slimmer сервис загружен, и входные данные внушительных размеров могут негативно сказаться на его работе. Время работы сервиса для обработки входных последовательностей ограничено.

BLAST[править | править вики-текст]

BLAST (англ. Basic Local Alignment Search Tool,) — стандартный биоинформатический инструмент для выравнивания белковых последовательностей или нуклеиновых кислот.

Реализация данного инструмента в AmiGO представлена в виде пакета WU-BLAST, разработанного Вашингтонским университетом в Сент-Луисе (Washington University in St. Louis)[20].

Term Matrix[править | править вики-текст]

Term Matrix (терминологическая матрица) — инструмент AmiGO для изучения информации о совместной генной продукции терминов. Результатом его работы является матрица, элементами которой является количество генных продуктов, аннотированных для конкретной пары GO терминов. Подцветка тепловой карты может быть осуществлена в виде градации от чёрного к белому, либо используя стандартную палитру карты.

OBO-Edit[править | править вики-текст]

OBO-Edit[21] — это находящийся в открытом доступе редактор онтологий, разработанный и поддерживаемый Консорциумом GO. Он реализован на языке Java и использует подход, основанный на работе с графами, для визуализации и редактирования онтологий. OBO-Edit имеет удобный интерфейс поиска и фильтрации, позволяющий визуализировать и разделять подмножества терминов GO. Интерфейс можно настраивать в соответствии с предпочтениями пользователя. Также OBO-Edit позволяет автоматически создавать новые связи на основе существующих отношений и их свойств. Несмотря на то, что OBO-Edit был разработан для биомедицинских онтологий, он может быть использован для просмотра и редактирования любой онтологии.

PAINT[править | править вики-текст]

PAINT[22] (англ. Phylogenetic Annotation and INference Tool) — JAVA-приложение, являющееся частью проекта аннотации геномов (Reference Genome Annotation Project), базирующееся на принципе «транзитивной аннотации». Понятие транзитивной аннотации состоит в присваивании экспериментально установленной функции одного гена другому, ввиду схожести их нуклеотидных последовательностей.

С помощью PAINT пользователь может исследовать экспериментальные аннотации для генов из отдельного семейства и использовать данную информацию для заключения новых аннотаций для членов семейства генов, которые ещё не были достаточно изучены[3]. Инструментарий PAINT позволяет строить модель, которая объясняла бы наследование или потерю той или иной функциональности гена в пределах отдельных ветвей филогенетических деревьев. Новые аннотации, полученные с помощью данной модели, именуются как аннотации на основе биологического предка (IBA — Inferred from Biological Ancestry)[1].

Данное приложение бесплатно доступно для загрузки на Github.

См. также[править | править вики-текст]

Примечания[править | править вики-текст]

  1. 1 2 3 4 5 6 7 du Plessis L, Skunca N, Dessimoz C (November 2011). «The what, where, how and why of gene ontology — a primer for bioinformaticians». Brief Bioinform. 12 (6): 723–35. DOI:10.1093/bib/bbr002. PMID 21330331.
  2. 1 2 3 The Gene Ontology Consortium (January 2012). «The Gene Ontology: enhancements for 2011.». Nucleic Acids Res. 40 (Database issue): D559–64. DOI:10.1093/nar/gkr1028. PMID 22102568.
  3. 1 2 3 4 5 The Gene Ontology Consortium (January 2017). «Expansion of the Gene Ontology knowledgebase and resources». Nucleic Acids Res. 45 (D1): D331-D338. DOI:10.1093/nar/gkw1108.
  4. 1 2 3 4 The Gene Ontology Consortium (January 2013). «Gene Ontology annotations and resources.». Nucleic Acids Res. 41 (Database issue): D530–5. DOI:10.1093/nar/gks1050. PMID 23161678.
  5. Smith B, Ashburner M, Rosse C, Bard J, Bug W, Ceusters W, Goldberg LJ, Eilbeck K, Ireland A, Mungall CJ, Leontis N, Rocca-Serra P, Ruttenberg A, Sansone SA, Scheuermann RH, Shah N, Whetzel PL, Lewis S (November 2007). «The OBO Foundry: coordinated evolution of ontologies to support biomedical data integration». Nat. Biotechnol. 25 (11): 1251–5. DOI:10.1038/nbt1346. PMID 17989687.
  6. Ashburner M, Ball CA, Blake JA, Botstein D, Butler H, Cherry JM, Davis AP, Dolinski K, Dwight SS, Eppig JT, Harris MA, Hill DP, Issel-Tarver L, Kasarskis A, Lewis S, Matese JC, Richardson JE, Ringwald M, Rubin GM, Sherlock G (May 2000). «Gene ontology: tool for the unification of biology. The Gene Ontology Consortium». Nat. Genet. 25 (1): 25–9. DOI:10.1038/75556. PMID 10802651.
  7. The GO Consortium.
  8. The Gene Ontology Consortium (April 2014). «InterMine: extensive web services for modern biology.». Nucleic Acids Res. 42 (Webserver issue): W468-W472. DOI:doi: 10.1093/nar/gku301[Ошибка: Неверный DOI!].
  9. 1 2 3 4 5 Carbon S, Ireland A, Mungall CJ, Shu S, Marshall B, Lewis S; AmiGO Hub; Web Presence Working Group (January 2008). «AmiGO: Online access to ontology and annotation data.». Bioinformatics 25 (2): 288–289. DOI:10.1093/bioinformatics/btn615. PMID 19033274.
  10. 1 2 The GO Consortium. База данных «Генной онтологии» в формате .obo (OBO 1.2 flat file).
  11. The GO Consortium. Mappings of External Classification Systems to GO..
  12. The GO Consortium. Search annotations..
  13. The Open Biological and Biomedical Ontologies: Evidence Codes..
  14. 1 2 Руководство по работе с AmiGO..
  15. The GO Consortium. Manual Visualization.
  16. 1 2 3 4 The GO Consortium. Manual GOOSE.
  17. 1 2 Huaiyu Mi, Xiaosong Huang, Anushya Muruganujan, Haiming Tang, Caitlin Mills, Diane Kang, and Paul D. Thomas (28 November 2016). «PANTHER version 11: expanded annotation data from Gene Ontology and Reactome pathways, and data analysis tool enhancements». Nucleic Acids Research 45 (Database): D183–D189. DOI:10.1093/nar/gkw1138.
  18. 1 2 The GO Consortium. Manual PANTHER.
  19. 1 2 3 4 The GO Consortium. Manual GO Slimmer.
  20. The GO Consortium. Manual GO BLAST.
  21. Day-Richter J, Harris MA, Haendel M, Gene Ontology OBO-Edit Working Group, Lewis S (August 2007). «OBO-Edit – an ontology editor for biologists.». Bioinformatics 23 (16): 2198–2200. DOI:10.1093/bioinformatics/btm112. PMID 17545183.
  22. The GO Consortium. Manual PAINT.

Ссылки[править | править вики-текст]

  • The Gene Ontology — официальный сайт проекта. (англ.)
  • AmiGO — браузер «Генной онтологии». (англ.)
  • PAINT — бесплатное приложение на Github. (англ.)
  • Term Matrix — инструмент AmiGO. (англ.)
  • BLAST — инструмент AmiGO. (англ.)
  • GO slimmer — инструмент AmiGO. (англ.)
  • map2slim — скрипт GO slimmer. (англ.)
  • GO data scheme — схема базы данных GO. (англ.)
  • Plotly — сервис инфорграфики. (англ.)
  • Visualization — инструмент AmiGO. (англ.)
  • Annotation Database — полная база данных аннотаций. (англ.)