Эта статья входит в число добротных статей

Классический путь активации системы комплемента

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Схема классического и альтернативного путей активации комплемента. Первые два этапа — инициация, следующие два — формирование C3-конвертазы, последние два — формирование C5-конвертазы и мембраноатакующего комплекса

Класси́ческий пу́ть актива́ции систе́мы комплеме́нта — один из трёх путей активации системы комплемента, наряду с альтернативным путём и лектиновым путём. Классический путь запускают комплексы антиген-антитело (иммунные комплексы[англ.]), причём антитела должны принадлежать к классу IgG или IgM. После активации происходит сборка белкового комплекса C3-конвертазы[англ.] (C4b2b), который разрезает белок комплемента C3[англ.]. Один из фрагментов C3, C3b[англ.], связывается с C3-конвертазой, в результате чего образуется C5-конвертаза[англ.] (C4b2b3b). C5-конвертаза разрезает компонент комплемента 5, после чего образовавшиеся белковые фрагменты привлекают фагоциты в очаг инфекции и способствуют поглощению клеток патогенов. C5-конвертаза также запускает финальные стадии каскада комплемента, которые завершаются формированием мембраноатакующего комплекса. Он формирует поры в мембране клетки микроорганизма, вызывая её лизис и гибель. Помимо микробных клеток, классический путь комплемента могут запускать апоптотические тельца и некротизированные клетки[1][2][3][4].

Классический путь активации комплемента был открыт в 1888 году Жюлем Борде и стал первым описанным механизмом активации системы комплемента[5].

Механизм

[править | править код]

Инициация

[править | править код]

Классический путь инициируется при связывании белка комплемента C1[англ.] с доменом CH2 молекулы иммуноглобулина G (IgG) или доменом CH3 молекулы иммуноглобулина M (IgM), которые уже связались с антигеном. Среди антител IgG классический путь наиболее эффективно активируют IgG3 и IgG1 (у человека). Белок C1 состоит из субъединиц C1q[англ.], C1r[англ.] и C1s[англ.], причём C1q связывается с антителом, а C1r и C1s являются протеазами. C1q представляет собой гексамер, который специфически связывается с участками Fc тяжёлых цепей типа μ и некоторыми тяжёлыми цепями типа γ. Классический путь комплемента не может быть активирован свободными антителами, но только антителами, связанными с соответствующим антигеном, причём для активации необходимо, чтобы C1 связался с двумя и более участками Fc. Поскольку каждая молекула IgG имеет только один участок Fc, для связывания с C1 необходимо, чтобы две или более молекулы IgG находились рядом. Хотя свободные IgM в плазме крови являются пентамерами[англ.], путь комплемента не может быть активирован при связывании лишь с одной молекулой IgM, поскольку участки Fc каждого мономера располагаются так, что они не могут быть связаны одной молекулой C1. Одна молекула IgM, будучи пентамером, может связать две молекулы C1, поэтому IgM активирует комплемент эффективнее, чем IgG. C1r и C1s являются сериновыми протеазами и формируют тетрамер, в котором C1r и C1s имеются в числе двух молекул[6].

Формирование C3-конвертазы

[править | править код]

Когда C1q связывается с IgG или IgM, связанный C1r активируется и вносит разрез в C1s, активируя его. Активированный C1s разрезает следующий белок каскада, C4[англ.], с образованием C4b. Как и C3b, C4b содержит внутреннюю тиоэфирную связь, которая обеспечивает ковалентное сшивание C4b с комплексом антиген-антитело на поверхности микробной клетки или непосредственно с поверхностью клетки. Следующий участник каскада, C2[англ.], связывается с C4b, ковалентно прикреплённым к поверхности клетки, и разрушается C1s с образованием фрагмента C2b, функции которого неизвестны. При этом C2a остаётся связанным с C4b на поверхности клетки патогена (в отличие от остальных компонентов комплемента, у C2 больший фрагмент называется C2a, а меньший фрагмент C2b, высвобождаемый при расщеплении С2, остаётся несвязанным). Комплекс C4b2a является C3-конвертазой и может связывать C3 и ферментативно расщеплять его. Связывание C3 с C3-конвертазой обеспечивается C4b, а C2a катализирует протеолиз C3. При расщеплении C3 образуются два фрагмента, меньший из которых, C3a, удаляется, а C3b может ковалентно связываться с белками клеточной поверхности или антителами, связанными с клеткой, на поверхности которой был активирован каскад комплемента. C3b также может взаимодействовать с фактором B и образовывать больше C3-конвертаз по альтернативному пути активации комплемента. Одна C3-конвертаза в итоге может давать начало сотням и тысячам молекул C3b на поверхности клетки, где был активирован комплемент. Ранние этапы классического и альтернативного путей комплемента имеют много похожего: C3 в альтернативном пути гомологичен C4 классического пути, а фактор B гомологичен C2. Некоторые молекулы C3b связываются с C3-конвертазой с образованием комплекса C4b2a3b, который является C5-конвертазой. C5-конвертаза расщепляет C5[англ.] и запускает поздние стадии каскада комплемента[6].

При инфекциях, вызванных пневмококками, запускается независимый от антител, но зависимый от C1 вариант классического пути, который активируется при связывании углеводов с лектинами на поверхности клетки. Некоторые макрофаги экспрессируют лектин C-типа, известный как SIGN-R1, который распознаёт полисахариды пневмококков и связывается с C1q. Благодаря этому активируется классический путь комплемента, в результате работы которого клетка пневмококка покрывается C3b[7].

Формирование C5-конвертазы и мембраноатакующего комплекса

[править | править код]

C5-конвертазы, образовавшиеся в ходе классического, альтернативного или лектинового пути, запускают последующие этапы каскада комплемента, кульминацией которых является образование мембраноатакующего комплекса. C5-конвертаза расщепляет C5 на высвобождаемый меньший фрагмент C5a[англ.] и больший фрагмент C5b, который остаётся связанным с белками комплемента на поверхности микробной клетки. Последующие участники каскада комплемента — C6[англ.], C7[англ.], C8[англ.] и C9[англ.] — являются структурно близкими белками, лишёнными ферментативной активности. C5b временно сохраняет конформацию, в которой он может связать C6 и C7 с образованием комплекса C5b,6,7. C7 обладает гидрофобными свойствами и вставляется в липидный бислой клеточной мембраны, где становится высокоаффинным рецептором C8. Белок C8 имеет тримерную[англ.] структуру, и одна из его субъединиц связывается с комплексом C5b,6,7, при этом формируя ковалентную связь со второй субъединицей; третья субъединица интегрирует в клеточную мембрану. Получившийся в результате комплекс C5b,6,7,8 (C5b-8) обладает невысокой способностью к лизису клетки, и формирование полностью функционального мембраноатакующего комплекса завершается при связывании с C5b,6,7,8 компонента C9. C9 полимеризуется в местах взаимодействия с комплексом C5b,6,7,8 и формирует поры в мембране. Через поры, имеющие диаметр около 100 ангстрем, свободно перемещаются вода и ионы. Вход воды в клетку из-за осмоса приводит к её набуханию и разрушению. Поры, сформированные C9, похожи на поры, образованные белком перфорином, который входит в состав гранул цитотоксических T-лимфоцитов и натуральных киллеров, кроме того, C9 структурно гомологичен перфорину[8].

Клиническое значение

[править | править код]

Недостаточность по белку C1q может стать причиной развития системной красной волчанки[4][9]. Помимо других функций, C1q запускает удаление из тканей и сосудов апоптотических телец и иммунных комплексов[1][10]. При его недостаточной активности иммунные комплексы и апоптотические тельца накапливаются, вызывая воспаление и аутоиммунные процессы, при которых образуются аутоантитела[3]. Изучается возможность использования аутоантител к C1q в качестве молекулярного маркера[англ.] системной красной волчанки[11][12].

Чрезмерная активность классического пути комплемента при недостаточной работе C1-ингибитора[англ.] может приводить к эпизодической ангиоэдеме[1]. Недостаточность по C1-ингибитору может быть наследственной или приобретённой[13]. В норме C1-ингибитор инактивирует C1r и C1s, мешая запуску классического пути активации комплемента. Кроме того, C1-ингибитор контролирует проницаемость сосудов. Концентрация C1-ингибитора, составляющая 50 % и менее от нормальной, приводит к повышению проницаемости сосудов, из-за чего развивается ангиоэдема[13]. В 2008 году для предотвращения приступов наследственной ангиоэдемы был одобрен препарат цинриз (англ. Cinryze), представляющий собой производное C1-ингибитора из плазмы крови человека[14][15].

Изучается возможность уничтожения вирионов ВИЧ с помощью классического пути активации комплемента[16]. Показана эффективность методов иммунотерапии рака, использующих активацию классического пути[17]. Классический путь комплемента особенно важен для уничтожения клеток метициллинрезистентных штаммов золотистого стафилококка, так как с ними связываются некоторые варианты IgM[18].

Примечания

[править | править код]
  1. ↑ 1 2 3 Noris M., Remuzzi G. Overview of complement activation and regulation. (англ.) // Seminars In Nephrology. — 2013. — November (vol. 33, no. 6). — P. 479—492. — doi:10.1016/j.semnephrol.2013.08.001. — PMID 24161035. [исправить]
  2. ↑ Nesargikar P. N., Spiller B., Chavez R. The complement system: history, pathways, cascade and inhibitors. (англ.) // European Journal Of Microbiology & Immunology. — 2012. — June (vol. 2, no. 2). — P. 103—111. — doi:10.1556/EuJMI.2.2012.2.2. — PMID 24672678. [исправить]
  3. ↑ 1 2 Thielens N. M., Tedesco F., Bohlson S. S., Gaboriaud C., Tenner A. J. C1q: A fresh look upon an old molecule. (англ.) // Molecular Immunology. — 2017. — September (vol. 89). — P. 73—83. — doi:10.1016/j.molimm.2017.05.025. — PMID 28601358. [исправить]
  4. ↑ 1 2 Vignesh P., Rawat A., Sharma M., Singh S. Complement in autoimmune diseases. (англ.) // Clinica Chimica Acta; International Journal Of Clinical Chemistry. — 2017. — February (vol. 465). — P. 123—130. — doi:10.1016/j.cca.2016.12.017. — PMID 28040558. [исправить]
  5. ↑ Ярилин, 2010, с. 167.
  6. ↑ 1 2 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 276—278.
  7. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 278.
  8. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 279—280.
  9. ↑ Stegert M., Bock M., Trendelenburg M. Clinical presentation of human C1q deficiency: How much of a lupus? (англ.) // Molecular Immunology. — 2015. — September (vol. 67, no. 1). — P. 3—11. — doi:10.1016/j.molimm.2015.03.007. — PMID 25846716. [исправить]
  10. ↑ Taylor P. R., Carugati A., Fadok V. A., Cook H. T., Andrews M., Carroll M. C., Savill J. S., Henson P. M., Botto M., Walport M. J. A hierarchical role for classical pathway complement proteins in the clearance of apoptotic cells in vivo. (англ.) // The Journal Of Experimental Medicine. — 2000. — 7 August (vol. 192, no. 3). — P. 359—366. — doi:10.1084/jem.192.3.359. — PMID 10934224. [исправить]
  11. ↑ Chi S., Yu Y., Shi J., Zhang Y., Yang J., Yang L., Liu X. Antibodies against C1q Are a Valuable Serological Marker for Identification of Systemic Lupus Erythematosus Patients with Active Lupus Nephritis. (англ.) // Disease Markers. — 2015. — Vol. 2015. — P. 450351—450351. — doi:10.1155/2015/450351. — PMID 26549923. [исправить]
  12. ↑ Mahler M., van Schaarenburg R. A., Trouw L. A. Anti-C1q autoantibodies, novel tests, and clinical consequences. (англ.) // Frontiers In Immunology. — 2013. — Vol. 4. — P. 117—117. — doi:10.3389/fimmu.2013.00117. — PMID 23717311. [исправить]
  13. ↑ 1 2 Cugno M., Zanichelli A., Foieni F., Caccia S., Cicardi M. C1-inhibitor deficiency and angioedema: molecular mechanisms and clinical progress. (англ.) // Trends In Molecular Medicine. — 2009. — February (vol. 15, no. 2). — P. 69—78. — doi:10.1016/j.molmed.2008.12.001. — PMID 19162547. [исправить]
  14. ↑ Lunn M., Santos C., Craig T. Cinryze as the first approved C1 inhibitor in the USA for the treatment of hereditary angioedema: approval, efficacy and safety. (англ.) // Journal Of Blood Medicine. — 2010. — Vol. 1. — P. 163—170. — doi:10.2147/JBM.S9576. — PMID 22282695. [исправить]
  15. ↑ Cinryze. Food and Drug Administration (17 июля 2018). Дата обращения: 22 апреля 2020. Архивировано 22 июля 2017 года.
  16. ↑ Pleguezuelos O., Stoloff G. A., Caparrós-Wanderley W. Synthetic immunotherapy induces HIV virus specific Th1 cytotoxic response and death of an HIV-1 infected human cell line through classic complement activation. (англ.) // Virology Journal. — 2013. — 4 April (vol. 10). — P. 107—107. — doi:10.1186/1743-422X-10-107. — PMID 23557359. [исправить]
  17. ↑ Chen J., Xu X. M., Underhill C. B., Yang S., Wang L., Chen Y., Hong S., Creswell K., Zhang L. Tachyplesin activates the classic complement pathway to kill tumor cells. (англ.) // Cancer Research. — 2005. — 1 June (vol. 65, no. 11). — P. 4614—4622. — doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-2253. — PMID 15930279. [исправить]
  18. ↑ An J., Li Z., Dong Y., Wu J., Ren J. Complement activation contributes to the anti-methicillin-resistant Staphylococcus aureus effect of natural anti-keratin antibody. (англ.) // Biochemical And Biophysical Research Communications. — 2015. — 22 May (vol. 461, no. 1). — P. 142—147. — doi:10.1016/j.bbrc.2015.03.182. — PMID 25862372. [исправить]

Литература

[править | править код]
  • Ярилин А. А. Иммунология. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с. — ISBN 978-5-9704-1319-7.
  • Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai. Cellular and Molecular Immunology : [англ.]. — Philadelphia : Elsevier Saunders, 2015. — ISBN 978-0-323-22275-4.
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Классический_путь_активации_системы_комплемента&oldid=121312982