Интерферон

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерфероны
1RH2 Recombinant Human Interferon-Alpha 2b-01.png
Молекулярная структура интерферона-α
Идентификаторы
Символ Интерфероны
Pfam PF00143
InterPro IPR000471
PROSITE PDOC00225
SCOP 1au1
SUPERFAMILY 1au1
Доступные структуры белков
Pfam структуры
PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum 3D-модель

Интерфероны (сокр. IFN[1]) — общее название ряда белков со сходными свойствами, выделяемых клетками организма в ответ на вторжение вируса, некоторые бактериальные вещества и низкомолекулярные химические соединения[2][3]. Интерфероны индуцируют либо активируют определённые клеточные белки, блокирующие репликацию вируса[3]. «Определяемый в качестве интерферона фактор должен быть белковой природы, обладать антивирусной активностью по отношению к разным вирусам, по крайней мере, в гомологичных клетках, опосредованной клеточными метаболическими процессами, включающими синтез РНК и белка»[4].

Препараты, содержащие в названии «-ферон» не всегда содержат интерфероны. Например, эргоферон и анаферон являются гомеопатическими средствами[5][6].

История[править | править код]

В 1957 году сотрудники Лондонского национального института медицинских исследований (англ.) вирусологи англичанин Алик Айзекс (англ.) и швейцарец Жан Линдеман (англ.) случайно во время опытов открыли интерферон. Исследователи столкнулись с непонятным явлением: мыши, которых заражали определёнными вирусами, не заболевали. Поиски причин этого явления показали, что мыши, не поддавшиеся заражению вирусами, в момент заражения уже болели другой вирусной инфекцией. Таким образом выяснилось, что в организме мышей один из вирусов препятствует размножению другого. Это явление антагонизма вирусов назвали интерференцией (англ. помеха, препятствие), данное явление встречается при введении в организм двух вирусов одновременно или с интервалом не более 24 часов.

После того, как интерфероны были обнаружены, их клинические испытания на людях были разочаровывающими вплоть до 1970-х годов, пока не научились очищать человеческий интерферон, после чего в больших дозировках он начал показывать эффективность против некоторых болезней[7]. На протяжении многих лет основным поставщиком человеческого интерферона по всему миру являлась исследовательская лаборатория в Финляндии, производившая лейкоцитарный интерферон, преимущественно интерферон-альфа, с помощью лейкоцитов крови через их стимуляцию вирусом Сендаи. Затем компания Wellcome Research Laboratories (англ.) научилась получать большое количество этого интерферона из лимфобластов, которые выращивались в суспензии уже в промышленных масштабах[8].

В 1980-х годах произошёл прорыв в производстве интерферона, компании Biogen в Швейцарии и Genentech в США научились производить рекомбинантный интерферон с помощью кишечной палочки, склонировав в неё ген интерферона, что позволяло увеличить объём выработки и производить интерфероны любого типа, а себестоимость производства должна была сократиться примерно в 100 раз. По состоянию на 2016 год среди рекомбинантных человеческих интерферонов были обнаружены по меньшей мере дюжина подвидов интерферона-альфа, один интерферон-бета и один интерферон-гамма[8].

Классификация[править | править код]

Интерфероны человека подразделяют на группы в зависимости от типа клеток, в которых они образуются: α, β и γ. α-интерфероны включают несколько видов белков с молекулярной массой около 20 кДа. Особое значение имеют интерфероны альфа-2b (для лечения тяжёлых вирусных заболеваний, в частности гепатитов) и бета-1a (применяются для лечения рассеянного склероза).

Пегилированные интерфероны представляют из себя белки, химических связанные с полиэтиленгликолем (ПЭГ, англ. PEG).

Препараты интерферона выпускаются различных формах — в порошках, растворах, каплях и др.

Механизм действия[править | править код]

Наиболее изученным свойством интерферона является его способность препятствовать размножению вирусов. Он образуется в клетках млекопитающих и птиц в ответ на вирусную инфекцию.

При заражении клетки вирус начинает размножаться. Клетка-хозяин одновременно с этим начинает продукцию интерферона, который выходит из клетки и вступает в контакт с соседними клетками. Хотя интерферон не обладает прямым противовирусным действием, он способен вызывать такие изменения в клетках, которые препятствуют размножению вируса, формированию вирусных частиц и дальнейшему его распространению. Интерферон действует в нескольких направлениях. Во-первых, он оказывает влияние на клетки, соседние с инфицированной, запуская в них цепь событий, приводящих к подавлению синтеза вирусных белков и в некоторых случаях сборки и выхода вирусных частиц (путём активации олигоаденилатциклазы). В ответ на воздействие интерферона клетки вырабатывают большое количество протеинкиназы R. Этот фермент фосфорилирует фактор инициации трансляции eIF-2, фосфорилированный eIF-2 формирует неактивный комплекс с другим фактором, eIF-2B. В результате уровень белкового синтеза в клетке снижается. После протеинкиназы R активируется синтез рибонуклеазы L, которая расщепляет клеточные РНК и ещё больше снижает уровень белкового синтеза. В целом, интерферон-зависимое подавление трансляции является губительным как для вируса, так и для клетки-хозяина. Помимо влияния на трансляцию, интерфероны способны активировать сотни других генов (они известны как гены, стимулируемые интерфероном), играющих роль в защите клетки от вирусов[9][10]. Кроме того, интерферон лимитирует распространение вирусных частиц путём активации белка p53, что ведёт к апоптотической смерти инфицированной клетки[11][12].

Вторым направлением действия интерферонов является стимуляция иммунной системы для борьбы с вирусами. Интерферон повышает синтез молекул главного комплекса гистосовместимости I и II классов и активирует иммунопротеасому. Высокий уровень молекул главного комплекса гистосовместимости I класса обеспечивает эффективную презентацию вирусных пептидов цитотоксическим Т-лимфоцитам и натуральным киллерам, а иммунопротеасома осуществляет процессинг вирусных пептидов, предшествующий презентации. Высокий уровень молекул главного комплекса гистосовместимости II класса обеспечивает презентацию вирусных антигенов Т-хелперам. Т-хелперы, в свою очередь, выделяют цитокины, которые координируют активность других клеток иммунной системы. Некоторые виды интерферонов, например интерферон-γ, могут прямо стимулировать клетки иммунной системы, такие как макрофаги и натуральные киллеры.

Образование интерферона могут стимулировать не только интактные вирусы, но и различные другие агенты, например некоторые инактивированные вирусы, двухцепочечные РНК, синтетические двухцепочечные олигонуклеотиды и бактериальные эндотоксины.

Человеческий лейкоцитарный интерферон во флаконах

Биологическая активность интерферона очень высока. У мышиного интерферона она составляет 2⋅109 ед./мг, а одна единица снижает образование вирусов примерно на 50 %. Это означает, что достаточно одной молекулы интерферона, чтобы сделать клетку резистентной к вирусной инфекции. Показано, что молекулы интерферона должны оказывать действие на клетку в течение минимум четырёх часов, для того, чтобы в клетке начались процессы борьбы с вирусом, таким образом, многие специалисты не считают эффективным интраназальное применение интерферона для профилактики ОРВИ[13]. Тем не менее, последние исследования на мышах показывают, что интерферон, применённый на слизистую оболочку, может действовать в качестве иммунологического адъюванта против вируса гриппа, усиливая специфический ответ иммунной системы[14]. В США проводятся клинические испытания вакцины против гриппа, которая использует интерферон в качестве адъюванта[15].

Интерферон вызывает и целый ряд других биологических эффектов, в том числе подавляет размножение клеток.

Лечение и профилактика интерферонами[править | править код]

В медицине интерфероны применяются для предотвращения и лечения вирусных инфекций. При этом лечение имеет ограничения и сопряжено со значительными побочными эффектами, которые включают развитие похожих на грипп симптомов: лихорадки, боли в мышцах и головной боли. Фактически схожие симптомы возникают и при выработке эндогенного интерферона самим организмом в ответ на вирусную инфекцию. Терапевтическое лечение интерфероном также приводит к лейкопении и тромбоцитопении, а воздействие на центральную нервную систему вызывает депрессию[16]. При этом препараты с любыми интерферонами альфа обычно имеют предостережения о том, что могут вызывать или усугублять фатальные или угрожающие жизни психоневрологические, аутоимунные, ишемические или инфекционные расстройства[17].

Способы доставки в организм[править | править код]

Интерферон альфа обычно вводится внутримышечно в суточной дозировке от 3⋅106 до 8⋅107 МЕ, что позволяет добиться концентрации интерферона в крови порядка 50—500 МЕ на мл. Интерферон бета вводится внутривенно, поскольку после внутримышечного введения он почти не обнаруживается в крови. При лечении рака могут применяться местные инъекции прямо в опухоль. Пероральное же употребление интерферонов является неэффективным, а при интраназальном — они быстро вымывается со слизью[18]. Другие способы доставки в организм интерферона хотя и показали некоторые результаты, но не смогли достичь успеха в клинической практике[19].

Спреи и капли в нос[править | править код]

Слизистая оболочка носа способна всасывать различные эндогенные гормоны, в том числе и интерфероны[20]. Однако экспериментальные исследования показали, что назальное введение интерферона дозами порядка 106 МЕ каждые 4 часа не оказывает профилактического эффекта. Тем не менее, существуют данные, что введение больших доз (порядка 108 МЕ) может обеспечить защиту против риновирусной инфекции, что может быть обусловлено быстрым удалением интерферона вместе со слизью[21]. Исследования назального спрея с рекомбинантным интерфероном альфа-2b показывают, что в лечении он неэффективен, токсичен и повышает шансы на возникновение вторичной инфекции[22].

Нет каких-либо доказательств терапевтической ценности интерферона против респираторных вирусных инфекций[21][23].

Закапывание в глаза[править | править код]

Небольшое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 1980-х годов показало, что закапывание рекомбинантного интерферона альфа-2b в глаза приводит к выделению интерферона в носу со слизью в обнаруживаемых количествах в течение последующих 8-ми часов. При этом с повышением дозировки из значимых побочных эффектов отмечался поверхностный точечный кератит. Подобный способ доставки интерферона в нос оказался менее токсичным по сравнению с назальным способом, однако в исследовании не определялось, является ли уровень интерферона в носовых ходах достаточным для лечебного или профилактического использования[24].

Ректальные суппозитории[править | править код]

В одном из исследований на крысах 1980-х годов было показано, что сам по себе интерферон альфа из состава суппозиториев не всасывается в кишечнике, но небольшого уровня всасывания удалось добиться, используя урсодезоксихолат натрия. Однако уровень всасывания был слишком мал для лечения гепатита, при котором интерферон обычно применяется[25].

Интерферон-содержащие препараты[править | править код]

Разработка методов получения лейкоцитарного и рекомбинантного интерферона в препаративных количествах, а также высокоэффективных методов их очистки открыла возможность применения этих препаратов в лечении вирусных гепатитов B и C и некоторых видов неопластических заболеваний (исключительно в инъекционной форме).

В настоящее время в России выпускаются коммерческие препараты: человеческий лейкоцитарный, лимфобластный «Велферон» (Wellferon), фибробластный (Ферон); интерферон и интерфероны, полученные генно-инженерными методами: рекомбинантные альфа- (Лаферобион, Роферон, Реальдирон, и другие), бета- и гамма-интерферон (Ингарон).

В отдельных странах постсоветского пространства выпускаются интерферон-содержащие безрецептурные средства в виде капель[26], мазей, свечей, геля (например, Виферон, Гриппферон, Генферон, вариант Лаферобиона и т.п.), позиционируемые производителями для применения при различных заболеваниях, в частности, ОРВИ и гриппе. При этом по данным ВОЗ, не существует ни качественных клинических исследований эффективности, ни систематизированных наблюдений местного применения интерферонов для лечения гриппа[27].

Также в России есть путаница с коммерческими названиями: не все препараты с корнем -ферон- в названии содержат какой-либо интерферон. К примеру, гомеопатическое средство «Анаферон» вообще не содержит действующего вещества[5], как и «Эргоферон»[6].

Отличительной особенностью рекомбинантных интерферонов является то, что они получены вне организма человека (продуцируются бактерией E. coli, в ДНК которой встроен ген человеческого интерферона). Это значительно удешевляет производство, плюс сводит к нулю вероятность передачи какой-либо инфекции от донора.

Индукторы интерферона[править | править код]

Индукторы интерферона — это вещества природного или синтетического происхождения, стимулирующие в организме человека продуцирование или высвобождение собственных интерферонов[28]. В ранних доклинических исследованиях в 1970-х годах индукторы не показали явного противовирусного эффекта, но у многих из них была выявлена высокая токсичность; они не применяются в медицинской практике развитых стран. Эти вещества напрямую воздействуют на сложные сигнальные системы организма, что может приводить к тяжёлым побочным эффектам[29].

Индукторы интерферонов природного происхождения делятся на двухцепочечные РНК (dsRNA, выделяемые из дрожжей и бактериофагов) и на полифенолы, выделяемые из растений. Синтетические индукторы представлены ароматическими углеводородами и полинуклеотидами.

За пределами стран бывшего СССР индукторы интерферонов (в том числе в странах Западной Европы и Северной Америки) в качестве лекарственных средств не зарегистрированы, а их клиническая эффективность не доказана ни в одном крупном международном исследовании.[29][30]

Побочные эффекты[править | править код]

Большое значение имеют психопатологические нарушения, в том числе депрессия, вызванная интерфероном[каким?]. До недавнего времени преобладало мнение, что наличие депрессии (в том числе в анамнезе) служит противопоказанием к назначению интерферонов; в случае развития депрессии при применении интерферона, лечение рекомендовалось незамедлительно прекратить, в первую очередь из-за высокого суицидального риска таких состояний. Однако исследования последних лет[31] выявили несомненный терапевтический эффект антидепрессантов для коррекции аффективных нарушений у больных гепатитом C, получающих интерферон[32].

См. также[править | править код]

Примечания[править | править код]

  1. WHO, 1984, 2. Выработка интерферона, p. 6—7.
  2. Интерферон // Казахстан. Национальная энциклопедия. — Алматы: Қазақ энциклопедиясы, 2005. — Т. II. — ISBN 9965-9746-3-2.
  3. 1 2 WHO, 1984, 1. Введение, p. 5—6.
  4. Stewart W.E./In: The interferon system.-Springer-Verlag/Wein- New-York.-1979.
  5. 1 2 Алексеев, Михаил Искусство разведения. Медпортал (23 ноября 2010). Дата обращения 1 августа 2019. Архивировано 25 января 2011 года.
  6. 1 2 Панчин, Александр Стыдливое мракобесие. Чердак (13 апреля 2018). Дата обращения 1 августа 2019. Архивировано 1 августа 2019 года.
  7. White, Fenner, 2016, Interferons, с. 310.
  8. 1 2 White, Fenner, 2016, Interferons, Commercial Production of Interferons, с. 310—311.
  9. Fensterl, V; Sen G. C. Interferons and viral infections (неопр.) // Biofactors. — 2009. — Т. 35, № 1. — С. 14—20. — DOI:10.1002/biof.6. — PMID 19319841.
  10. de Veer, MJ; Holko M., Frevel M., Walker E., Der S., Paranjape J. M., Silverman R. H., Williams B. R. Functional classification of interferon-stimulated genes identified using microarrays (англ.) // Journal of leukocyte biology : journal. — 2001. — Vol. 69, no. 6. — P. 912—920. — PMID 11404376.
  11. Takaoka A., Hayakawa S., Yanai H., et al. Integration of interferon-alpha/beta signalling to p53 responses in tumour suppression and antiviral defence (англ.) // Nature : journal. — 2003. — Vol. 424, no. 6948. — P. 516—523. — DOI:10.1038/nature01850. — PMID 12872134.
  12. Moiseeva O., Mallette F. A., Mukhopadhyay U. K., Moores A., Ferbeyre G. DNA Damage Signaling and p53-dependent Senescence after Prolonged β-Interferon Stimulation (англ.) // Molecular Biology of the Cell : journal. — 2006. — Vol. 17, no. 4. — P. 1583—1592. — DOI:10.1091/mbc.E05-09-0858. — PMID 16436515.
  13. Joseph M. Cummins, DVM, PhD and Chad G. Thompson, B. A. Low Dose Interferon, Immune Modulation and Emergency Influenza Prophylaxis (англ.) : journal. — Amarillo Biosciences.
  14. Bracci L., Canini I., Puzelli S., Sestili P., Venditti M., Spada M., Donatelli I., Belardelli F., Proietti E. Type I IFN is a powerful mucosal adjuvant for a selective intranasal vaccination against influenza virus in mice and affects antigen capture at mucosal level. (англ.) // Vaccine. — 2005. — Vol. 23, no. 23. — P. 2994—3004. — DOI:10.1016/j.vaccine.2004.12.006. — PMID 15811645. [исправить]
  15. Interferon as a Mucosal Adjuvant for Influenza Vaccine Given Intranasally - Full Text View. ClinicalTrials.gov. Дата обращения 14 июля 2010. Архивировано 18 февраля 2012 года.
  16. Ferguson at al., 2011, Introduction, p. 2—3.
  17. Ferguson at al., 2011, Interferons and IFN-inducers available commercially, p. 3—5.
  18. White, Fenner, 2016, Interferons, Pharmacology, с. 311—312.
  19. Bobbe L. Ferraiolo, Marjorie A. Mohler, Carol A. Gloff. Protein Pharmacokinetics and Metabolism  (англ.). — Springer Science & Business Media, 1992. — С. 136. — 306 с. — ISBN 978-0-306-44151-6.
  20. null Jitendra, P. K. Sharma, Sumedha Bansal, Arunabha Banik. Noninvasive routes of proteins and peptides drug delivery (англ.) // Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. — 2011. — July (vol. 73, iss. 4). — P. 367–375. — ISSN 1998-3743. — DOI:10.4103/0250-474X.95608. — PMID 22707818.
  21. 1 2 WHO, 1984, 6.3.1. Вирусные инфекции верхних дыхательных путей, p. 16—17.
  22. F G Hayden, D L Kaiser, J K Albrecht. Intranasal recombinant alfa-2b interferon treatment of naturally occurring common colds. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 1988-2. — Т. 32, вып. 2. — С. 224—230. — ISSN 0066-4804.
  23. Ferguson at al., 2011, Conclusion, p. 18.
  24. R. B. Turner, F. J. Durcan, J. K. Albrecht, A. S. Crandall. Safety and tolerance of ocular administration of recombinant alpha interferon (англ.) // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 1989. — March (vol. 33, iss. 3). — P. 396–397. — ISSN 0066-4804. — DOI:10.1128/aac.33.3.396. — PMID 2729934.
  25. Velio Bocci, Antonella Naldini, Fausto Corradeschi, Enzo Lencioni. Colorectal administration of human interferon-α (англ.) // International Journal of Pharmaceutics. — 1985. — 1 April (vol. 24, iss. 1). — P. 109–114. — ISSN 0378-5173. — DOI:10.1016/0378-5173(85)90148-6.
  26. Противогриппозные химиопрепараты // Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. — Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. — Смоленск: МАКМАХ, 2007. — 464 с. — ISBN 5-86064-115-X.
  27. 1.8. Other products // WHO Pharmacological Management of Pandemic Influenza A (H1N1) 2009 Part II : Review of Evidence : [англ.]. — Revised February 2010. — Geneva : World Health Organisation, 2010. — P. 21. — 61 p.: «There are no published clinical randomized controlled trials or observational studies of current intranasal interferon preparations for the treatment of influenza»
  28. Interferon Inducers / MeSH: "Interferon Inducers. Agents that promote the production and release of interferons. They include mitogens, lipopolysaccharides, and the synthetic polymers Poly A-U and Poly I-C. "
  29. 1 2 Галина Галковская. Неэффективно и небезопасно. Острый эксперимент национального масштаба, Газета Аптека #957 (36), ООО «МОРИОН» (15 сентября 2014). Дата обращения 10 апреля 2015. "популярных на просторах стран СНГ индукторов интерферона, то в западных странах они или их аналоги не применялись в качестве препаратов. Соответственно, информации об эффективности и профиле безопасности этих субстанций быть не может. "
  30. interferon inducer — PubMed — NCBI
  31. A prospective study of the incidence and open-label treatment of interferon-induced major depressive disorder in patients with hepatitis C
  32. Терапия депрессии у больных хроническим гепатитом C. Медицина Алтая. Архивировано 18 февраля 2012 года.

Литература[править | править код]

  • Большая российская энциклопедия : [в 35 т.] / гл. ред. Ю. С. Осипов. — М. : Большая российская энциклопедия, 2004—2017.
  • Лечение интерфероном : Доклад научной группы ВОЗ : Этот доклад отражает согласованные взгляды международной группы экспертов и не обязательно представляет решения или официальную политику ВОЗ : [рус.] / Научная группа ВОЗ по лечению интерфероном. Женева, 1–2 мая 1982 г ; Пер. с англ. С. М. Рачкова; отв. за ред. Л. В. Дудова. — Женева : Всемирная Организация Здравоохранения ; М. : Медицина, 1984. — 32 p. — (Серия технических докладов ; № 767).
  • David O. White, Frank J. Fenner. Medical Virology : [англ.]. — Elsevier, 2016. — 664 p. — ISBN 9781483220574.
  • McKenzie Ferguson, Scott Bergman, Cathy Santanello. Interferons as Therapeutic Agents in Infectious Diseases : [англ.] // Pharmacy Faculty Research, Scholarship, and Creative Activity. — 2011. — November.

Ссылки[править | править код]