Интерферон

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерфероны
1RH2 Recombinant Human Interferon-Alpha 2b-01.png
Молекулярная структура интерферона-α
Идентификаторы
Символ Интерфероны
Pfam PF00143
InterPro IPR000471
PROSITE PDOC00225
SCOP 1au1
SUPERFAMILY 1au1
Доступные структуры белков
Pfam структуры
PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum 3D-модель

Интерфероны — общее название ряда белков со сходными свойствами, выделяемых клетками организма в ответ на вторжение вируса, некоторые бактериальные вещества и низкомолекулярные химические соединения. Интерфероны индуцируют либо активируют определённые клеточные белки, блокирующие репликацию вируса[1]. «Определяемый в качестве интерферона фактор должен быть белковой природы, обладать антивирусной активностью по отношению к разным вирусам, по крайней мере, в гомологичных клетках, опосредованной клеточными метаболическими процессами, включающими синтез РНК и белка»[2].

Препараты, содержащие в названии «-ферон» не всегда содержат интерфероны. Например, эргоферон и анаферон не содержат действующих веществ и предполагают эффект, по заявлению производителей, только на основе «памяти воды»[3][4].

История открытия[править | править код]

В 1957 году сотрудники Лондонского национального института медицинских исследований (англ.) вирусологи англичанин Алик Айзекс (англ.) и швейцарец Жан Линдеман (англ.) случайно во время опытов открыли интерферон. Исследователи столкнулись с непонятным явлением: мыши, которых заражали определёнными вирусами, не заболевали. Поиски причин этого явления показали, что мыши, не поддавшиеся заражению вирусами, в момент заражения уже болели другой вирусной инфекцией. Таким образом выяснилось, что в организме мышей один из вирусов препятствует размножению другого. Это явление антагонизма вирусов назвали интерференцией (англ. помеха, препятствие), данное явление встречается при введении в организм двух вирусов одновременно или с интервалом не более 24 часов.

Классификация[править | править код]

Интерфероны человека подразделяют на группы в зависимости от типа клеток, в которых они образуются: α, β и γ. α-интерфероны включают несколько видов белков с молекулярной массой около 20 кДа. Особое значение имеют интерфероны альфа-2b (для лечения тяжёлых вирусных заболеваний, в частности гепатитов) и бета-1a (применяются для лечения рассеянного склероза).

«Пегилированные» интерфероны представляют из себя белки, химических связанные с полиэтиленгликолем (ПЭГ, англ. PEG).

Препараты интерферона выпускаются различных формах, в т.ч. в виде порошков, растворов, капель, и т.п.

Механизм действия[править | править код]

Наиболее изученным свойством интерферона является его способность препятствовать размножению вирусов. Он образуется в клетках млекопитающих и птиц в ответ на вирусную инфекцию.

При заражении клетки вирус начинает размножаться. Клетка-хозяин одновременно с этим начинает продукцию интерферона, который выходит из клетки и вступает в контакт с соседними клетками. Хотя интерферон не обладает прямым противовирусным действием, он способен вызывать такие изменения в клетках, которые препятствуют размножению вируса, формированию вирусных частиц и дальнейшему его распространению. Интерферон действует в нескольких направлениях. Во-первых, он оказывает влияние на клетки, соседние с инфицированной, запуская в них цепь событий, приводящих к подавлению синтеза вирусных белков и в некоторых случаях сборки и выхода вирусных частиц (путём активации олигоаденилатциклазы). В ответ на воздействие интерферона клетки вырабатывают большое количество протеинкиназы R. Этот фермент фосфорилирует фактор инициации трансляции eIF-2, фосфорилированный eIF-2 формирует неактивный комплекс с другим фактором, eIF-2B. В результате уровень белкового синтеза в клетке снижается. После протеинкиназы R активируется синтез рибонуклеазы L, которая расщепляет клеточные РНК и ещё больше снижает уровень белкового синтеза. В целом, интерферон-зависимое подавление трансляции является губительным как для вируса, так и для клетки-хозяина. Помимо влияния на трансляцию, интерфероны способны активировать сотни других генов (они известны как гены, стимулируемые интерфероном), играющих роль в защите клетки от вирусов[5][6]. Кроме того, интерферон лимитирует распространение вирусных частиц путём активации белка p53, что ведёт к апоптотической смерти инфицированной клетки[7][8].

Вторым направлением действия интерферонов является стимуляция иммунной системы для борьбы с вирусами. Интерферон повышает синтез молекул главного комплекса гистосовместимости I и II классов и активирует иммунопротеасому. Высокий уровень молекул главного комплекса гистосовместимости I класса обеспечивает эффективную презентацию вирусных пептидов цитотоксическим Т-лимфоцитам и натуральным киллерам, а иммунопротеасома осуществляет процессинг вирусных пептидов, предшествующий презентации. Высокий уровень молекул главного комплекса гистосовместимости II класса обеспечивает презентацию вирусных антигенов Т-хелперам. Т-хелперы, в свою очередь, выделяют цитокины, которые координируют активность других клеток иммунной системы. Некоторые виды интерферонов, например интерферон-γ, могут прямо стимулировать клетки иммунной системы, такие как макрофаги и натуральные киллеры.

Образование интерферона могут стимулировать не только интактные вирусы, но и различные другие агенты, например некоторые инактивированные вирусы, двухцепочечные РНК, синтетические двухцепочечные олигонуклеотиды и бактериальные эндотоксины.

Человеческий лейкоцитарный интерферон во флаконах

Биологическая активность интерферона очень высока. У мышиного интерферона она составляет 2·109 ед./мг, а одна единица снижает образование вирусов примерно на 50 %. Это означает, что достаточно одной молекулы интерферона, чтобы сделать клетку резистентной к вирусной инфекции. Показано, что молекулы интерферона должны оказывать действие на клетку в течение минимум четырёх часов, для того, чтобы в клетке начались процессы борьбы с вирусом, таким образом, многие специалисты не считают эффективным интраназальное применение интерферона для профилактики ОРВИ[9]. Тем не менее, последние исследования на мышах показывают, что интерферон, применённый на слизистую оболочку, может действовать в качестве иммунологического адъюванта против вируса гриппа, усиливая специфический ответ иммунной системы[10]. В США проводятся клинические испытания вакцины против гриппа, которая использует интерферон в качестве адъюванта[11].

Интерферон вызывает и целый ряд других биологических эффектов, в том числе подавляет размножение клеток.

Лечение интерфероном[править | править код]

Назальное применение[править | править код]

Экспериментальные исследования показали, что назальное введение дозами порядка 106 МЕ каждые 4 часа не оказывает профилактического эффекта. Однако существуют данные, что введение больших доз (порядка 108 МЕ) может обеспечить защиту против риновирусной инфекции, что может быть обусловлено быстрым удалением интерферона вместе со слизью[1]. Исследования назального спрея с рекомбинантным интерфероном альфа-2b показывают, что он неэффективен и токсичен, повышая шансы на возникновение вторичной инфекции[12]. Терапевтическая ценность интерферона против респераторных вирусных инфекций пока не доказана[1].

Интерферон-содержащие препараты[править | править код]

Разработка методов получения лейкоцитарного и рекомбинантного интерферона в препаративных количествах, а также высокоэффективных методов их очистки открыла возможность применения этих препаратов в лечении вирусных гепатитов B и C и некоторых видов неопластических заболеваний (исключительно в инъекционной форме).

В настоящее время в России выпускаются коммерческие препараты: человеческий лейкоцитарный, лимфобластный «Велферон» (Wellferon), фибробластный (Ферон); интерферон и интерфероны, полученные генно-инженерными методами: рекомбинантные альфа- (Лаферобион, Роферон, Реальдирон, и другие), бета- и гамма-интерферон (Ингарон).

В отдельных странах постсоветского пространства выпускаются интерферон-содержащие безрецептурные средства в виде капель[13], мазей, свечей, геля (например, Виферон, Гриппферон, Генферон, вариант Лаферобиона и т.п.), позиционируемые производителями для применения при различных заболеваниях, в частности, ОРВИ и гриппе. По данным ВОЗ, не существует ни качественных клинических исследований эффективности, ни систематизированных наблюдений местного применения интерферонов для лечения гриппа[14].

Отличительной особенностью рекомбинантных интерферонов является то, что они получены вне организма человека (продуцируются бактерией E. coli, в ДНК которой встроен ген человеческого интерферона). Это значительно удешевляет производство, плюс сводит к нулю вероятность передачи какой-либо инфекции от донора.

Индукторы интерферона[править | править код]

Индукторы интерферона — это вещества природного или синтетического происхождения, стимулирующие в организме человека продуцирование или высвобождение собственных интерферонов[15]. В ранних доклинических исследованиях в 1970-х годах индукторы не показали явного противовирусного эффекта, но у многих из них была выявлена высокая токсичность; они не применяются в медицинской практике развитых стран. Эти вещества напрямую воздействуют на сложные сигнальные системы организма, что может приводить к тяжёлым побочным эффектам[16].

Индукторы интерферонов природного происхождения делятся на двухцепочечные РНК (dsRNA, выделяемые из дрожжей и бактериофагов) и на полифенолы, выделяемые из растений. Синтетические индукторы представлены ароматическими углеводородами и полинуклеотидами.

За пределами стран бывшего СССР индукторы интерферонов (в том числе в странах Западной Европы и Северной Америки) в качестве лекарственных средств не зарегистрированы, а их клиническая эффективность не доказана ни в одном крупном международном исследовании.[17][16]

Побочные эффекты[править | править код]

Большое значение имеют психопатологические нарушения, в том числе депрессия, вызванная интерфероном[каким?]. До недавнего времени преобладало мнение, что наличие депрессии (в том числе в анамнезе) служит противопоказанием к назначению интерферонов; в случае развития депрессии при применении интерферона, лечение рекомендовалось незамедлительно прекратить, в первую очередь из-за высокого суицидального риска таких состояний. Однако исследования последних лет[18] выявили несомненный терапевтический эффект антидепрессантов для коррекции аффективных нарушений у больных гепатитом C, получающих интерферон[19].

Примечания[править | править код]

Логотип Викисловаря
В Викисловаре есть статья «интерферон»
  1. 1 2 3 Всемирная организация здравоохранения, Научная группа ВОЗ по лечению интерфероном. Лечение интерфероном: доклад Научной группы ВОЗ (рус.). — 1984.
  2. Stewart W.E./In: The interferon system.-Springer-Verlag/Wein- New-York.-1979.
  3. Искусство разведения
  4. Эргоферон
  5. Fensterl, V; Sen GC (2009). «Interferons and viral infections». Biofactors. 35 (1): 14–20. doi:10.1002/biof.6. PMID 19319841. Используется устаревший параметр |coauthors= (справка)
  6. de Veer, MJ; Holko M, Frevel M, Walker E, Der S, Paranjape JM, Silverman RH, Williams BR (2001). «Functional classification of interferon-stimulated genes identified using microarrays». Journal of leukocyte biology. 69 (6): 912–20. PMID 11404376. Используется устаревший параметр |coauthors= (справка)
  7. Takaoka A, Hayakawa S, Yanai H; et al. (2003). «Integration of interferon-alpha/beta signalling to p53 responses in tumour suppression and antiviral defence» (PDF). Nature. 424 (6948): 516–23. doi:10.1038/nature01850. PMID 12872134.
  8. Moiseeva O, Mallette FA, Mukhopadhyay UK, Moores A, Ferbeyre G (2006). «DNA Damage Signaling and p53-dependent Senescence after Prolonged β-Interferon Stimulation». Mol. Biol. Cell. 17 (4): 1583–92. doi:10.1091/mbc.E05-09-0858. PMC 1415317. PMID 16436515.
  9. Joseph M. Cummins, DVM, PhD and Chad G. Thompson, BA. «Low Dose Interferon, Immune Modulation and Emergency Influenza Prophylaxis» [англ.]. Amarillo Biosciences. Проверено 2010-07-14.
  10. Bracci L., Canini I., Puzelli S., Sestili P., Venditti M., Spada M., Donatelli I., Belardelli F., Proietti E. Type I IFN is a powerful mucosal adjuvant for a selective intranasal vaccination against influenza virus in mice and affects antigen capture at mucosal level. (англ.) // Vaccine. — 2005. — Vol. 23, no. 23. — P. 2994—3004. — DOI:10.1016/j.vaccine.2004.12.006. — PMID 15811645. [исправить]
  11. Interferon as a Mucosal Adjuvant for Influenza Vaccine Given Intranasally - Full Text View. ClinicalTrials.gov. Проверено 14 июля 2010. Архивировано 18 февраля 2012 года.
  12. F G Hayden, D L Kaiser, J K Albrecht. Intranasal recombinant alfa-2b interferon treatment of naturally occurring common colds. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 1988-2. — Т. 32, вып. 2. — С. 224–230. — ISSN 0066-4804.
  13. Противогриппозные химиопрепараты // Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. — Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. — Смоленск: МАКМАХ, 2007. — 464 с. — ISBN 5-86064-115-X.
  14. 1.8 Other products / WHO Pharmacological Management of Pandemic Influenza A (H1N1) 2009 Part II: Review of Evidence  (англ.): "There are no published clinical randomized controlled trials or observational studies of current intranasal interferon preparations for the treatment of influenza"
  15. Interferon Inducers / MeSH: "Interferon Inducers. Agents that promote the production and release of interferons. They include mitogens, lipopolysaccharides, and the synthetic polymers Poly A-U and Poly I-C. "
  16. 1 2 Галина Галковская. Неэффективно и небезопасно. Острый эксперимент национального масштаба, Газета Аптека #957 (36), ООО «МОРИОН» (15.09.2014). Проверено 10 апреля 2015. "популярных на просторах стран СНГ индукторов интерферона, то в западных странах они или их аналоги не применялись в качестве препаратов. Соответственно, информации об эффективности и профиле безопасности этих субстанций быть не может. "
  17. interferon inducer — PubMed — NCBI
  18. A prospective study of the incidence and open-label treatment of interferon-induced major depressive disorder in patients with hepatitis C
  19. Терапия депрессии у больных хроническим гепатитом C. Медицина Алтая. Архивировано 18 февраля 2012 года.