Аутофагия

Схема образования аутофагосомы. А: изолирующая мембрана окружает клеточные структуры и создает аутофагосому (AP), которая сливается с лизосомой и создает аутолизосому (AL). В. Электорнная микрофотография аутофагосомных структур в жировом теле личинки дрозофилы. С) Помеченная флуоресцентной меткой в клетках печени голодающей мыши

Аутофагия (от др.-греч. αὐτός — сам и φαγεῖν — «есть») — это процесс, при котором внутренние компоненты клетки доставляются внутрь её лизосом (у млекопитающих) или вакуолях (клетки дрожжей) и подвергаются в них деградации.

Типы и механизмы аутофагии

Сейчас различают три типа аутофагии — микроаутофагию, макроаутофагию и шаперон-зависимую аутофагию. При микроаутофагии макромолекулы и обломки клеточных мембран просто захватываются лизосомой. Таким путем клетка может переваривать белки при нехватке энергии или строительного материала (например, при голодании). Но процессы микроаутофагии происходят и при нормальных условиях и в целом неизбирательны. Иногда в ходе микроаутофагии перевариваются и органоиды; так, у дрожжей описана микроаутофагия пероксисом и частичная микроаутофагия ядер, при которой клетка сохраняет жизнеспособность.

При макроаутофагии участок цитоплазмы (часто содержащий какие-либо органоиды) окружается мембранным компартментом, похожим на цистерну эндоплазматической сети. В результате этот участок отделяется от остальной цитоплазмы двумя мембранами. Такие двухмембранные органеллы, окружающие удаляемые органеллы и цитоплазму, называются аутофагосомы. Аутофагосомы соединяются с лизосомами, образуя аутофаголизосомы, в которых органеллы и остальное содержимое аутофагосом перевариваются.
Видимо, макроаутофагия также неизбирательна, хотя часто подчеркивается, что с помощью нее клетка может избавляться от «отслуживших свой срок» органоидов (митохондрий. рибосом и др.).
Третий тип аутофагии — шаперон-опосредованная. При этом способе происходит направленный транспорт частично денатурировавших белков из цитоплазмы сквозь мембрану лизосомы в ее полость, где они перевариваются. Этот тип аутофагии, описанный только для млекопитающих, индуцируется стрессом. Она происходит при участии цитоплазматических белков-шаперонов семейства hsc-70, вспомогательных белков и LAMP-2, который служит мембранным рецептором комплекса шаперона и белка, подлежащего транспорту в лизосому.

При аутофагическом типе клеточной гибели перевариваются все органеллы клетки, оставляя лишь клеточный дебрис, поглощаемый макрофагами.

Регуляция аутофагии

Аутофагия сопровождает жизнедеятельность любой нормальной клетки в обычных условиях. Основными стимулами к усилению процессов аутофагии в клетках могут служить

• нехватка питательных веществ
• наличие в цитоплазме повреждённых органелл
• наличие в цитоплазме частично денатурировавших белков и их агрегатов

Кроме голодания, аутофагия может индуцироваться окислительным или токсическим стрессом.
В настоящее время на дрожжах детально изучаются генетические механизмы, регулирующие аутофагию. Так, для образования аутофагосом необходима активность многочисленных белков Atg-семейства (autophagosome-related proteins). Гомологи этих белков найдены у млекопитающих (в том числе и человека) и растений.

Значение аутофагии при нормальных и патологических процессах

Аутофагия — один из способов избавления клеток от ненужных органелл, а также и организма от ненужных клеток.
Особенно важна аутофагия в процессе эмбриогенеза, при так называемой самопрограммируемой клеточной гибели. Сейчас этот вариант аутофагии чаще называют каспаза-независимым апоптозом. Если эти процессы нарушаются, а разрушенные клетки не удаляются, то эмбрион чаще всего становится нежизнеспособным.
Иногда благодаря аутофагии клетка может восполнить недостаток питательных веществ и энергии и вернуться к нормальной жизнедеятельности. Напротив, в случае интенсификации процессов аутофагии клетки разрушаются, а их место во многих случаях занимает соединительная ткань. Подобные нарушения являются одной из причин развития сердечной недостаточности.
Нарушения в процессе аутофагии могут приводить к воспалительным процессам, если части мёртвых клеток не удаляются.

Особенно большую (хотя и не до конца понятную) роль нарушения аутофагии играют в развитии миопатий и нейродегенеративных болезней. Так, при болезни Альцгеймера в отростках нейронов пораженных участков мозга наблюдается накопление незрелых аутофагосом, которые не транспортируются к телу клетки и не сливаются с лизосомами. Мутантные хантингтин и альфа-синуклеин — белки, накопление которых в нейронах вызывает, соответственно, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона — поглощаются и перевариваются при шаперон-зависимой аутофагии, и активация этого процесса предотвращает образование их агрегатов в нейронах.

Ссылки

• Презентация об аутофагии и деградации белков
• Покой, апоптоз или аутофагия: как клетка принимает решение