Копропорфириноген III оксидаза
| Копропорфириноген III оксидаза | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CPOXoxygen-dependent coproporphyrinogen-III oxidasemitochondrialCOXhomozygous coproporphyriacoproporphyrinogenasecoprogen oxidase | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние ID | GeneCards: [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
 Информация в Викиданных | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| копропорфириноген III оксидаза | |
|---|---|
 копропорфириноген III оксидаза из leishmania major. | |
| Идентификаторы | |
| Символ | Coprogen_oxidas |
| Pfam | PF01218 |
| InterPro | IPR001260 |
| PROSITE | PDOC00783 |
| Доступные структуры белков | |
| Pfam | структуры |
| PDB | RCSB PDB; PDBe; PDBj |
| PDBsum | 3D-модель |
Копропорфириноген III оксидаза, сокр. КПГ-III-оксидаза (англ. Coproporphyrinogen-III oxidase, сокр. CPOX) — фермент (КФ 1.3.3.3) семейства оксидаз (класс оксидоредуктазы), катализирующий реакцию окислительного декарбоксилирования копропорфориногена III в протопорфириноген IX. Схема реакции:
- копропорфириноген III + 2O2 + 2H+ → протопорфириноген IX + 2H2O + 2CO2
Фермент обнаружен во внутренней митохондриальной мембране клеток, он участвует в шестой по порядку реакции в биосинтезе гема. У человека ген, кодирующий КПГ-III-оксидазу — CPOX, локализован на длинном плече (q-плече) 3-й хромосомы[1][2][3]. Полипептидная цепь фермента содержит 454 аминокислоты и имеет молекулярную массу — 50152 Да. Заболевание, связанное с дефектами гена CPOX, называется наследственной копропорфирией[4][5]. Активность фермента КПГ-III-оксидазы, локализованного в митохондриальной мембране, измеряется в лимфоцитах[6].
Структура[править | править код]
Ген[править | править код]
Копропорфириноген III оксидаза человека представляет собой митохондриальный фермент, кодируемый геном CPOX размером 14 т.п.н., содержащим семь экзонов, расположенных на 3 хромосоме в локусе q11.2[3].
Белок[править | править код]
CPOX экспрессируется как профермент массой 50 кДа и содержит аминоконцевой сигнал, направляющий белок внутрь митохондрии. После протеолитического процессинга белок присутствует в виде зрелой формы гомодимера с молекулярной массой 37 кДа[7].
Функции[править | править код]
Копропорфириноген III оксидаза — фермент, участвующий в шестой реакции метаболизма порфиринов, катализирующий окислительное декарбоксилирование копропорфириногена III до протопорфириногена IX в биосинтезе гема и хлорофилла[2][8]. Белок представляет собой гомодимер, содержащий два внутренне связанных атома железа (Fe2) на молекулу нативного белка[9]. Фермент активен в присутствии молекулярного кислорода, который выступает в качестве акцептора электронов. Фермент широко распространён и обнаружен в различных эукариотических и прокариотических организмах.
Клиническое значение[править | править код]
Наследственная копропорфирия (НКП) и хардеропорфирия — это два фенотипически отдельных заболевания, которые связаны с частичным дефицитом CPOX. При НКП преобладает нейровисцеральная симптоматика. Кроме того, она может быть связана с болями в животе и/или фоточувствительностью кожи. В биохимических анализах регистрируется гиперэкскреция копропорфирина III в моче и кале[10]. НКП — аутосомно-доминантное наследственное заболевание, в то время как хардеропорфирия — редкая эритропоэтическая вариантная форма НКП, наследуемая аутосомно-рецессивно. Клинически заболевание характеризуется неонатальной гемолитической анемией. Иногда у пациентов с хардеропорфирией также описывается наличие поражений кожи с выраженной фекальной экскрецией хардеропорфирина[11].
На сегодняшний день описано более 50 мутаций CPOX, вызывающих НКП[12]. Большинство этих мутаций приводят к замене аминокислотных остатков в структурном каркасе фермента[12]. По крайней мере 32 из этих мутаций считаются мутациями, вызывающими заболевания[13]. Что касается молекулярной основы НКП и хардеропорфирии, мутации CPOX у пациентов с хардеропорфирией были обнаружены в области экзона 6, где также были выявлены мутации у пациентов с НКП[14]. Поскольку только у пациентов с мутацией в этой области (K404E) развивается хардеропорфирия, данная мутация приводит к снижению второй стадии реакции декарбоксилирования при превращении копропорфириногена III в протопорфириноген IX, подразумевая, что активный сайт фермента, участвующего во второй стадии декарбоксилирования, расположен в экзоне 6[12].
Взаимодействия с белками[править | править код]
Было показано, что CPOX взаимодействует с атипичным кето-изокопропорфирином (KICP) у людей, подвергшихся токсическому воздействию ртути (Hg)[15].
Примечания[править | править код]
- ↑ Lamoril J, Martasek P, Deybach JC, Da Silva V, Grandchamp B, Nordmann Y (February 1995). "A molecular defect in coproporphyrinogen oxidase gene causing harderoporphyria, a variant form of hereditary coproporphyria". Human Molecular Genetics. 4 (2): 275—8. doi:10.1093/hmg/4.2.275. PMID 7757079.
- ↑ 1 2 Kohno H, Furukawa T, Yoshinaga T, Tokunaga R, Taketani S (October 1993). "Coproporphyrinogen oxidase. Purification, molecular cloning, and induction of mRNA during erythroid differentiation". The Journal of Biological Chemistry. 268 (28): 21359—63. doi:10.1016/S0021-9258(19)36931-5. PMID 8407975.
- ↑ 1 2 Entrez Gene: CPOX coproporphyrinogen oxidase.
- ↑ Hereditary coproporphyria. Genetic and Rare Diseases Information Center. National Institutes of Health. Дата обращения: 8 августа 2011.
- ↑ CPOX. Genetics Home Reference. Дата обращения: 8 августа 2011.
- ↑ Guo R, Lim CK, Peters TJ (October 1988). "Accurate and specific HPLC assay of coproporphyrinogen III oxidase activity in human peripheral leucocytes". Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry. 177 (3): 245—52. doi:10.1016/0009-8981(88)90069-1. PMID 3233772.
- ↑ Martasek P, Nordmann Y, Grandchamp B (March 1994). "Homozygous hereditary coproporphyria caused by an arginine to tryptophane substitution in coproporphyrinogen oxidase and common intragenic polymorphisms". Human Molecular Genetics. 3 (3): 477—80. doi:10.1093/hmg/3.3.477. PMID 8012360.
- ↑ Madsen O, Sandal L, Sandal NN, Marcker KA (October 1993). "A soybean coproporphyrinogen oxidase gene is highly expressed in root nodules". Plant Molecular Biology. 23 (1): 35—43. doi:10.1007/BF00021417. PMID 8219054. S2CID 23011457.
- ↑ Camadro JM, Chambon H, Jolles J, Labbe P (May 1986). "Purification and properties of coproporphyrinogen oxidase from the yeast Saccharomyces cerevisiae". European Journal of Biochemistry. 156 (3): 579—87. doi:10.1111/j.1432-1033.1986.tb09617.x. PMID 3516695.
- ↑ Taketani S, Kohno H, Furukawa T, Yoshinaga T, Tokunaga R (Jan 1994). "Molecular cloning, sequencing and expression of cDNA encoding human coproporphyrinogen oxidase". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. 1183 (3): 547—9. doi:10.1016/0005-2728(94)90083-3. PMID 8286403.
- ↑ Kim DH, Hino R, Adachi Y, Kobori A, Taketani S (December 2013). "The enzyme engineering of mutant homodimer and heterodimer of coproporphyinogen oxidase contributes to new insight into hereditary coproporphyria and harderoporphyria". Journal of Biochemistry. 154 (6): 551—9. doi:10.1093/jb/mvt086. PMID 24078084.
- ↑ 1 2 3 Hasanoglu A, Balwani M, Kasapkara CS, Ezgü FS, Okur I, Tümer L, Cakmak A, Nazarenko I, Yu C, Clavero S, Bishop DF, Desnick RJ (February 2011). "Harderoporphyria due to homozygosity for coproporphyrinogen oxidase missense mutation H327R". Journal of Inherited Metabolic Disease. 34 (1): 225—31. doi:10.1007/s10545-010-9237-9. PMC 3091031. PMID 21103937.
- ↑ Šimčíková D, Heneberg P (December 2019). "Refinement of evolutionary medicine predictions based on clinical evidence for the manifestations of Mendelian diseases". Scientific Reports. 9 (1): 18577. Bibcode:2019NatSR...918577S. doi:10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466. PMID 31819097.
- ↑ Schmitt C, Gouya L, Malonova E, Lamoril J, Camadro JM, Flamme M, Rose C, Lyoumi S, Da Silva V, Boileau C, Grandchamp B, Beaumont C, Deybach JC, Puy H (October 2005). "Mutations in human CPO gene predict clinical expression of either hepatic hereditary coproporphyria or erythropoietic harderoporphyria". Human Molecular Genetics. 14 (20): 3089—98. doi:10.1093/hmg/ddi342. PMID 16159891.
- ↑ Heyer NJ, Bittner AC, Echeverria D, Woods JS (February 2006). "A cascade analysis of the interaction of mercury and coproporphyrinogen oxidase (CPOX) polymorphism on the heme biosynthetic pathway and porphyrin production". Toxicology Letters. 161 (2): 159—66. doi:10.1016/j.toxlet.2005.09.005. PMID 16214298.