Реакция Манниха

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск

Реакция Манниха — метод аминометилирования енолизующихся карбонильных соединений с образованием β-аминокарбонильных соединений — оснований Манниха.

Реакция открыта в 1912 году Карлом Маннихом при действии формальдегида и вторичных аминов на кетоны (первоначально — антипирин)[1]:

Mannich Reaction V.1.png

В настоящее время реакция Манниха используется для аминометилирования не только карбонильных соединений, но и различных C-нуклеофилов — алифатических нитросоединений, ацетиленов, α-алкилпиридинов, фенолов, электронизбыточных гетероциклических соединений, при этом аминоалкилирование может происходить как действием смеси неенолизирующегося альдегида и вторичного амина, так и действием иминиевых солей.

Механизм[править | править исходный текст]

В классическом варианте реакция Манниха трехкомпонентная конденсация, в которой участвуют кетон, формальдегид и вторичный амин либо в условиях кислотного катализа.

Взаимодействие формальдегида и амина ведет к образованию соли α-метилоламина, которая отщепляет воду, образуя диалкилметилениминиевую соль, являющуюся сильным электрофилом:

Mannichreactionmech1.svg

В свою очередь, в кислых условиях происходит енолизация кетона с образованием нуклеофильного енола:

Mannichreactionmech2.svg

после чего иминиевый ион атакует C-нуклеофильный центр енола с образованием основания Манниха:

Mannichreactionmech3.svg

Модификации[править | править исходный текст]

Кроме смеси формальдегида и вторичного амина, образующих иминиевую соль, для проведения реакции Манниха используются и их синтетические эквиваленты, например, бис(диметиламино)метан, который при обработке трифторуксусной кислотой образует трифторацетат диметилметилидениминиевой соли, являющийся активным электрофилом:

(CH3)2NCH2N(CH3)2 + 2 CF3COOH \to CH2=N+(CH3)2 • CF3COO- + (CH3)2NH+2 • CF3COO- ,

аналогичным образом бис(диметиламино)метан применяется в комбинации и с другими кислотами (в частности, фосфорной при диаминометилировании ферроцена[2]).

Поскольку в классическом варианте реакция Манниха происходит с выделением воды и, как правило, в кислотных условиях, то в некоторых случаях в реакции в качестве электрофильного агента используются заранее синтезированные иминиевые соли, например, коммерчески доступную соль Эшенмозера (йодид диметилметилиденаммония H2C=N+(CH3)2 I-). Использование таких солей снимает ограничения классического варианта реакции Манниха и позволяет проведение диаминометилирования в некислотных и безводных условиях, например, в случае образуемых in situ силилированных эфиров енолов либо при взаимодействии с литийорганическими соединениями:

BuLi + H2C=N+(CH3)2 I- \to BuCH2N(CH3)2 + LiI

В качестве CH-кислотных компонент в реакции Манниха кроме карбонильных соединений могут быть использованы алифатические нитросоединения:

R2CHNO2 + CH2O + HNR12 \to R2C(NO2)CH2NR12 + H2O ,

алкины:

RC≡CH + CH2O + HNR12 \to RC≡CCH2NR12

и электронизбыточные ароматические (например, фенолы, ферроцены) и гетероциклические соединения; так, например, диаминометилирование индола по Манниху ведёт к образованию алкалоида грамина:

Gramine From Indole Scheme.png

Ещё одним вариантом реакции Манниха, в которой вместо комбинации формальдегида с первичными алифатическими аминами используется комбинация ароматических альдегидов и аминов является аминобензилирование фенолов по Бетти[3]:

Betti Reaction Scheme.png

При замене вторичных аминов на тиолы протекает реакция, аналогичная в реакции Манниха, ведущая к образованию замещенных сульфидов, в роли CH-компонент в этой модификации выступают электронобогащенные ароматические и гетероциклические соединения (β-нафтол, индол)[4]:

R1H + CH2O + R2SH \to R1CH2SR2 + H2O

Синтетическое применение[править | править исходный текст]

Продукты реакции — основания Манниха — нашли широкое применение в органическом синтезе.

Так, метилированием оснований Манниха с дальнейшим расщеплением по Гофману образовавшихся четвертичных аммониевых солей является методом синтеза енонов (α-метиленкарбонильных соединений):

XCOCHR-CH2N(CH3)2 + CH3I \to XCOCHR-CH2N+(CH3)3 I-
XCOCHR-CH2N+(CH3)3 I- + B- \to XCOC(R)=CH2

Такой подход использовался, в частности, для введения в метиленового фрагмента в α-положение по отношению к альдегидной группе при синтезе бреветоксинов A[5] и B[6].

Реакция Манниха широко применяется в синтезе гетероциклических соединений — в том числе и при биомиметическом синтезе природных соединений как метод построения углеродного или гетероциклического скелета. Так, синтез тропинона по Робинсону из янтарного диальдегида, ацетондикарбоновой кислоты и метиламина представляет собой модифицированный вариант реакции Манниха, в которой циклическая иминиевая соль, образующаяся из янтарного диальдегида, алкилирует енольную форму ацетондикарбоновой кислоты[7]:

TropinoneSynthesisMechanism.svg

Другим примером являются различные методы аннелирования с использованием внутримолекулярной реакции Манниха, например, синтез пирролизидинового ядра[8]:

450

или синтез 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов по Пикте-Шпенглеру[9]:

Pictet-Spengler Isoquinoline Synthesis Scheme.png

Примечания[править | править исходный текст]

  1. Mannich, C.; W. Krösche (1912). «Ueber ein Kondensationsprodukt aus Formaldehyd, Ammoniak und Antipyrin». Archiv der Pharmazie 250 (1): 647-667. DOI:10.1002/ardp.19122500151. ISSN 1521-4184 0365-6233, 1521-4184. Проверено 2012-06-13.
  2. Daniel Lednicer and Charles R. Hauser. N,N-Dimethylaminomethylferrocene methiodide. Organic Syntheses, Coll. Vol. 5, p.434 (1973); Vol. 40, p.31 (1960).
  3. M. Betti. β-Naphthol phenylaminomethane. Organic Syntheses, Coll. Vol. 1, p.381 (1941); Vol. 9, p.60 (1929).
  4. Poppelsdorf, F.; S. J. Holt (1954-01-01). «Reactions of thiols and thioethers. Part I. An analogue of the Mannich reaction involving thiols, formaldehyde, and active methylene or methylidyne compounds». Journal of the Chemical Society (Resumed) (0): 1124-1130. DOI:10.1039/JR9540001124. ISSN 0368-1769. Проверено 2012-06-19.
  5. Crimmins, Michael T; J Lucas Zuccarello, J Michael Ellis, Patrick J McDougall, Pamela A Haile, Jonathan D Parrish, Kyle A Emmitte (2009-01-15). «Total synthesis of brevetoxin A». Organic letters 11 (2): 489-492. DOI:10.1021/ol802710u. ISSN 1523-7052. Проверено 2012-06-13.
  6. Nicolaou, K. C.; F. P. J. T. Rutjes, E. A. Theodorakis, J. Tiebes, M. Sato, E. Untersteller (1995). «Total Synthesis of Brevetoxin B. 2. Completion». J. Am. Chem. Soc. 117 (3): 1173-1174. DOI:10.1021/ja00108a052. ISSN 0002-7863.
  7. Robinson, Robert (1917). «LXIII. A synthesis of tropinone». Journal of the Chemical Society, Transactions 111: 762. DOI:10.1039/ct9171100762. ISSN 0368-1645. Проверено 2012-06-19.
  8. Paul M Dewick. Medicinal Natural Products. A Biosynthetic Approach. Second Edition. — Wiley, 2002. — p. 305.
  9. Whaley, W. M.; Govindachari, T. R. (1951). «The Pictet-Spengler synthesis of tetrahydroisoquinolines and related compounds». Org. React. 6: 74.