Аспарагиназа

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Тетрамер аспарагиназы, E.coli.

L-аспарагина́за (КФ 3.5.1.1), L-Аспарагин амидогидролаза — фермент класса гидролаз, катализирующий гидролиз преимущественно L-аспарагина. Применяется как противоопухолевое цитостатическое средство в терапии некоторых лейкозов[1][2], а также при приготовлении пищи[3].

Строение[править | править вики-текст]

Аспарагиназа является гомотетрамером с четырьмя активными центрами с молекулярной массой по различным данным от 140 до 150 кДа. Каждый мономер состоит примерно из 330 аминокислотных остатков, образующих 14 β-складок и 8 α-спиралей, которые формируют два легкоразличимых домена: N-концевой большего размера и C-концевой. Активный центр образуется между мономерами. Несмотря на то, что все необходимое для катализа уже есть у димера, активной для большинства бактериальных аспаргиназ является лишь тетрамерная форма[4].

Механизм действия[править | править вики-текст]

Многочисленные работы, проведенные с целью прояснения механизма действия L-аспарагиназы, показали двухэтапный пинг-понг механизм, такой же как и у сериновой протеазы с единственным исключением, что в качестве нуклеофила у L-аспарагиназы выступает не серин (Ser), а треонин (Thr), расположенный в области подвижной петли активного центра. По положению подвижной петли различают две основные конформации: закрытую и открытую. Связывание субстрата с активным центром инициирует переход подвижной петли в закрытую конформацию, тем самым сближая катализирующий нуклеофил с субстратом[4].

Расщепление аспарагина под действием аспарагиназы приводит к уменьшению его концентрации во внеклеточном пространстве. В нормальных клетках для восстановления уровня аспарагина запускается работа аспарагинсинтетазы; в лейкозных клетках экспрессия аспарагинсинтетазы снижена. Таким образом, аспарагиназа за счет расщепления аспарагина способна блокировать белковый синтез, тем самым вызывая апоптоз клеток опухоли[2][5].

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Beard ME, Crowther D, Galton DA, Guyer RJ, Fairley GH, Kay HE, Knapton PJ, Malpas JS, Scott RB. (1970). «L-asparaginase in treatment of acute leukaemia and lymphosarcoma.». Br Med J. 1: 191—195. PMID 4904933.
  2. 1 2 Graham M. (2003). «Pegaspargase: a review of clinical studies.». Adv Drug Deliv Rev. 55 (10): 1293—1302. PMID 14499708.
  3. Friedman M, Levin CE. (2008). «Review of methods for the reduction of dietary content and toxicity of acrylamide.». J Agric Food Chem. 56: 6113—6140. DOI:10.1021/jf0730486. PMID 18624452.
  4. 1 2 Michalska K, Jaskolski M. (2006). «Structural aspects of L-asparaginases, their friends and relations.». Acta Biochim Pol. 53: 627—640. PMID 17143335.
  5. Richards NG, Kilberg MS. (2006). «Asparagine synthetase chemotherapy.». Annu Rev Biochem. 75: 629—654. DOI:10.1146/annurev.biochem.75.103004.142520. PMID 16756505.