IRF6

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Регулирующий интерферон фактор 6
Идентификаторы
Символ IRF6 ; LPS; OFC6; PIT; PPS; PPS1; VWS; VWS1
Внешние ID OMIM: 607199 MGI1859211 HomoloGene4479 GeneCards: IRF6 Gene
Ортологи
Вид Человек Мышь
Entrez 3664 54139
Ensembl ENSG00000117595 ENSMUSG00000026638
UniProt O14896 P97431
RefSeq (мРНК) NM_001206696 NM_016851
RefSeq (белок) NP_001193625 NP_058547
Локус (UCSC) Chr 1:
209.96 – 209.98 Mb
Chr 1:
193.15 – 193.17 Mb
Поиск в PubMed [1] [2]

Регулирующий интерферон фактор 6 , известный также под именем IRF6  — белок, который у человека, кодируется геном IRF6.[1]

Функция[править | править вики-текст]

Этот ген кодирует члена семейства регуляторных факторов транскрипции интерферона (IRF). Членов семьи разделяют на высоко консервативный N-терминальный[en] спираль-поворот-спираль[en]* связывающий ДНК домен и менее консервативный С-терминальный[en] связывающий белки домен.[2]

Функция IRF6 связана с образованием соединительной ткани, например, что в нёбе.[3] Этот ген кодирует члена семейства регулирующих факторов транскрипции интерферона (МАФ).

Патология[править | править вики-текст]

Мутация в гене IRF6 может привести к аутосомно-доминантному синдрому Ван дер Вуда[en](англ. Van der Woude syndrome) (VWS)[4] или связанному с ним синдрому подколенного птеригиума[en] (PPS).[5]

Синдром Ван дер Вуда может включать расщепление губы и нёба, наряду с зубными аномалиями и свищами губ. Кроме того, общие аллели в IRF6 также связаны с случаями несиндромальных расщелин губы и/или нёба в исследованиях геномных ассоциаций и во многих исследованиях генов-кандидатов.[6] Эти нарушения обусловлены мутациями в гене IRF6 и некоторыми из фенотипичных гетерогенностей различного типа мутаций IRF6.[1] Одним из объяснений этой фенотипической вариации между синдромами базируется на основе дифференциального воздействия на структуру димеризованных мутантных белков. VWS мутации могут привести к гаплонедостаточности[en] в то время как PPS мутации могут быть следствием отрицательного доминирования в природе.[7] Спектр мутаций VWS и PPS был недавно объединён.[8]

Как было показано, IRF6 играет важную роль в развитии кератиноцитов.[9][10] Роль IRF6 в общих формах расщелины губы и нёба также была продемонстрирована[11] и может объяснить ~ 20 % случаев заячьей губы.[12] Варианты IRF6 дали убедительные доказательства ассоциации синдромальный щели губы и/или нёба в нескольких исследованиях. Исследование Бирнбаум и коллег в 2009 году подтвердило влияние этого гена на этиологию расщелины губы и/или неба и исследование GENEVA Cleft Consortium, который изучал семьи из нескольких популяций, подтвердили выводы, что мутации IRF6 тесно связаны с расщелиной губы и/или нёба. Роль IRF6 в результате заячьей губы и/или щели нёба подкрепляется анализом IRF6 у мутантных мышей, которые проявляют гиперпролиферативный эпидермис, не подвергаются терминальной дифференцировке, что приводит к нескольким эпителиальных спайкам, которые могут закупоривать полости рта и приводить к заячьей губе. Исследования на животных показывают, что IRF6 определяет пролиферацию кератиноцитов, а также играет ключевую роль в формировании оральной перидермы.

В последнее время, путём использования генетики мышей, анализа экспрессии генов, исследований иммунопреципитации хроматина и анализов люциферазы, было показано, что IRF6 является прямым объектом p63, который лежит в основе нескольких синдромов мальформаций, включающих особенности расщелины и p63 активизирует транскрипцию IRF6 за счет усилительного элемента IRF6. Изменение в усилительном элементе повышает восприимчивость только к заячьей губе. И заячья губа с или без волчьей пасти — эти особенности были замечены только в семьях с мутацией IRF6. Кроме того, различные типы расщелин можно разделить в пределах одного семейства.[6]

Примечания[править | править вики-текст]

  1. 1 2 Kondo S, Schutte BC, Richardson RJ, Bjork BC, Knight AS, Watanabe Y, Howard E, de Lima RL, Daack-Hirsch S, Sander A, McDonald-McGinn DM, Zackai EH, Lammer EJ, Aylsworth AS, Ardinger HH, Lidral AC, Pober BR, Moreno L, Arcos-Burgos M, Valencia C, Houdayer C, Bahuau M, Moretti-Ferreira D, Richieri-Costa A, Dixon MJ, Murray JC (October 2002). «Mutations in IRF6 cause Van der Woude and popliteal pterygium syndromes». Nat. Genet. 32 (2): 285–9. DOI:10.1038/ng985. PMID 12219090.
  2. Entrez Gene: IRF6.
  3. Blanton SH, Cortez A, Stal S, Mulliken JB, Finnell RH, Hecht JT (September 2005). «Variation in IRF6 contributes to nonsyndromic cleft lip and palate». Am. J. Med. Genet. A 137A (3): 259–62. DOI:10.1002/ajmg.a.30887. PMID 16096995.
  4. Van der Woude, A (June 1954). «Fistula labii inferioris congenita and its association with cleft lip and palate». Am. J. Hum. Genet. 6 (2): 244–56. PMID 13158329.
  5. Gorlin RJ, Sedano HO, Cervenka J (February 1968). «Popliteal pterygium syndrome . A syndrome comprising cleft lip-palate, popliteal and intercrural pterygia, digital and genital anomalies». Pediatrics 41: 503–9. PMID 4384166.
  6. 1 2 Dixon MJ, Marazita ML, Beaty TH, Murray JC (March 2011). «Cleft lip and palate: understanding genetic and environmental influences». Nat. Rev. Genet. 12 (3): 167–78. DOI:10.1038/nrg2933. PMID 21331089.
  7. Little HJ, Rorick NK, Su LI, Baldock C, Malhotra S, Jowitt T, Gakhar L, Subramanian R, Schutte BC, Dixon MJ, Shore P (November 2008). «Missense mutations that cause Van der Woude syndrome and popliteal pterygium syndrome affect the DNA-binding and transcriptional activation functions of IRF6». Hum. Mol. Genet. 18 (3): 535–45. DOI:10.1093/hmg/ddn381. PMID 19036739.
  8. de Lima RL, Hoper SA, Ghassibe M, et al. (April 2009). «Prevalence and non-random distribution of exonic mutations in Interferon Regulatory Factor 6 (IRF6) in 307 families with Van der Woude syndrome and 37 families with popliteal pterygium syndrome». Genet. Med. 11 (4): 241–7. DOI:10.1097/GIM.0b013e318197a49a. PMID 19282774.
  9. Richardson RJ, Dixon J, Malhotra S, Hardman MJ, Knowles L, Boot-Handford RP, Shore P, Whitmarsh A, Dixon MJ (November 2006). «Irf6 is a key determinant of the keratinocyte proliferation-differentiation switch». Nat. Genet. 38 (11): 1329–34. DOI:10.1038/ng1894. PMID 17041603.
  10. Ingraham CR, Kinoshita A, Kondo S, Yang B, Sajan S, Trout KJ, Malik MI, Dunnwald M, Goudy SL, Lovett M, Murray JC, Schutte BC (November 2006). «Abnormal skin, limb and craniofacial morphogenesis in mice deficient for interferon regulatory factor 6 (Irf6)». Nat. Genet. 38 (11): 1335–40. DOI:10.1038/ng1903. PMID 17041601.
  11. Zucchero TM, Cooper ME, Maher BS, Daack-Hirsch S, Nepomuceno B, Ribeiro L, Caprau D, Christensen K, Suzuki Y, Machida J, Natsume N, Yoshiura K, Vieira AR, Orioli IM, Castilla EE, Moreno L, Arcos-Burgos M, Lidral AC, Field LL, Liu YE, Ray A, Goldstein TH, Schultz RE, Shi M, Johnson MK, Kondo S, Schutte BC, Marazita ML, Murray JC (August 20004). «Interferon regulatory factor 6 (IRF6) gene variants and the risk of isolated cleft lip or palate». N. Engl. J. Med. 351 (8): 769–80. DOI:10.1056/NEJMoa032909. PMID 15317890.
  12. Rahimov F, Marazita ML, Visel A, Cooper ME, Hitchler MJ, Rubini M, Domann FE, Govil M, Christensen K, Bille C, Melbye M, Jugessur A, Lie RT, Wilcox AJ, Fitzpatrick DR, Green ED, Mossey PA, Little J, Steegers-Theunissen RP, Pennacchio LA, Schutte BC, Murray JC (November 2008). «Disruption of an AP-2α binding site in an IRF6 enhancer is strongly associated with cleft lip». Nat. Genet. 40 (11): 1341–7. DOI:10.1038/ng.242. PMID 18836445.