Луразидон: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерактивная навигация по истории
(Показать все непатрулированные изменения)
[отпатрулированная версия][непроверенная версия]
← Предыдущая правкаСледующая правка →
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
Обновлены все разделы описания препарата. Представлены новые данные со ссылками на научные публикации
Строка 9: Строка 9:
| C = 28 | H = 36 | N = 4 | O = 2 | S = 1
| C = 28 | H = 36 | N = 4 | O = 2 | S = 1
| molecular_weight = 492.67604 г/моль
| molecular_weight = 492.67604 г/моль
| bioavailability=
| bioavailability=10-20%
| metabolism = [[CYP3A4]]
| metabolism = [[CYP3A4]]
| elimination_half-life= 18 часов
| elimination_half-life= 20-40 часов
| excretion =
| excretion =
| forms = [[таблетки]] по 40 и 80 мг
| forms = [[таблетки]] по 20, 40 и 80 мг
| routes_of_administration= пероральный
| routes_of_administration= пероральный
|ATC = {{АТХ|N05|AE05}}
|ATC = {{АТХ|N05|AE05}}
}}
}}
'''Луразидон''' (Латуда; DSP-1349M; SM-13496; SMP-13496) – атипичный антипсихотик, одобренный для лечения шизофрении и биполярной депрессии. Луразидон был синтезирован и разработан компаниями Dainippon Sumitomo Pharma и Sunovion Pharmaceuticals посредством химического объединения структуры ядра молекул антипсихотиков ряда «-донов» (рисперидон, зипрасидон и др.) и антидепрессанта-анксиолитика тандоспирона с целью усиления антидепрессивных и прокогнитивных свойств за счет повышения аффинитета к серотониновым рецепторам 5-HT7 и 5-HT1А типа и исключения из фармакодинамического профиля взаимодействия с нежелательными мишенями, ответственными за развитие целого ряда побочных эффектов <ref>{{Cite web|url=https://adisinsight.springer.com/drugs/800007206|title=Lurasidone - Sumitomo Dainippon Pharma - AdisInsight|website=adisinsight.springer.com|access-date=2021-11-25}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3171824/|автор=Martin P. Cruz|заглавие=Lurasidone HCl (Latuda), an Oral, Once-Daily Atypical Antipsychotic Agent for the Treatment of Patients with Schizophrenia|год=2011-8|издание=Pharmacy and Therapeutics|том=36|выпуск=8|страницы=489–492|issn=1052-1372}}</ref><ref>{{Книга|ссылка=https://www.worldcat.org/oclc/810409752|автор=Stephen M. Stahl|заглавие=Stahl's essential psychopharmacology : neuroscientific basis and practical application|год=2013|издание=Fourth edition|место=Cambridge|страниц=xv, 608 pages|isbn=978-1-107-02598-1, 1-107-02598-2, 978-1-107-68646-5, 1-107-68646-6, 978-0-521-85702-4, 0-521-85702-3}}</ref><ref name=":0">{{Статья|автор=Беккер РА, Быков ЮВ.|заглавие=Эффективность и безопасность антипсихотика III поколения луразидона (Латуда) при шизофрении и биполярных депрессиях (обзор литературы с комментариями).|год=|язык=русский|издание=Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина №04 2019}}</ref>. Луразидон был одобрен в США для лечения шизофрении у взрослых и подростков с 13 лет в октябре 2010 г. и для лечения депрессивных эпизодов при биполярном аффективном расстройстве I типа у взрослых и детей с 10 лет в июне 2013 г.<ref>{{Cite web|url=http://www.latuda. com/LatudaPrescribingInformation.pdf|title=Latuda (lurasidone HCl). Tablets US prescribing information}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4382136/|автор=Radhika Bawa, Jonathan R. Scarff|заглавие=Lurasidone: A New Treatment Option for Bipolar Depression—A Review|год=2015|издание=Innovations in Clinical Neuroscience|том=12|выпуск=1-2|страницы=21–23|issn=2158-8333}}</ref>. В Российской Федерации Латуда зарегистрирована в августе 2016 г. и одобрена для лечения шизофрении у взрослых и подростков с 13 лет и депрессии при биполярном аффективном расстройстве I типа у взрослых и детей с 10 лет в монотерапии, а также для адьювантной терапии в сочетании с литием или вальпроатами у взрослых <ref name=":1">{{Cite web|url=https://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s=%D0%BB%D0%B0%D1%82%D1%83%D0%B4%D0%B0&m=tn|title=Государственный реестр лекарственных средств|website=grls.rosminzdrav.ru|access-date=2021-11-25}}</ref>
'''Луразидон''' — это [[атипичные антипсихотики|атипичный антипсихотик]], одобренный в [[США]] и [[Европа|Европе]] для лечения острой [[шизофрения|шизофрении]] и [[Биполярное аффективное расстройство#Течение депрессивной фазы|биполярной депрессии]]<ref name="Findlay">{{статья|автор=Findlay LJ, El-Mallakh P, El-Mallakh RS|заглавие=Management of bipolar I depression: clinical utility of lurasidone|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4293929/|издание=Ther Clin Risk Manag|год=2015 Jan 8|том=11|номер=75—81|doi=10.2147/TCRM.S57695|pmid=25609973}}</ref>. Продаётся на рынке США под торговым названием «Latuda». В [[Россия|России]] запатентован в [[2006 год]]у.


== Клиническая эффективность ==
== Фармакодинамика ==


Луразидон исследован в обширной клинической программе, включавшей исследования как краткосрочной, так и долгосрочной противорецидивной эффективности при шизофрении и депрессивных эпизодах, обусловленных биполярным аффективным расстройством I типа как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии с препаратами лития или вальпроевой кислоты<ref>{{Статья|автор=Шмуклер АБ.|заглавие=Новый атипичный антипсихотик луразидон: результаты рандомизированных клинических исследований|издание=Социальная и клиническая психиатрия. 2019. №3}}</ref>.
В рецепторном профиле луразидона отмечается высокий [[Сродство|аффинитет]] к [[Дофаминовый рецептор|дофаминовым]] [[D2|D{{sub|2}}]] и [[5-HT2A|5-HT{{sub|2A}}]] и [[5-HT7|5-HT{{sub|7}}]] [[Серотониновый рецептор|серотониновым]] рецепторам<ref name="latudahcp">{{Cite web |url=http://www.latudahcp.com/receptor-binding-profile.html |title=Receptor Binding Profile of Latuda (lurasidone HCl) tablets<!-- Заголовок добавлен ботом --> |accessdate=2015-04-01 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20120629005413/http://latudahcp.com/receptor-binding-profile.html |archivedate=2012-06-29 |deadlink=yes }}</ref><ref name="Owen">{{статья|автор=Owen RT|заглавие=Lurasidone: a new treatment option for schizophrenia|издание=Drugs Today (Barc)|год=2011 Nov|том=47|номер=11|страницы=807—16|doi=10.1358/dot.2011.47.11.1708832|pmid=22146224}}</ref>. Умеренный аффинитет обнаруживается к α{{sub|2а}} и α{{sub|2с}} [[Адренорецепторы|адренергическим]] и 5-HT{{sub|1a}} серотонинергическим рецепторам, причем к последним луразидон является [[Частичный агонист|частичным агонистом]]<ref name="latudahcp"/>. Обладает незначительным сродством к α{{sub|1}}-адренергическим, H{{sub|1}}-[[гистамин]]овым и M{{sub|1}}-[[Мускариновый ацетилхолиновый рецептор|мускариновым ацетилхолиновым]] рецепторам<ref name="Owen"/>.


=== Шизофрения ===
== Побочные эффекты ==
Эффективность луразидона для лечения острого рецидива шизофрении была продемонстрирована в ходе пяти многоцентровых, плацебо-контролируемых, двойных-слепых 6-недельных клинических исследований (КИ) в дозах от 40 до 160 мг один раз в день, в которых основной показатель эффективности определялся как среднее изменение суммы баллов к 6-й неделе терапии относительно исходного значения по оценке с помощью Шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS) <ref>{{Статья|ссылка=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19497249/|автор=Mitsutaka Nakamura, Masaaki Ogasa, John Guarino, Debra Phillips, Joseph Severs|заглавие=Lurasidone in the treatment of acute schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled trial|год=2009-06|издание=The Journal of Clinical Psychiatry|том=70|выпуск=6|страницы=829–836|issn=1555-2101|doi=10.4088/JCP.08m04905}}</ref><ref name=":2">{{Статья|ссылка=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21676992/|автор=Herbert Y. Meltzer, Josephine Cucchiaro, Robert Silva, Masaaki Ogasa, Debra Phillips|заглавие=Lurasidone in the treatment of schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo- and olanzapine-controlled study|год=2011-09|издание=The American Journal of Psychiatry|том=168|выпуск=9|страницы=957–967|issn=1535-7228|doi=10.1176/appi.ajp.2011.10060907}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23421963/|автор=Henry A. Nasrallah, Robert Silva, Debra Phillips, Josephine Cucchiaro, Jay Hsu|заглавие=Lurasidone for the treatment of acutely psychotic patients with schizophrenia: a 6-week, randomized, placebo-controlled study|год=2013-05|издание=Journal of Psychiatric Research|том=47|выпуск=5|страницы=670–677|issn=1879-1379|doi=10.1016/j.jpsychires.2013.01.020}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22903391/|автор=Masaaki Ogasa, Tatsuya Kimura, Mitsutaka Nakamura, John Guarino|заглавие=Lurasidone in the treatment of schizophrenia: a 6-week, placebo-controlled study|год=2013-02|издание=Psychopharmacology|том=225|выпуск=3|страницы=519–530|issn=1432-2072|doi=10.1007/s00213-012-2838-2}}</ref><ref name=":3">{{Статья|ссылка=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23415311/|автор=Antony Loebel, Josephine Cucchiaro, Kaushik Sarma, Lei Xu, Chuanchieh Hsu|заглавие=Efficacy and safety of lurasidone 80 mg/day and 160 mg/day in the treatment of schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo- and active-controlled trial|год=2013-04|издание=Schizophrenia Research|том=145|выпуск=1-3|страницы=101–109|issn=1573-2509|doi=10.1016/j.schres.2013.01.009}}</ref>. Статистически значимые отличия от плацебо были зарегистрированы уже на 4-й день терапии<ref name=":1" />. Кроме того, луразидон превосходил плацебо по заранее определенному вторичному показателю эффективности – показателю Шкалы общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S)<ref name=":1" />. В двух из пяти краткосрочных исследований для оценки чувствительности в одной из параллельных с луразидоном и плацебо групп использовались оланзапин и кветиапин XR; оба препарата продемонстрировали значимое преимущество перед плацебо, но не перед луразидоном, то есть по результатам РКИ луразидон был равноэффективен как с оланзапином, так и с кветиапином XR в терапии острого рецидива психотической симптоматики шизофрении<ref name=":2" /><ref name=":3" />. Кроме того, краткосрочная эффективность луразидона при лечении шизофрении оценивалась в ходе нескольких объединенных анализов данных вышеупомянутых 6-недельных исследований. Так, объединенный анализ пяти РКИ (n = 1029) с использованием пятифакторной модели шкалы PANSS показал, что луразидон в фиксированных дозах 40-160 мг/сут статистически достоверно улучшал к 6-й неделе терапии как общий балл шкалы PANSS (P <0.001; величина эффекта 0.45), так и показатели позитивной, негативной симптоматики шизофрении, нарушения мышления, агрессивности/возбуждения, а также депрессии/тревоги<ref>{{Статья|ссылка=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25280429/|автор=A. Loebel, J. Cucchiaro, R. Silva, Y. Mao, J. Xu|заглавие=Efficacy of lurasidone across five symptom dimensions of schizophrenia: pooled analysis of short-term, placebo-controlled studies|год=2015-01|издание=European Psychiatry: The Journal of the Association of European Psychiatrists|том=30|выпуск=1|страницы=26–31|issn=1778-3585|doi=10.1016/j.eurpsy.2014.08.001}}</ref>.
Наиболее частыми побочными действиями луразидона в клинических испытаниях являлись [[тошнота]], [[сонливость]], [[Нейролептические экстрапирамидные расстройства|экстрапирамидные расстройства]] ([[акатизия]], [[Нейролептический паркинсонизм|паркинсонизм]], [[Острая дистония|дистония]]), тревога и [[ажитация]]<ref name="DailyMed">{{DailyMed|88a244d1-eddb-499c-bee2-e1f49056e78f|LATUDA (lurasidone hydrochloride) tablet, film coated}}</ref>, [[бессонница]]<ref name="Samalin">{{статья|автор=Samalin L, Garnier M, Llorca PM|заглавие=Clinical potential of lurasidone in the management of schizophrenia|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3132094/|издание=Ther Clin Risk Manag|год=2011|номер=7|страницы=239—50|doi=10.2147/TCRM.S12701|pmid=21753886}}</ref>, [[седация]], [[головная боль]], [[головокружение]], [[рвота]]<ref name="Yasui-Furukori">{{статья|автор=Yasui-Furukori N|заглавие=Update on the development of lurasidone as a treatment for patients with acute schizophrenia|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3367402/|издание=Drug Des Devel Ther|год=2012|том=6|страницы=107—15|doi=10.2147/DDDT.S11180|pmid=22675261}}</ref>. Акатизия и сонливость являются дозозависимыми побочными эффектами<ref name="Samalin"/>. Наблюдалось также повышение уровня [[Глюкоза|глюкозы]] натощак<ref name = "Medscape">lurasidone (Rx) - Latuda [Internet]. Medscape Reference. [cited 2013 Oct 1]. Available from: http://reference.medscape.com/drug/latuda-lurasidone-999605#4</ref>. По другим данным, клинически значимого изменения уровня глюкозы и [[Липиды|липидов]] не наблюдалось<ref>{{статья|автор=Alamo C, López-Muñoz F, García-García P|заглавие=The effectiveness of lurasidone as an adjunct to lithium or divalproex in the treatment of bipolar disorder|издание=Expert Rev Neurother|год=2014 Jun|том=14|номер=6|страницы=593—605|doi=10.1586/14737175.2014.915741|pmid=24779382}}</ref><ref name="Samalin"/>.


'''Симптомы депрессии''' широко распространены при шизофрении и их наличие может ухудшить клинические результаты; в ходе краткосрочных исследований применялась шкала Монтгомери-Асберг для оценки депрессии (MADRS) и объединенный анализ четырех рандомизированных плацебо-контролируемых 6-недельных КИ у пациентов с шизофренией (n=1330) показал, что луразидон является эффективным антидепрессантом у пациентов с депрессивными симптомами, ассоциированными с шизофренией: лечение луразидоном приводило к статистически достоверному, большему улучшению депрессивной симптоматики в сравнении с плацебо (среднее изменение балла шкалы MADRS составило -2,8 в группе луразидона и -1,4 в группе плацебо (p<0,001, величина эффекта 0,24))<ref>{{Статья|ссылка=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24955752/|автор=Henry A. Nasrallah, Josephine B. Cucchiaro, Yongcai Mao, Andrei A. Pikalov, Antony D. Loebel|заглавие=Lurasidone for the treatment of depressive symptoms in schizophrenia: analysis of 4 pooled, 6-week, placebo-controlled studies|год=2015-04|издание=CNS spectrums|том=20|выпуск=2|страницы=140–147|issn=1092-8529|doi=10.1017/S1092852914000285}}</ref>.
Луразидон, по-видимому, может вызывать такие общие для различных антипсихотиков побочные действия, как [[ортостатическая гипотензия]] и [[обморок]]и, [[злокачественный нейролептический синдром]], [[поздняя дискинезия]], увеличение веса и [[Метаболический синдром и антипсихотики|метаболические нарушения]], [[гиперпролактинемия]] и связанные с ней расстройства (нарушения [[Репродуктивная система человека|репродуктивной функции]], [[Остеопороз|снижение плотности костной ткани]] и др.)<ref name = "DailyMed"/>. Однако в сравнении с тремя другими новыми антипсихотиками ([[азенапин]]ом, [[илоперидон]]ом и [[палиперидон]]ом) луразидон, по предварительным данным, характеризуется намного меньшим риском повышения массы тела<ref>{{статья|автор=De Hert M, Yu W, Detraux J, Sweers K, van Winkel R, Correll CU|заглавие=Body weight and metabolic adverse effects of asenapine, iloperidone, lurasidone and paliperidone in the treatment of schizophrenia and bipolar disorder: a systematic review and exploratory meta-analysis|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0051261/|издание=CNS Drugs|год=2012 Sep 1|том=26|номер=9|страницы=733—59|doi=10.2165/11634500-000000000-00000|pmid=22900950}}</ref>. Для препарата малохарактерен риск увеличения веса, метаболических побочных эффектов и гиперпролактинемии<ref name="Yasui-Furukori"/>. Ортостатическая гипотензия наблюдается редко, а влияния на [[интервал QT]] не наблюдалось<ref name="Samalin"/>. Гиперпролактинемия является дозозависимым побочным эффектом и развивается чаще у женщин, чем у мужчин<ref name="Owen"/>.


'''Долгосрочная эффективность''' препарата изучалась в двойном-слепом РКИ, где луразидон продемонстрировал более высокие показатели ремиссии и меньший риск госпитализации в сравнении с кветиапином XR<ref name=":4">{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1016/j.schres.2013.03.013|автор=Antony Loebel, Josephine Cucchiaro, Jane Xu, Kaushik Sarma, Andrei Pikalov|заглавие=Effectiveness of lurasidone vs. quetiapine XR for relapse prevention in schizophrenia: A 12-month, double-blind, noninferiority study|год=2013-06|издание=Schizophrenia Research|том=147|выпуск=1|страницы=95–102|issn=0920-9964|doi=10.1016/j.schres.2013.03.013}}</ref>. Оценка вероятности госпитализации по Каплану-Мейеру к 12 месяцу была статистически достоверно ниже у пациентов в группе луразидона (9,8%) в сравнении с группой кветиапина XR (23,1%; p<0,05); двенадцать месяцев лечения луразидоном было связано с 56,7% сокращением риска госпитализации в сравнении с кветиапином XR. Отмечалось статистически достоверно большее изменение общего балла PANSS (-34,6; p<0,01 от исходного уровня острой фазы исследования и -5,0; p<0,01 от исходного уровня расширенной 12-месячной фазы) и субшкалы позитивных симптомов PANSS (-12,3; p<0,01 от исходного уровня острой фазы исследования и -1,5; p<0,01 от исходного уровня расширенной 12-месячной фазы) в группе луразидона в сравнении с группой кветиапина XR. Помимо этого, было обнаружено и статистически достоверное превосходство луразидона над кветиапином XR по оценке изменений по шкале MADRS от исходного уровня острой фазы РКИ до финальной оценки по завершении расширенной 12-месячной фазы (-6,0 vs. -3,8; p<0,05)<ref name=":4" />.
== Лекарственные взаимодействия ==

Луразидон [[Метаболизм|метаболизируется]] главным образом в [[Печень|печени]] через систему [[CYP3A4|цитохрома CYP3A4]], и его совместный приём с препаратами, которые являются сильными [[Ингибирование ферментов|ингибиторами]] CYP3A4 (например, [[кетоконазол]]) или сильными индукторами (например, [[рифампицин]]), противопоказан<ref name="Citrome">{{статья|автор=Citrome L|заглавие=Lurasidone for schizophrenia: a brief review of a new second-generation antipsychotic|издание=Clin Schizophr Relat Psychoses|год=2011 Jan|том=4|номер=4|страницы=251—7|doi=10.3371/CSRP.4.4.5|pmid=21177242}}</ref>.
Кроме клинического состояния чрезвычайно важным при длительной поддерживающей терапии шизофрении является '''уровень социального функционирования''' и оказывающий на него наибольшее влияние '''когнитивный статус''' пациентов. В одном из двойных слепых рандомизированных клинических исследований<ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2013.08.003|автор=Philip D. Harvey, Cynthia O. Siu, Jay Hsu, Josephine Cucchiaro, Paul Maruff|заглавие=Effect of lurasidone on neurocognitive performance in patients with schizophrenia: A short-term placebo- and active-controlled study followed by a 6-month double-blind extension|год=2013-11|издание=European Neuropsychopharmacology|том=23|выпуск=11|страницы=1373–1382|issn=0924-977X|doi=10.1016/j.euroneuro.2013.08.003}}</ref> было показано, что изменение композитного индекса, полученного при проведении компьютеризированной нейрокогнитивной батареи тестов CogState, оказалось статистически значимо лучше при использовании луразидона в дозе 160 мг в сравнении как с группой плацебо (p=0,038), так и с группой кветиапина XR (p=0,018); в расширенной 12-месячной фазе этого исследования улучшение данного показателя от исходного уровня было также статистически значимо более выражено для объединенной группы луразидона в сравнении с группой кветиапина XR как на 19-й (p=0,05), так и на 32-й неделях терапии (p=0,008). В проведенном ретроспективном анализе этого исследования улучшение когнитивного функционирования по композитному нейрокогнитивному Z-баллу было достоверно выше в группе пациентов, получавших луразидон в финальной дозе 120 мг/сут (p=0,02) и 160 мг/сут (p=0,05)<ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1016/j.schres.2015.06.008|автор=Philip D. Harvey, Cynthia O. Siu, Masaaki Ogasa, Antony Loebel|заглавие=Effect of lurasidone dose on cognition in patients with schizophrenia: Post-hoc analysis of a long-term, double-blind continuation study|год=2015-08|издание=Schizophrenia Research|том=166|выпуск=1-3|страницы=334–338|issn=0920-9964|doi=10.1016/j.schres.2015.06.008}}</ref>.

==== '''Шизофрения у подростков''' ====
Луразидон также эффективен и безопасен при лечении шизофрении у подростков с 13 лет. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ луразидон в дозах 40 и 80 мг/сут показал статистически достоверное и клинически значимое улучшение как позитивной, так и негативной, когнитивной и аффективной симптоматики шизофрении по шкале PANSS, по сравнению с плацебо<ref name=":5">{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1089/cap.2016.0189|автор=Robert Goldman, Antony Loebel, Josephine Cucchiaro, Ling Deng, Robert L. Findling|заглавие=Efficacy and Safety of Lurasidone in Adolescents with Schizophrenia: A 6-Week, Randomized Placebo-Controlled Study|год=2017-08|издание=Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology|том=27|выпуск=6|страницы=516–525|issn=1044-5463, 1557-8992|doi=10.1089/cap.2016.0189}}</ref>. Кроме того, на основании двухлетнего открытого расширенного исследования при более длительном лечении продолжает наблюдаться постоянное улучшение состояния пациентов<ref name=":6">{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1007/s40267-021-00849-8|автор=Matt Shirley|заглавие=Lurasidone in schizophrenia in adolescents: a profile of its use|год=2021-08|издание=Drugs & Therapy Perspectives|том=37|выпуск=8|страницы=347–353|issn=1172-0360, 1179-1977|doi=10.1007/s40267-021-00849-8}}</ref>. Луразидон хорошо переносился и имел минимальное влияние на аппетит, массу тела и метаболические параметры. Это особенно важно при лечении подростков, в связи с их эндокринной неустойчивостью и особой повышенной чувствительностью к метаболическим ПЭ при применении АП<ref name=":5" /><ref name=":6" />.

=== Биполярное аффективное расстройство ===
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании '''монотерапии''' луразидоном депрессии в рамках БАР I типа пациенты получали лечение луразидоном (20-60 мг / день [N = 166] или 80-120 мг / день [N = 169]) или плацебо (N = 170) в течение 6 недель. Оценка проводилась по шкалам MADRS и CGI-BP. Луразидон значительно снижал средние общие баллы по шкале MADRS на 6 неделе как в группе 20-60 мг / день (-15,4; величина эффекта = 0,51), так и в группе 80-120 мг / день (-15,4; величина эффекта = 0,51) по сравнению с плацебо (-10,7). Точно так же лечение луразидоном привело к значительно большему снижению тяжести депрессии по шкале CGI-BP как для группы 20-60 мг / день (-1,8; величина эффекта = 0,61), так и для группы 80-120 мг / день (-1,7; величина эффекта = 0,50) по сравнению с плацебо (-1,1). Обе группы луразидона также продемонстрировали значительное улучшение симптомов тревоги. Частота прекращения приема из-за побочных эффектов была аналогичной в группах 20-60 мг / день (6,6%), 80-120 мг / день (5,9%) и плацебо (6,5%)<ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2013.13070984|автор=Antony Loebel, Josephine Cucchiaro, Robert Silva, Hans Kroger, Jay Hsu|заглавие=Lurasidone Monotherapy in the Treatment of Bipolar I Depression: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study|год=2014-02|издание=American Journal of Psychiatry|том=171|выпуск=2|страницы=160–168|issn=0002-953X, 1535-7228|doi=10.1176/appi.ajp.2013.13070984}}</ref>.

В одном исследовании оценивали эффективность луразидона, '''в качестве дополнительной терапии литием или вальпроатом''' при биполярной депрессии I типа. Пациенты были рандомизированы в группу луразидона (N = 183) или плацебо (N = 165), добавленным к терапевтическим уровням лития или вальпроата. Динамика депрессивной симптоматики оценивалась по шкалам MADRS и CGI-BP. Лечение луразидоном значительно снизило средний общий балл по шкале MADRS на 6 неделе по сравнению с группой плацебо (-17,1 против -13,5; величина эффекта = 0,34). Точно так же лечение луразидоном привело к значительно большему снижению тяжести депрессии по шкале CGI-BP по сравнению с плацебо (-1,96 против -1,51; величина эффекта = 0,36), а также к значительному улучшению симптомов тревоги. Частота прекращения лечения из-за побочных эффектов составила 6,0% и 7,9% в группах луразидона и плацебо, соответственно<ref>{{Статья|ссылка=http://psychiatryonline.org/doi/abs/10.1176/appi.ajp.2013.13070985|автор=Antony Loebel, Josephine Cucchiaro, Robert Silva, Hans Kroger, Kaushik Sarma|заглавие=Lurasidone as Adjunctive Therapy With Lithium or Valproate for the Treatment of Bipolar I Depression: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study|год=2014-02|язык=en|издание=American Journal of Psychiatry|том=171|выпуск=2|страницы=169–177|issn=0002-953X, 1535-7228|doi=10.1176/appi.ajp.2013.13070985}}</ref>.

==== '''Депрессия при БАР-I у детей''' ====
В недавнем исследовании<ref name=":7">{{Статья|ссылка=https://www.cambridge.org/core/product/identifier/S1092852920002345/type/journal_article|автор=Manpreet Singh, Michael Tocco, Edward Schweizer, Andrei Pikalov|заглавие=Long-Term Effectiveness of Lurasidone in Pediatric Bipolar Depression: Response, Remission and Recovery|год=2021-04|язык=en|издание=CNS Spectrums|том=26|выпуск=2|страницы=148–148|issn=1092-8529, 2165-6509|doi=10.1017/S1092852920002345}}</ref> пациенты в возрасте 10-17 лет с биполярной депрессией I типа, завершившие 6-недельное двойное слепое исследование луразидона по сравнению с плацебо, имели право на участие в двухлетнем расширенном открытом исследовании, в котором пациенты продолжали принимать луразидон в гибких дозах (20–80 мг / сут) или переходили с плацебо на луразидон. Показатели эффективности включали Пересмотренную шкалу оценки детской депрессии (CDRS-R) и Шкалу общего клинического впечатления и тяжести биполярной депрессии (CGI-BP-S). Функционирование оценивалось с использованием шкалы глобальной оценки детей (CGAS), при этом показатель >70 указывал на отсутствие клинически значимого функционального нарушения. Критерии респонса были соблюдены, если пациент достиг 50% снижения от исходного уровня в двойной-слепой фазе по общему баллу CDRS-R: критерии ремиссии были соблюдены, если пациент достиг общего балла CDRS-R = 28 и общего балла YMRS = 8 и CGI-BP-S = 3, и пациент считался соответствующим критериям выздоровления, если он достиг ремиссии с показателем CGAS >70. Кроме того, также был проанализирован более строгий результат - устойчивая ремиссия, которая требовала, чтобы пациент соответствовал критериям ремиссии в течение 24 недель подряд. В общей сложности 306 пациентов завершили двойное-слепое 6-недельное исследование и вошли в расширенное открытое исследование; 195 (63,7%) пациентов завершили курс лечения в течение одного года, а 168 (54,9%) пациентов завершили курс лечения в течение двух лет. Процент респондеров на начало открытой фазы, в конце первого года и в конце второго года открытой фазы составлял: 51,0%, 88,4% и 91,1% соответственно; частота ремиссии составила 24,3%, 61,3% и 75,6% соответственно. Устойчивая ремиссия была достигнута у 37,2% пациентов через год и 57% пациентов через два года. Таким образом, у детей и подростков с биполярной депрессией при лечении луразидоном до 2 лет наблюдалось неуклонное улучшение депрессивных симптомов, что приводило к прогрессивно более высокому уровню ответа, ремиссии, выздоровления и более строго рассчитанному результату устойчивой ремиссии<ref name=":7" />.

== Клиническая безопасность и переносимость ==
Луразидон имеет низкое или очень низкое связывание с такими «нежелательными» рецепторными мишенями, как H1 гистаминовые рецепторы, 5-HT2C серотониновые рецепторы, М-холинергические, α1 адренорецепторы, D1 и D4 дофаминовые рецепторы<ref name=":8">{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.2147/ndt.s18059|автор=Silvio Caccia, Pasina, Alessandro Nobili|заглавие=Critical appraisal of lurasidone in the management of schizophrenia|год=2012-04|издание=Neuropsychiatric Disease and Treatment|страницы=155|issn=1176-6328|doi=10.2147/ndt.s18059}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1124/jpet.110.167346|автор=Tadashi Ishibashi, Tomoko Horisawa, Kumiko Tokuda, Takeo Ishiyama, Masaaki Ogasa|заглавие=Pharmacological Profile of Lurasidone, a Novel Antipsychotic Agent with Potent 5-Hydroxytryptamine 7 (5-HT7) and 5-HT1A Receptor Activity|год=2010-04-19|издание=Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics|том=334|выпуск=1|страницы=171–181|issn=0022-3565, 1521-0103|doi=10.1124/jpet.110.167346}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1517/14656566.2012.683174|автор=Roger S McIntyre, Danielle S Cha, Mohammad Alsuwaidan, Diane McIntosh, Alissa M Powell|заглавие=A review of published evidence reporting on the efficacy and pharmacology of lurasidone|год=2012-05-05|издание=Expert Opinion on Pharmacotherapy|том=13|выпуск=11|страницы=1653–1659|issn=1465-6566, 1744-7666|doi=10.1517/14656566.2012.683174}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1007/s40262-019-00796-8|автор=Massimo Carlo Mauri|заглавие=Reply to Periclou et al.: “Clinical Pharmacokinetics of Atypical Antipsychotics: An Update”|год=2019-07-11|издание=Clinical Pharmacokinetics|том=58|выпуск=9|страницы=1217–1218|issn=0312-5963, 1179-1926|doi=10.1007/s40262-019-00796-8}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1107/s1600536812012883|автор=Hua Zhang, Hubo Wang, Xueyan Zhu, Zhedong Yuan, Huijuan Jiang|заглавие=Lurasidone hydrochloride|год=2012-04-13|издание=Acta Crystallographica Section E Structure Reports Online|том=68|выпуск=5|страницы=o1357–o1357|issn=1600-5368|doi=10.1107/s1600536812012883}}</ref>. Это транслируется в низкую вероятность развития таких побочных эффектов, как дневная сонливость, ортостатическая гипотензия и тахикардия, повышение аппетита, прибавка массы тела, метаболические нарушения, снижение либидо, импотенция, антихолинергические эффекты (парез аккомодации глаз, запоры, задержка мочи, сухость во рту, нарушения памяти и когнитивных функций)<ref name=":0" />.

=== Влияние на массу тела ===
Луразидон обладает благоприятным профилем побочных эффектов с минимальным влиянием на массу тела и метаболический профиль. Так, в 12-месячном исследовании безопасности и переносимости луразидона с рисперидоном в качестве активного контроля отмечалось увеличение медианы глюкозы натощак при применении рисперидона, но не луразидона (медиана изменений уровня глюкозы (мг/дл, LOCF) для луразидона -0,5; для рисперидона 3,0; p=0,005)<ref name=":9">{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1097/yic.0b013e32835281ef|автор=Leslie Citrome, Josephine Cucchiaro, Kaushik Sarma, Debra Phillips, Robert Silva|заглавие=Long-term safety and tolerability of lurasidone in schizophrenia|год=2012-05|издание=International Clinical Psychopharmacology|том=27|выпуск=3|страницы=165–176|issn=0268-1315|doi=10.1097/yic.0b013e32835281ef}}</ref>. Помимо этого, отмечалось сокращение средней массы тела (–0.97±5.06 кг) и индекса массы тела (ИМТ) (–0.33±1.71 кг/м<sup>2</sup>) у пациентов, получавших луразидон, тогда как у пациентов, получавших рисперидон, эти показатели выросли (1.47±5.03 кг и 0.53±1.76 кг/м<sup>2</sup> соответственно); эта разница оказалась статистически достоверной для обоих показателей (P<0.001 для каждого)<ref name=":9" />. В расширенной открытой фазе КИ с гибким дозированием (40-120 мг/сут) лечение луразидоном было эффективным и в целом хорошо переносилось в течение 6 месяцев у пациентов, завершивших 6-недельное лечение луразидоном, оланзапином или плацебо; пациенты, изначально получавшие плацебо или луразидон испытывали небольшое повышение веса и минимальные изменения метаболических параметров в течение последующего лечения в открытой фазе в течение 6 месяцев, тогда как у пациентов, изначально набравших вес на оланзапине, наблюдалось сокращение массы тела и улучшение уровня липидов после переключения на луразидон<ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.4088/jcp.12m08084|автор=Stephen M. Stahl, Josephine Cucchiaro, Doreen Simonelli, Jay Hsu, Andrei Pikalov|заглавие=Effectiveness of Lurasidone for Patients With Schizophrenia Following 6 Weeks of Acute Treatment With Lurasidone, Olanzapine, or Placebo|год=2013-03-13|издание=The Journal of Clinical Psychiatry|том=74|выпуск=05|страницы=507–515|issn=0160-6689|doi=10.4088/jcp.12m08084}}</ref>.

=== Влияние на пролактин ===
Способность повышать уровень пролактина зависит, главным образом, от способности антипсихотика проникать через ГЭБ, что определяет антипсихотическую дозу, применяемую в клинике. Низкая способность проникать через ГЭБ определяет более высокие концентрации антипсихотика на периферии. Поскольку гипофиз находится не за ГЭБ, он подвергается воздействию циркулирующих уровней антипсихотика в крови<ref>{{Статья|ссылка=https://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0228648|автор=Liana Dehelean, Ana-Maria Romosan, Ion Papava, Cristina Ana Bredicean, Victor Dumitrascu|заглавие=Prolactin response to antipsychotics: An inpatient study|год=2020-02-04|ответственный=Kenji Hashimoto|язык=en|издание=PLOS ONE|том=15|выпуск=2|страницы=e0228648|issn=1932-6203|doi=10.1371/journal.pone.0228648}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hup.1116|автор=Subramoniam Madhusoodanan, Suprit Parida, Carolina Jimenez|заглавие=Hyperprolactinemia associated with psychotropics-a review|год=2010-05-06|язык=en|издание=Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental|том=25|выпуск=4|страницы=281–297|doi=10.1002/hup.1116}}</ref>. Ввиду высокой липофильности луразидон хорошо проникает через ГЭБ<ref name=":8" />.

Для оценки долгосрочной безопасности луразидона у пациентов с шизофренией был проведен анализ двойного слепого сравнительного с рисперидоном исследования. Клинически стабильные взрослые амбулаторные пациенты с шизофренией были рандомизированы в соотношении 2: 1 на 12 месяцев двойного слепого лечения с гибкими дозами луразидона (40–120 мг) или рисперидона (2–6 мг) один раз в сутки. Анализ уровней пролактина для пациентов мужского и женского пола показал стойкое повышение уровня пролактина для пациентов, рандомизированных в группы рисперидона, и практически отсутствие изменений для пациентов, получавших луразидон. Медианное изменение пролактина от исходного уровня у пациентов женского пола к 6 неделе терапии в группе рисперидона составило 40 нг/мл, а в группе луразидона – 0,9 нг/мл, а к концу 12 месяца – 0,1 нг/мл и 28,4 мг/мл соответственно. Таким образом, показано стойкое повышение уровня пролактина у пациентов, рандомизированных в группу рисперидона, и практически полное отсутствие изменений у пациентов, получавших луразидон<ref name=":9" />.

=== Дневная сонливость ===
Поскольку дневная сонливость является значительным фактором риска несоблюдения режима лечения, ухудшения когнитивных функций, профессиональной состоятельности и качества жизни, для систематической оценки этого неблагоприятного эффекта использовалась проверенная Шкала сонливости Эпворта. Лечение луразидоном в дозах 80 и 160 мг / сут не было связано с увеличением сонливости по шкале Эпворта (улучшение уровня бодрствования), тогда как лечение кветиапином было связано со значительным увеличением дневной сонливости<ref>{{Статья|ссылка=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0920996413000479|автор=Antony Loebel, Josephine Cucchiaro, Kaushik Sarma, Lei Xu, Chuanchieh Hsu|заглавие=Efficacy and safety of lurasidone 80mg/day and 160mg/day in the treatment of schizophrenia: A randomized, double-blind, placebo- and active-controlled trial|год=2013-04|язык=en|издание=Schizophrenia Research|том=145|выпуск=1-3|страницы=101–109|doi=10.1016/j.schres.2013.01.009}}</ref>. Согласно инструкции по медицинскому применению сонливость наблюдается примерно у 10% пациентов, что связано с сонливостью, наблюдаемой у некоторых пациентов в первые часы после приема препарата, поэтому рекомендуемый режим дозирования предусматривает однократный вечерний прием препарата с последним приемом пищи<ref name=":1" />.

=== QTc интервал ===
В программе клинических исследований луразидона не наблюдалось нежелательных явлений, связанных с удлинением интервала QT. У пациентов в рамках исследований не сообщалось об удлинении интервала QT свыше 500 мсек, не отмечалось случаев аритмии, желудочковой тахикардии, фибрилляции или трепетания желудочков, у пациентов, получавших луразидон во всех краткосрочных и долгосрочных исследованиях<ref name=":10">{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.31525/cmr-6036d0|заглавие=Human medicines European public assessment report (EPAR): Latuda, lurasidone, Schizophrenia, Date of authorisation: 20/03/2014, Revision: 17, Status: Authorised|год=2019-09-02|издание=Case Medical Research|issn=2643-4652|doi=10.31525/cmr-6036d0}}</ref>. В специально проведенном исследовании влиянии луразидона на интервал QT с участием 73 пациентов c шизофренией или шизоаффективным расстройством, получавших луразидон 120 мг/сут или 600 мг/сут, ни один из пациентов не продемонстрировал удлинение интервала QTc на >60 мсек от исходного уровня или продолжительности интервала QTc >480 мсек<ref name=":10" />.

== Фармакология ==

=== Механизм действия ===
Луразидон – это селективный антагонист дофаминовых и моноаминовых рецепторов, обладающий высоким сродством к D2 дофаминовым и 5-HT2А и 5-HT7 серотониновым рецепторам (степень сродства 0,994, 0,47 и 0,495 нМ, соответственно)<ref name=":1" />. Среди атипичных антипсихотиков луразидон имеет самый высокий аффинитет к 5-HT7 рецепторам<ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.2147/dddt.s11180|автор=Norio Yasui-Furukori|заглавие=Update on the development of lurasidone as a treatment for patients with acute schizophrenia|год=2012-05|издание=Drug Design, Development and Therapy|страницы=107|issn=1177-8881|doi=10.2147/dddt.s11180}}</ref>. Луразидон также блокирует α2С и α2А адренорецепторы (степень сродства 10,8 и 40,7 нМ, соответственно), обладает частичным агонизмом к 5-HT1А серотониновым рецепторам со степенью сродства 6,38 нМ. Луразидон клинически значимо не связывается с H1 гистаминовыми и мускариновыми рецепторами<ref name=":1" />.

Антипсихотическое и нормотимическое действие луразидона, как и других антипсихотиков связано с блокадой D2 рецепторов дофамина. При этом луразидон обладает очень высокой селективностью именно к D2 подтипу дофаминовых рецепторов, не связываясь в применяемых дозах с D1 и D4 рецепторами<ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1124/jpet.110.167346|автор=Tadashi Ishibashi, Tomoko Horisawa, Kumiko Tokuda, Takeo Ishiyama, Masaaki Ogasa|заглавие=Pharmacological Profile of Lurasidone, a Novel Antipsychotic Agent with Potent 5-Hydroxytryptamine 7 (5-HT7) and 5-HT1A Receptor Activity|год=2010-04-19|издание=Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics|том=334|выпуск=1|страницы=171–181|issn=0022-3565, 1521-0103|doi=10.1124/jpet.110.167346}}</ref><ref name=":11">{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1016/j.bbr.2013.11.036|автор=Takeshi Murai, Tomokazu Nakako, Kazuhito Ikeda, Masaru Ikejiri, Takeo Ishiyama|заглавие=Lack of dopamine D4 receptor affinity contributes to the procognitive effect of lurasidone|год=2014-03|издание=Behavioural Brain Research|том=261|страницы=26–30|issn=0166-4328|doi=10.1016/j.bbr.2013.11.036}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.3371/csrp.4.4.5|автор=Leslie Citrome|заглавие=Lurasidone for Schizophrenia: A Brief Review of a New Second-Generation Antipsychotic|год=2011-01|издание=Clinical Schizophrenia & Related Psychoses|том=4|выпуск=4|страницы=251–257|issn=1935-1232|doi=10.3371/csrp.4.4.5}}</ref>. Считается, что отсутствие значимого связывания луразидона с D1 и D4, блокада которых в префронтальной коре приводит к ухудшению когнитивного функционирования, лежит в основе прокогнитивного эффекта луразидона, особенно выраженного у пациентов с шизофренией<ref name=":11" /><ref>{{Книга|ссылка=https://www.worldcat.org/oclc/990787789|автор=Stephen M. Stahl|заглавие=Stahl's essential psychopharmacology : prescriber's guide|год=2017|издание=Sixth edition|место=Cambridge, United Kingdom|страниц=xvi, 868 pages|isbn=978-1-316-61813-4, 1-316-61813-7, 978-1-108-40488-4, 1-108-40488-X}}</ref>. В диапазоне однократных доз от 40 до 80 мг луразидон обеспечивает >60% занятость D2 рецепторов в базальных ганглиях, необходимую для достижения антипсихотического действия<ref>{{Статья|ссылка=http://link.springer.com/10.1007/s00213-013-3103-z|автор=Dean F. Wong, Hiroto Kuwabara, James Robert Brašić, Thomas Stock, Atul Maini|заглавие=Determination of dopamine D2 receptor occupancy by lurasidone using positron emission tomography in healthy male subjects|год=2013-09|язык=en|издание=Psychopharmacology|том=229|выпуск=2|страницы=245–252|issn=0033-3158, 1432-2072|doi=10.1007/s00213-013-3103-z}}</ref>. Таким образом, минимальной антипсихотической является доза 40 мг/сут, а доза в 20 мг/сут обладает достоверной антидепрессивной эффективностью, по-видимому, за счет выраженного 5-HT7-антагонизма и парциального 5-HT1А-агонизма<ref name=":12">{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1097/wnr.0b013e328352de40|автор=Mei Huang, Masakuni Horiguchi, Anna R. Felix, Herbert Y. Meltzer|заглавие=5-HT1A and 5-HT7 receptors contribute to lurasidone-induced dopamine efflux|год=2012-05-09|издание=NeuroReport|том=23|выпуск=7|страницы=436–440|issn=0959-4965|doi=10.1097/wnr.0b013e328352de40}}</ref>.

Теоретические представления о механизме действия луразидона, лежащем в основе его выраженное прокогнитивное, антинегативное и антидепрессивное действие связаны с представлением о его способности повышать уровень дофамина и серотонина в префронтальной коре<ref name=":12" />. Стимуляция 5-HT1А рецепторов на телах тормозных ГАМКергических нейронов префронтальной коры приводит к ингибированию высвобождения ГАМК и растормаживает глутаматергические пирамидные нейроны, проецирующиеся в катехоламинергические ядра ствола мозга. Это повышает возбуждающую глутаматергическую нейротрансмиссию на телах дофаминергических нейронов (VTA), что, в свою очередь приводит к увеличению активности мезокортикального дофаминергического пути, проецирующегося в префронтальную кору<ref name=":13">{{Статья|ссылка=http://dx.doi.org/10.1007/s00213-018-4972-y|автор=Mei Huang, Sunoh Kwon, Lakshmi Rajagopal, Wenqi He, Herbert Y. Meltzer|заглавие=5-HT1A parital agonism and 5-HT7 antagonism restore episodic memory in subchronic phencyclidine-treated mice: role of brain glutamate, dopamine, acetylcholine and GABA|год=2018-07-31|издание=Psychopharmacology|том=235|выпуск=10|страницы=2795–2808|issn=0033-3158, 1432-2072|doi=10.1007/s00213-018-4972-y}}</ref>. 5-HT7 и 5-HT2А рецепторы – возбуждающие. В коре они также располагаются на телах тех же ГАМКергических нейронов, что и 5-HT1А (тормозные), поэтому блокада 5-HT2А и 5-HT7 рецепторов приводит функционально тем же эффектам, что и стимуляция 5-HT1А рецепторов, и синергически повышает уровень дофамина в префронтальной коре. Таким образом, стимуляция 5-HT1А рецепторов имеет однонаправленное с блокадой 5-HT2А/5-HT7 рецепторов действие<ref name=":13" />. Под действием луразидона быстрой десенситизации подвергаются не только 5-HT1А ауторецепторы на телах серотонинергических нейронов, но также и 5-HT7 рецепторы, расположенные на ГАМКергических нейронах ядер шва, тормозящих активность серотонинергических нейронов. Таким образом, инактивируются оба контура отрицательной обратной связи внутри DRN, что приводит к выраженному дезингибированию серотонинергической нейротрансмиссии<ref>{{Статья|ссылка=https://www.mdpi.com/1424-8247/12/4/149|автор=Okada, Fukuyama, Okubo, Shiroyama, Ueda|заглавие=Lurasidone Sub-Chronically Activates Serotonergic Transmission via Desensitization of 5-HT1A and 5-HT7 Receptors in Dorsal Raphe Nucleus|год=2019-10-06|язык=en|издание=Pharmaceuticals|том=12|выпуск=4|страницы=149|issn=1424-8247|doi=10.3390/ph12040149}}</ref>.

=== Фармакокинетика<ref name=":1" /> ===
Луразидон следует принимать с едой. При приеме с порцией пищи не менее 350 ккал биодоступность луразидона увеличивается в 2 раза.

'''Всасывание'''. Tmax в крови составляет от 1 до 3 ч. После приема луразидона с пищей средняя Сmах и AUC увеличивались в 2–3 и 1,5–2 раза соответственно по сравнению со значениями после приема луразидона натощак.

'''Распределение'''. После приема внутрь 40 мг луразидона средний кажущийся Vd составлял приблизительно 6000 л. Луразидон значительно (на 99%) связывается белками плазмы крови.

'''Метаболизм'''. Луразидон метаболизируется в основном при участии изофермента CYP3А4. Основными путями метаболизма являются окислительное N-деалкилирование, гидроксилирование нонборнанового кольца, S-окисление.

Луразидон метаболизируется с образованием двух активных метаболитов (ID-14283 и ID-14326) и двух неактивных метаболитов (ID-20219 и ID-20220). На долю луразидона и его метаболитов (ID-14283, ID-14326, ID-20219 и ID-20220) приходится приблизительно 11,4; 4,1; 0,4; 24 и 11% радиоактивности плазмы соответственно. Активный метаболит ID-14283 метаболизируется в основном при участии изофермента CYP3A4. Фармакодинамический эффект обусловлен действием луразидона и его активного метаболита ID-14283 на дофаминовые и серотониновые рецепторы.

В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон не является субстратом изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1.

В исследованиях in vitro луразидон не показал прямой или слабый ингибирующий эффект (прямой или зависимый от времени, 105,9 мкмоль) в отношении изоферментов CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияние луразидона на фармакокинетику ЛС, являющихся субстратами изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1.

В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон является субстратом для эффлюксных переносчиков P-gp и BCRP. Луразидон не является субстратом для активного транспорта с помощью транспортных полипептидов органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3.

Также исследования in vitro показывают, что луразидон является ингибитором P-gp, BCRP и транспортеров органических катионов первого типа (ОСТ1). Луразидон не оказывает клинически значимый ингибирующий эффект на ОАТР1В1, ОАТР1В3, транспортеры органических катионов второго типа (ОСТ2), транспортеры органических анионов первого (ОАТ1) и третьего типов (ОАТ3), почечные транспортеры МАТЕ1 и МАТЕ2К или экспортирующую помпу желчных кислот (BSEP).

'''Выведение'''. T1/2 составляет около 20–40 ч. После приема внутрь луразидона, меченного радиоактивным изотопом, около 67% дозы выводится кишечником и около 19% — почками. Моча содержит главным образом метаболиты вследствие минимальной почечной экскреции исходного соединения.

Фармакокинетические параметры луразидона линейны в диапазоне общей суточной дозы от 20 до 160 мг. '''Равновесная концентрация''' Css луразидона достигается в течение 7 дней с момента начала терапии.


== Примечания ==
== Примечания ==

Версия от 14:57, 25 ноября 2021

Луразидон
Lurasidonum
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК N-[4-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]-(2R,3R)-2,3-тетраметилен-бутил]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-бицикло[2,2,1]гептандикарбоксиимида гидрохлорид
Брутто-формула C28H36N4O2S
Молярная масса 492.67604 г/моль
CAS 367514-87-2
PubChem 213046
DrugBank DB08815
Состав
Классификация
АТХ N05AE05
Фармакокинетика
Биодоступн. 10-20%
Метаболизм CYP3A4
Период полувывед. 20-40 часов
Лекарственные формы
таблетки по 20, 40 и 80 мг
Способы введения
пероральный
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Луразидон (Латуда; DSP-1349M; SM-13496; SMP-13496) – атипичный антипсихотик, одобренный для лечения шизофрении и биполярной депрессии. Луразидон был синтезирован и разработан компаниями Dainippon Sumitomo Pharma и Sunovion Pharmaceuticals посредством химического объединения структуры ядра молекул антипсихотиков ряда «-донов» (рисперидон, зипрасидон и др.) и антидепрессанта-анксиолитика тандоспирона с целью усиления антидепрессивных и прокогнитивных свойств за счет повышения аффинитета к серотониновым рецепторам 5-HT7 и 5-HT1А типа и исключения из фармакодинамического профиля взаимодействия с нежелательными мишенями, ответственными за развитие целого ряда побочных эффектов [1][2][3][4]. Луразидон был одобрен в США для лечения шизофрении у взрослых и подростков с 13 лет в октябре 2010 г. и для лечения депрессивных эпизодов при биполярном аффективном расстройстве I типа у взрослых и детей с 10 лет в июне 2013 г.[5][6]. В Российской Федерации Латуда зарегистрирована в августе 2016 г. и одобрена для лечения шизофрении у взрослых и подростков с 13 лет и депрессии при биполярном аффективном расстройстве I типа у взрослых и детей с 10 лет в монотерапии, а также для адьювантной терапии в сочетании с литием или вальпроатами у взрослых [7]

Клиническая эффективность

Луразидон исследован в обширной клинической программе, включавшей исследования как краткосрочной, так и долгосрочной противорецидивной эффективности при шизофрении и депрессивных эпизодах, обусловленных биполярным аффективным расстройством I типа как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии с препаратами лития или вальпроевой кислоты[8].

Шизофрения

Эффективность луразидона для лечения острого рецидива шизофрении была продемонстрирована в ходе пяти многоцентровых, плацебо-контролируемых, двойных-слепых 6-недельных клинических исследований (КИ) в дозах от 40 до 160 мг один раз в день, в которых основной показатель эффективности определялся как среднее изменение суммы баллов к 6-й неделе терапии относительно исходного значения по оценке с помощью Шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS) [9][10][11][12][13]. Статистически значимые отличия от плацебо были зарегистрированы уже на 4-й день терапии[7]. Кроме того, луразидон превосходил плацебо по заранее определенному вторичному показателю эффективности – показателю Шкалы общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S)[7]. В двух из пяти краткосрочных исследований для оценки чувствительности в одной из параллельных с луразидоном и плацебо групп использовались оланзапин и кветиапин XR; оба препарата продемонстрировали значимое преимущество перед плацебо, но не перед луразидоном, то есть по результатам РКИ луразидон был равноэффективен как с оланзапином, так и с кветиапином XR в терапии острого рецидива психотической симптоматики шизофрении[10][13]. Кроме того, краткосрочная эффективность луразидона при лечении шизофрении оценивалась в ходе нескольких объединенных анализов данных вышеупомянутых 6-недельных исследований. Так, объединенный анализ пяти РКИ (n = 1029) с использованием пятифакторной модели шкалы PANSS показал, что луразидон в фиксированных дозах 40-160 мг/сут статистически достоверно улучшал к 6-й неделе терапии как общий балл шкалы PANSS (P <0.001; величина эффекта 0.45), так и показатели позитивной, негативной симптоматики шизофрении, нарушения мышления, агрессивности/возбуждения, а также депрессии/тревоги[14].

Симптомы депрессии широко распространены при шизофрении и их наличие может ухудшить клинические результаты; в ходе краткосрочных исследований применялась шкала Монтгомери-Асберг для оценки депрессии (MADRS) и объединенный анализ четырех рандомизированных плацебо-контролируемых 6-недельных КИ у пациентов с шизофренией (n=1330) показал, что луразидон является эффективным антидепрессантом у пациентов с депрессивными симптомами, ассоциированными с шизофренией: лечение луразидоном приводило к статистически достоверному, большему улучшению депрессивной симптоматики в сравнении с плацебо (среднее изменение балла шкалы MADRS составило -2,8 в группе луразидона и -1,4 в группе плацебо (p<0,001, величина эффекта 0,24))[15].

Долгосрочная эффективность препарата изучалась в двойном-слепом РКИ, где луразидон продемонстрировал более высокие показатели ремиссии и меньший риск госпитализации в сравнении с кветиапином XR[16]. Оценка вероятности госпитализации по Каплану-Мейеру к 12 месяцу была статистически достоверно ниже у пациентов в группе луразидона (9,8%) в сравнении с группой кветиапина XR (23,1%; p<0,05); двенадцать месяцев лечения луразидоном было связано с 56,7% сокращением риска госпитализации в сравнении с кветиапином XR. Отмечалось статистически достоверно большее изменение общего балла PANSS (-34,6; p<0,01 от исходного уровня острой фазы исследования и -5,0; p<0,01 от исходного уровня расширенной 12-месячной фазы) и субшкалы позитивных симптомов PANSS (-12,3; p<0,01 от исходного уровня острой фазы исследования и -1,5; p<0,01 от исходного уровня расширенной 12-месячной фазы) в группе луразидона в сравнении с группой кветиапина XR. Помимо этого, было обнаружено и статистически достоверное превосходство луразидона над кветиапином XR по оценке изменений по шкале MADRS от исходного уровня острой фазы РКИ до финальной оценки по завершении расширенной 12-месячной фазы (-6,0 vs. -3,8; p<0,05)[16].

Кроме клинического состояния чрезвычайно важным при длительной поддерживающей терапии шизофрении является уровень социального функционирования и оказывающий на него наибольшее влияние когнитивный статус пациентов. В одном из двойных слепых рандомизированных клинических исследований[17] было показано, что изменение композитного индекса, полученного при проведении компьютеризированной нейрокогнитивной батареи тестов CogState, оказалось статистически значимо лучше при использовании луразидона в дозе 160 мг в сравнении как с группой плацебо (p=0,038), так и с группой кветиапина XR (p=0,018); в расширенной 12-месячной фазе этого исследования улучшение данного показателя от исходного уровня было также статистически значимо более выражено для объединенной группы луразидона в сравнении с группой кветиапина XR как на 19-й (p=0,05), так и на 32-й неделях терапии (p=0,008). В проведенном ретроспективном анализе этого исследования улучшение когнитивного функционирования по композитному нейрокогнитивному Z-баллу было достоверно выше в группе пациентов, получавших луразидон в финальной дозе 120 мг/сут (p=0,02) и 160 мг/сут (p=0,05)[18].

Шизофрения у подростков

Луразидон также эффективен и безопасен при лечении шизофрении у подростков с 13 лет. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ луразидон в дозах 40 и 80 мг/сут показал статистически достоверное и клинически значимое улучшение как позитивной, так и негативной, когнитивной и аффективной симптоматики шизофрении по шкале PANSS, по сравнению с плацебо[19]. Кроме того, на основании двухлетнего открытого расширенного исследования при более длительном лечении продолжает наблюдаться постоянное улучшение состояния пациентов[20]. Луразидон хорошо переносился и имел минимальное влияние на аппетит, массу тела и метаболические параметры. Это особенно важно при лечении подростков, в связи с их эндокринной неустойчивостью и особой повышенной чувствительностью к метаболическим ПЭ при применении АП[19][20].

Биполярное аффективное расстройство

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании монотерапии луразидоном депрессии в рамках БАР I типа пациенты получали лечение луразидоном (20-60 мг / день [N = 166] или 80-120 мг / день [N = 169]) или плацебо (N = 170) в течение 6 недель. Оценка проводилась по шкалам MADRS и CGI-BP. Луразидон значительно снижал средние общие баллы по шкале MADRS на 6 неделе как в группе 20-60 мг / день (-15,4; величина эффекта = 0,51), так и в группе 80-120 мг / день (-15,4; величина эффекта = 0,51) по сравнению с плацебо (-10,7). Точно так же лечение луразидоном привело к значительно большему снижению тяжести депрессии по шкале CGI-BP как для группы 20-60 мг / день (-1,8; величина эффекта = 0,61), так и для группы 80-120 мг / день (-1,7; величина эффекта = 0,50) по сравнению с плацебо (-1,1). Обе группы луразидона также продемонстрировали значительное улучшение симптомов тревоги. Частота прекращения приема из-за побочных эффектов была аналогичной в группах 20-60 мг / день (6,6%), 80-120 мг / день (5,9%) и плацебо (6,5%)[21].

В одном исследовании оценивали эффективность луразидона, в качестве дополнительной терапии литием или вальпроатом при биполярной депрессии I типа. Пациенты были рандомизированы в группу луразидона (N = 183) или плацебо (N = 165), добавленным к терапевтическим уровням лития или вальпроата. Динамика депрессивной симптоматики оценивалась по шкалам MADRS и CGI-BP. Лечение луразидоном значительно снизило средний общий балл по шкале MADRS на 6 неделе по сравнению с группой плацебо (-17,1 против -13,5; величина эффекта = 0,34). Точно так же лечение луразидоном привело к значительно большему снижению тяжести депрессии по шкале CGI-BP по сравнению с плацебо (-1,96 против -1,51; величина эффекта = 0,36), а также к значительному улучшению симптомов тревоги. Частота прекращения лечения из-за побочных эффектов составила 6,0% и 7,9% в группах луразидона и плацебо, соответственно[22].

Депрессия при БАР-I у детей

В недавнем исследовании[23] пациенты в возрасте 10-17 лет с биполярной депрессией I типа, завершившие 6-недельное двойное слепое исследование луразидона по сравнению с плацебо, имели право на участие в двухлетнем расширенном открытом исследовании, в котором пациенты продолжали принимать луразидон в гибких дозах (20–80 мг / сут) или переходили с плацебо на луразидон. Показатели эффективности включали Пересмотренную шкалу оценки детской депрессии (CDRS-R) и Шкалу общего клинического впечатления и тяжести биполярной депрессии (CGI-BP-S). Функционирование оценивалось с использованием шкалы глобальной оценки детей (CGAS), при этом показатель >70 указывал на отсутствие клинически значимого функционального нарушения. Критерии респонса были соблюдены, если пациент достиг 50% снижения от исходного уровня в двойной-слепой фазе по общему баллу CDRS-R: критерии ремиссии были соблюдены, если пациент достиг общего балла CDRS-R = 28 и общего балла YMRS = 8 и CGI-BP-S = 3, и пациент считался соответствующим критериям выздоровления, если он достиг ремиссии с показателем CGAS >70. Кроме того, также был проанализирован более строгий результат - устойчивая ремиссия, которая требовала, чтобы пациент соответствовал критериям ремиссии в течение 24 недель подряд. В общей сложности 306 пациентов завершили двойное-слепое 6-недельное исследование и вошли в расширенное открытое исследование; 195 (63,7%) пациентов завершили курс лечения в течение одного года, а 168 (54,9%) пациентов завершили курс лечения в течение двух лет. Процент респондеров на начало открытой фазы, в конце первого года и в конце второго года открытой фазы составлял: 51,0%, 88,4% и 91,1% соответственно; частота ремиссии составила 24,3%, 61,3% и 75,6% соответственно. Устойчивая ремиссия была достигнута у 37,2% пациентов через год и 57% пациентов через два года. Таким образом, у детей и подростков с биполярной депрессией при лечении луразидоном до 2 лет наблюдалось неуклонное улучшение депрессивных симптомов, что приводило к прогрессивно более высокому уровню ответа, ремиссии, выздоровления и более строго рассчитанному результату устойчивой ремиссии[23].

Клиническая безопасность и переносимость

Луразидон имеет низкое или очень низкое связывание с такими «нежелательными» рецепторными мишенями, как H1 гистаминовые рецепторы, 5-HT2C серотониновые рецепторы, М-холинергические, α1 адренорецепторы, D1 и D4 дофаминовые рецепторы[24][25][26][27][28]. Это транслируется в низкую вероятность развития таких побочных эффектов, как дневная сонливость, ортостатическая гипотензия и тахикардия, повышение аппетита, прибавка массы тела, метаболические нарушения, снижение либидо, импотенция, антихолинергические эффекты (парез аккомодации глаз, запоры, задержка мочи, сухость во рту, нарушения памяти и когнитивных функций)[4].

Влияние на массу тела

Луразидон обладает благоприятным профилем побочных эффектов с минимальным влиянием на массу тела и метаболический профиль. Так, в 12-месячном исследовании безопасности и переносимости луразидона с рисперидоном в качестве активного контроля отмечалось увеличение медианы глюкозы натощак при применении рисперидона, но не луразидона (медиана изменений уровня глюкозы (мг/дл, LOCF) для луразидона -0,5; для рисперидона 3,0; p=0,005)[29]. Помимо этого, отмечалось сокращение средней массы тела (–0.97±5.06 кг) и индекса массы тела (ИМТ) (–0.33±1.71 кг/м2) у пациентов, получавших луразидон, тогда как у пациентов, получавших рисперидон, эти показатели выросли (1.47±5.03 кг и 0.53±1.76 кг/м2 соответственно); эта разница оказалась статистически достоверной для обоих показателей (P<0.001 для каждого)[29]. В расширенной открытой фазе КИ с гибким дозированием (40-120 мг/сут) лечение луразидоном было эффективным и в целом хорошо переносилось в течение 6 месяцев у пациентов, завершивших 6-недельное лечение луразидоном, оланзапином или плацебо; пациенты, изначально получавшие плацебо или луразидон испытывали небольшое повышение веса и минимальные изменения метаболических параметров в течение последующего лечения в открытой фазе в течение 6 месяцев, тогда как у пациентов, изначально набравших вес на оланзапине, наблюдалось сокращение массы тела и улучшение уровня липидов после переключения на луразидон[30].

Влияние на пролактин

Способность повышать уровень пролактина зависит, главным образом, от способности антипсихотика проникать через ГЭБ, что определяет антипсихотическую дозу, применяемую в клинике. Низкая способность проникать через ГЭБ определяет более высокие концентрации антипсихотика на периферии. Поскольку гипофиз находится не за ГЭБ, он подвергается воздействию циркулирующих уровней антипсихотика в крови[31][32]. Ввиду высокой липофильности луразидон хорошо проникает через ГЭБ[24].

Для оценки долгосрочной безопасности луразидона у пациентов с шизофренией был проведен анализ двойного слепого сравнительного с рисперидоном исследования. Клинически стабильные взрослые амбулаторные пациенты с шизофренией были рандомизированы в соотношении 2: 1 на 12 месяцев двойного слепого лечения с гибкими дозами луразидона (40–120 мг) или рисперидона (2–6 мг) один раз в сутки. Анализ уровней пролактина для пациентов мужского и женского пола показал стойкое повышение уровня пролактина для пациентов, рандомизированных в группы рисперидона, и практически отсутствие изменений для пациентов, получавших луразидон. Медианное изменение пролактина от исходного уровня у пациентов женского пола к 6 неделе терапии в группе рисперидона составило 40 нг/мл, а в группе луразидона – 0,9 нг/мл, а к концу 12 месяца – 0,1 нг/мл и 28,4 мг/мл соответственно. Таким образом, показано стойкое повышение уровня пролактина у пациентов, рандомизированных в группу рисперидона, и практически полное отсутствие изменений у пациентов, получавших луразидон[29].

Дневная сонливость

Поскольку дневная сонливость является значительным фактором риска несоблюдения режима лечения, ухудшения когнитивных функций, профессиональной состоятельности и качества жизни, для систематической оценки этого неблагоприятного эффекта использовалась проверенная Шкала сонливости Эпворта. Лечение луразидоном в дозах 80 и 160 мг / сут не было связано с увеличением сонливости по шкале Эпворта (улучшение уровня бодрствования), тогда как лечение кветиапином было связано со значительным увеличением дневной сонливости[33]. Согласно инструкции по медицинскому применению сонливость наблюдается примерно у 10% пациентов, что связано с сонливостью, наблюдаемой у некоторых пациентов в первые часы после приема препарата, поэтому рекомендуемый режим дозирования предусматривает однократный вечерний прием препарата с последним приемом пищи[7].

QTc интервал

В программе клинических исследований луразидона не наблюдалось нежелательных явлений, связанных с удлинением интервала QT. У пациентов в рамках исследований не сообщалось об удлинении интервала QT свыше 500 мсек, не отмечалось случаев аритмии, желудочковой тахикардии, фибрилляции или трепетания желудочков, у пациентов, получавших луразидон во всех краткосрочных и долгосрочных исследованиях[34]. В специально проведенном исследовании влиянии луразидона на интервал QT с участием 73 пациентов c шизофренией или шизоаффективным расстройством, получавших луразидон 120 мг/сут или 600 мг/сут, ни один из пациентов не продемонстрировал удлинение интервала QTc на >60 мсек от исходного уровня или продолжительности интервала QTc >480 мсек[34].

Фармакология

Механизм действия

Луразидон – это селективный антагонист дофаминовых и моноаминовых рецепторов, обладающий высоким сродством к D2 дофаминовым и 5-HT2А и 5-HT7 серотониновым рецепторам (степень сродства 0,994, 0,47 и 0,495 нМ, соответственно)[7]. Среди атипичных антипсихотиков луразидон имеет самый высокий аффинитет к 5-HT7 рецепторам[35]. Луразидон также блокирует α2С и α2А адренорецепторы (степень сродства 10,8 и 40,7 нМ, соответственно), обладает частичным агонизмом к 5-HT1А серотониновым рецепторам со степенью сродства 6,38 нМ. Луразидон клинически значимо не связывается с H1 гистаминовыми и мускариновыми рецепторами[7].

Антипсихотическое и нормотимическое действие луразидона, как и других антипсихотиков связано с блокадой D2 рецепторов дофамина. При этом луразидон обладает очень высокой селективностью именно к D2 подтипу дофаминовых рецепторов, не связываясь в применяемых дозах с D1 и D4 рецепторами[36][37][38]. Считается, что отсутствие значимого связывания луразидона с D1 и D4, блокада которых в префронтальной коре приводит к ухудшению когнитивного функционирования, лежит в основе прокогнитивного эффекта луразидона, особенно выраженного у пациентов с шизофренией[37][39]. В диапазоне однократных доз от 40 до 80 мг луразидон обеспечивает >60% занятость D2 рецепторов в базальных ганглиях, необходимую для достижения антипсихотического действия[40]. Таким образом, минимальной антипсихотической является доза 40 мг/сут, а доза в 20 мг/сут обладает достоверной антидепрессивной эффективностью, по-видимому, за счет выраженного 5-HT7-антагонизма и парциального 5-HT1А-агонизма[41].

Теоретические представления о механизме действия луразидона, лежащем в основе его выраженное прокогнитивное, антинегативное и антидепрессивное действие связаны с представлением о его способности повышать уровень дофамина и серотонина в префронтальной коре[41]. Стимуляция 5-HT1А рецепторов на телах тормозных ГАМКергических нейронов префронтальной коры приводит к ингибированию высвобождения ГАМК и растормаживает глутаматергические пирамидные нейроны, проецирующиеся в катехоламинергические ядра ствола мозга. Это повышает возбуждающую глутаматергическую нейротрансмиссию на телах дофаминергических нейронов (VTA), что, в свою очередь приводит к увеличению активности мезокортикального дофаминергического пути, проецирующегося в префронтальную кору[42]. 5-HT7 и 5-HT2А рецепторы – возбуждающие. В коре они также располагаются на телах тех же ГАМКергических нейронов, что и 5-HT1А (тормозные), поэтому блокада 5-HT2А и 5-HT7 рецепторов приводит функционально тем же эффектам, что и стимуляция 5-HT1А рецепторов, и синергически повышает уровень дофамина в префронтальной коре. Таким образом, стимуляция 5-HT1А рецепторов имеет однонаправленное с блокадой 5-HT2А/5-HT7 рецепторов действие[42]. Под действием луразидона быстрой десенситизации подвергаются не только 5-HT1А ауторецепторы на телах серотонинергических нейронов, но также и 5-HT7 рецепторы, расположенные на ГАМКергических нейронах ядер шва, тормозящих активность серотонинергических нейронов. Таким образом, инактивируются оба контура отрицательной обратной связи внутри DRN, что приводит к выраженному дезингибированию серотонинергической нейротрансмиссии[43].

Фармакокинетика[7]

Луразидон следует принимать с едой. При приеме с порцией пищи не менее 350 ккал биодоступность луразидона увеличивается в 2 раза.

Всасывание. Tmax в крови составляет от 1 до 3 ч. После приема луразидона с пищей средняя Сmах и AUC увеличивались в 2–3 и 1,5–2 раза соответственно по сравнению со значениями после приема луразидона натощак.

Распределение. После приема внутрь 40 мг луразидона средний кажущийся Vd составлял приблизительно 6000 л. Луразидон значительно (на 99%) связывается белками плазмы крови.

Метаболизм. Луразидон метаболизируется в основном при участии изофермента CYP3А4. Основными путями метаболизма являются окислительное N-деалкилирование, гидроксилирование нонборнанового кольца, S-окисление.

Луразидон метаболизируется с образованием двух активных метаболитов (ID-14283 и ID-14326) и двух неактивных метаболитов (ID-20219 и ID-20220). На долю луразидона и его метаболитов (ID-14283, ID-14326, ID-20219 и ID-20220) приходится приблизительно 11,4; 4,1; 0,4; 24 и 11% радиоактивности плазмы соответственно. Активный метаболит ID-14283 метаболизируется в основном при участии изофермента CYP3A4. Фармакодинамический эффект обусловлен действием луразидона и его активного метаболита ID-14283 на дофаминовые и серотониновые рецепторы.

В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон не является субстратом изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1.

В исследованиях in vitro луразидон не показал прямой или слабый ингибирующий эффект (прямой или зависимый от времени, 105,9 мкмоль) в отношении изоферментов CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияние луразидона на фармакокинетику ЛС, являющихся субстратами изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1.

В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон является субстратом для эффлюксных переносчиков P-gp и BCRP. Луразидон не является субстратом для активного транспорта с помощью транспортных полипептидов органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3.

Также исследования in vitro показывают, что луразидон является ингибитором P-gp, BCRP и транспортеров органических катионов первого типа (ОСТ1). Луразидон не оказывает клинически значимый ингибирующий эффект на ОАТР1В1, ОАТР1В3, транспортеры органических катионов второго типа (ОСТ2), транспортеры органических анионов первого (ОАТ1) и третьего типов (ОАТ3), почечные транспортеры МАТЕ1 и МАТЕ2К или экспортирующую помпу желчных кислот (BSEP).

Выведение. T1/2 составляет около 20–40 ч. После приема внутрь луразидона, меченного радиоактивным изотопом, около 67% дозы выводится кишечником и около 19% — почками. Моча содержит главным образом метаболиты вследствие минимальной почечной экскреции исходного соединения.

Фармакокинетические параметры луразидона линейны в диапазоне общей суточной дозы от 20 до 160 мг. Равновесная концентрация Css луразидона достигается в течение 7 дней с момента начала терапии.

Примечания

  1. ↑ Lurasidone - Sumitomo Dainippon Pharma - AdisInsight. adisinsight.springer.com. Дата обращения: 25 ноября 2021.
  2. ↑ Martin P. Cruz. Lurasidone HCl (Latuda), an Oral, Once-Daily Atypical Antipsychotic Agent for the Treatment of Patients with Schizophrenia // Pharmacy and Therapeutics. — 2011-8. — Т. 36, вып. 8. — С. 489–492. — ISSN 1052-1372.
  3. ↑ Stephen M. Stahl. Stahl's essential psychopharmacology : neuroscientific basis and practical application. — Fourth edition. — Cambridge, 2013. — xv, 608 pages с. — ISBN 978-1-107-02598-1, 1-107-02598-2, 978-1-107-68646-5, 1-107-68646-6, 978-0-521-85702-4, 0-521-85702-3.
  4. ↑ 1 2 Беккер РА, Быков ЮВ. Эффективность и безопасность антипсихотика III поколения луразидона (Латуда) при шизофрении и биполярных депрессиях (обзор литературы с комментариями). (рус.) // Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина №04 2019.
  5. ↑ com/LatudaPrescribingInformation.pdf Latuda (lurasidone HCl). Tablets US prescribing information.
  6. ↑ Radhika Bawa, Jonathan R. Scarff. Lurasidone: A New Treatment Option for Bipolar Depression—A Review // Innovations in Clinical Neuroscience. — 2015. — Т. 12, вып. 1-2. — С. 21–23. — ISSN 2158-8333.
  7. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Государственный реестр лекарственных средств. grls.rosminzdrav.ru. Дата обращения: 25 ноября 2021.
  8. ↑ Шмуклер АБ. Новый атипичный антипсихотик луразидон: результаты рандомизированных клинических исследований // Социальная и клиническая психиатрия. 2019. №3.
  9. ↑ Mitsutaka Nakamura, Masaaki Ogasa, John Guarino, Debra Phillips, Joseph Severs. Lurasidone in the treatment of acute schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled trial // The Journal of Clinical Psychiatry. — 2009-06. — Т. 70, вып. 6. — С. 829–836. — ISSN 1555-2101. — doi:10.4088/JCP.08m04905.
  10. ↑ 1 2 Herbert Y. Meltzer, Josephine Cucchiaro, Robert Silva, Masaaki Ogasa, Debra Phillips. Lurasidone in the treatment of schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo- and olanzapine-controlled study // The American Journal of Psychiatry. — 2011-09. — Т. 168, вып. 9. — С. 957–967. — ISSN 1535-7228. — doi:10.1176/appi.ajp.2011.10060907.
  11. ↑ Henry A. Nasrallah, Robert Silva, Debra Phillips, Josephine Cucchiaro, Jay Hsu. Lurasidone for the treatment of acutely psychotic patients with schizophrenia: a 6-week, randomized, placebo-controlled study // Journal of Psychiatric Research. — 2013-05. — Т. 47, вып. 5. — С. 670–677. — ISSN 1879-1379. — doi:10.1016/j.jpsychires.2013.01.020.
  12. ↑ Masaaki Ogasa, Tatsuya Kimura, Mitsutaka Nakamura, John Guarino. Lurasidone in the treatment of schizophrenia: a 6-week, placebo-controlled study // Psychopharmacology. — 2013-02. — Т. 225, вып. 3. — С. 519–530. — ISSN 1432-2072. — doi:10.1007/s00213-012-2838-2.
  13. ↑ 1 2 Antony Loebel, Josephine Cucchiaro, Kaushik Sarma, Lei Xu, Chuanchieh Hsu. Efficacy and safety of lurasidone 80 mg/day and 160 mg/day in the treatment of schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo- and active-controlled trial // Schizophrenia Research. — 2013-04. — Т. 145, вып. 1-3. — С. 101–109. — ISSN 1573-2509. — doi:10.1016/j.schres.2013.01.009.
  14. ↑ A. Loebel, J. Cucchiaro, R. Silva, Y. Mao, J. Xu. Efficacy of lurasidone across five symptom dimensions of schizophrenia: pooled analysis of short-term, placebo-controlled studies // European Psychiatry: The Journal of the Association of European Psychiatrists. — 2015-01. — Т. 30, вып. 1. — С. 26–31. — ISSN 1778-3585. — doi:10.1016/j.eurpsy.2014.08.001.
  15. ↑ Henry A. Nasrallah, Josephine B. Cucchiaro, Yongcai Mao, Andrei A. Pikalov, Antony D. Loebel. Lurasidone for the treatment of depressive symptoms in schizophrenia: analysis of 4 pooled, 6-week, placebo-controlled studies // CNS spectrums. — 2015-04. — Т. 20, вып. 2. — С. 140–147. — ISSN 1092-8529. — doi:10.1017/S1092852914000285.
  16. ↑ 1 2 Antony Loebel, Josephine Cucchiaro, Jane Xu, Kaushik Sarma, Andrei Pikalov. Effectiveness of lurasidone vs. quetiapine XR for relapse prevention in schizophrenia: A 12-month, double-blind, noninferiority study // Schizophrenia Research. — 2013-06. — Т. 147, вып. 1. — С. 95–102. — ISSN 0920-9964. — doi:10.1016/j.schres.2013.03.013.
  17. ↑ Philip D. Harvey, Cynthia O. Siu, Jay Hsu, Josephine Cucchiaro, Paul Maruff. Effect of lurasidone on neurocognitive performance in patients with schizophrenia: A short-term placebo- and active-controlled study followed by a 6-month double-blind extension // European Neuropsychopharmacology. — 2013-11. — Т. 23, вып. 11. — С. 1373–1382. — ISSN 0924-977X. — doi:10.1016/j.euroneuro.2013.08.003.
  18. ↑ Philip D. Harvey, Cynthia O. Siu, Masaaki Ogasa, Antony Loebel. Effect of lurasidone dose on cognition in patients with schizophrenia: Post-hoc analysis of a long-term, double-blind continuation study // Schizophrenia Research. — 2015-08. — Т. 166, вып. 1-3. — С. 334–338. — ISSN 0920-9964. — doi:10.1016/j.schres.2015.06.008.
  19. ↑ 1 2 Robert Goldman, Antony Loebel, Josephine Cucchiaro, Ling Deng, Robert L. Findling. Efficacy and Safety of Lurasidone in Adolescents with Schizophrenia: A 6-Week, Randomized Placebo-Controlled Study // Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. — 2017-08. — Т. 27, вып. 6. — С. 516–525. — ISSN 1557-8992 1044-5463, 1557-8992. — doi:10.1089/cap.2016.0189.
  20. ↑ 1 2 Matt Shirley. Lurasidone in schizophrenia in adolescents: a profile of its use // Drugs & Therapy Perspectives. — 2021-08. — Т. 37, вып. 8. — С. 347–353. — ISSN 1179-1977 1172-0360, 1179-1977. — doi:10.1007/s40267-021-00849-8.
  21. ↑ Antony Loebel, Josephine Cucchiaro, Robert Silva, Hans Kroger, Jay Hsu. Lurasidone Monotherapy in the Treatment of Bipolar I Depression: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study // American Journal of Psychiatry. — 2014-02. — Т. 171, вып. 2. — С. 160–168. — ISSN 1535-7228 0002-953X, 1535-7228. — doi:10.1176/appi.ajp.2013.13070984.
  22. ↑ Antony Loebel, Josephine Cucchiaro, Robert Silva, Hans Kroger, Kaushik Sarma. Lurasidone as Adjunctive Therapy With Lithium or Valproate for the Treatment of Bipolar I Depression: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study (англ.) // American Journal of Psychiatry. — 2014-02. — Vol. 171, iss. 2. — P. 169–177. — ISSN 1535-7228 0002-953X, 1535-7228. — doi:10.1176/appi.ajp.2013.13070985.
  23. ↑ 1 2 Manpreet Singh, Michael Tocco, Edward Schweizer, Andrei Pikalov. Long-Term Effectiveness of Lurasidone in Pediatric Bipolar Depression: Response, Remission and Recovery (англ.) // CNS Spectrums. — 2021-04. — Vol. 26, iss. 2. — P. 148–148. — ISSN 2165-6509 1092-8529, 2165-6509. — doi:10.1017/S1092852920002345.
  24. ↑ 1 2 Silvio Caccia, Pasina, Alessandro Nobili. Critical appraisal of lurasidone in the management of schizophrenia // Neuropsychiatric Disease and Treatment. — 2012-04. — С. 155. — ISSN 1176-6328. — doi:10.2147/ndt.s18059.
  25. ↑ Tadashi Ishibashi, Tomoko Horisawa, Kumiko Tokuda, Takeo Ishiyama, Masaaki Ogasa. Pharmacological Profile of Lurasidone, a Novel Antipsychotic Agent with Potent 5-Hydroxytryptamine 7 (5-HT7) and 5-HT1A Receptor Activity // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. — 2010-04-19. — Т. 334, вып. 1. — С. 171–181. — ISSN 1521-0103 0022-3565, 1521-0103. — doi:10.1124/jpet.110.167346.
  26. ↑ Roger S McIntyre, Danielle S Cha, Mohammad Alsuwaidan, Diane McIntosh, Alissa M Powell. A review of published evidence reporting on the efficacy and pharmacology of lurasidone // Expert Opinion on Pharmacotherapy. — 2012-05-05. — Т. 13, вып. 11. — С. 1653–1659. — ISSN 1744-7666 1465-6566, 1744-7666. — doi:10.1517/14656566.2012.683174.
  27. ↑ Massimo Carlo Mauri. Reply to Periclou et al.: “Clinical Pharmacokinetics of Atypical Antipsychotics: An Update” // Clinical Pharmacokinetics. — 2019-07-11. — Т. 58, вып. 9. — С. 1217–1218. — ISSN 1179-1926 0312-5963, 1179-1926. — doi:10.1007/s40262-019-00796-8.
  28. ↑ Hua Zhang, Hubo Wang, Xueyan Zhu, Zhedong Yuan, Huijuan Jiang. Lurasidone hydrochloride // Acta Crystallographica Section E Structure Reports Online. — 2012-04-13. — Т. 68, вып. 5. — С. o1357–o1357. — ISSN 1600-5368. — doi:10.1107/s1600536812012883.
  29. ↑ 1 2 3 Leslie Citrome, Josephine Cucchiaro, Kaushik Sarma, Debra Phillips, Robert Silva. Long-term safety and tolerability of lurasidone in schizophrenia // International Clinical Psychopharmacology. — 2012-05. — Т. 27, вып. 3. — С. 165–176. — ISSN 0268-1315. — doi:10.1097/yic.0b013e32835281ef.
  30. ↑ Stephen M. Stahl, Josephine Cucchiaro, Doreen Simonelli, Jay Hsu, Andrei Pikalov. Effectiveness of Lurasidone for Patients With Schizophrenia Following 6 Weeks of Acute Treatment With Lurasidone, Olanzapine, or Placebo // The Journal of Clinical Psychiatry. — 2013-03-13. — Т. 74, вып. 05. — С. 507–515. — ISSN 0160-6689. — doi:10.4088/jcp.12m08084.
  31. ↑ Liana Dehelean, Ana-Maria Romosan, Ion Papava, Cristina Ana Bredicean, Victor Dumitrascu. Prolactin response to antipsychotics: An inpatient study (англ.) // PLOS ONE / Kenji Hashimoto. — 2020-02-04. — Vol. 15, iss. 2. — P. e0228648. — ISSN 1932-6203. — doi:10.1371/journal.pone.0228648.
  32. ↑ Subramoniam Madhusoodanan, Suprit Parida, Carolina Jimenez. Hyperprolactinemia associated with psychotropics-a review (англ.) // Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. — 2010-05-06. — Vol. 25, iss. 4. — P. 281–297. — doi:10.1002/hup.1116.
  33. ↑ Antony Loebel, Josephine Cucchiaro, Kaushik Sarma, Lei Xu, Chuanchieh Hsu. Efficacy and safety of lurasidone 80mg/day and 160mg/day in the treatment of schizophrenia: A randomized, double-blind, placebo- and active-controlled trial (англ.) // Schizophrenia Research. — 2013-04. — Vol. 145, iss. 1-3. — P. 101–109. — doi:10.1016/j.schres.2013.01.009.
  34. ↑ 1 2 Human medicines European public assessment report (EPAR): Latuda, lurasidone, Schizophrenia, Date of authorisation: 20/03/2014, Revision: 17, Status: Authorised // Case Medical Research. — 2019-09-02. — ISSN 2643-4652. — doi:10.31525/cmr-6036d0.
  35. ↑ Norio Yasui-Furukori. Update on the development of lurasidone as a treatment for patients with acute schizophrenia // Drug Design, Development and Therapy. — 2012-05. — С. 107. — ISSN 1177-8881. — doi:10.2147/dddt.s11180.
  36. ↑ Tadashi Ishibashi, Tomoko Horisawa, Kumiko Tokuda, Takeo Ishiyama, Masaaki Ogasa. Pharmacological Profile of Lurasidone, a Novel Antipsychotic Agent with Potent 5-Hydroxytryptamine 7 (5-HT7) and 5-HT1A Receptor Activity // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. — 2010-04-19. — Т. 334, вып. 1. — С. 171–181. — ISSN 1521-0103 0022-3565, 1521-0103. — doi:10.1124/jpet.110.167346.
  37. ↑ 1 2 Takeshi Murai, Tomokazu Nakako, Kazuhito Ikeda, Masaru Ikejiri, Takeo Ishiyama. Lack of dopamine D4 receptor affinity contributes to the procognitive effect of lurasidone // Behavioural Brain Research. — 2014-03. — Т. 261. — С. 26–30. — ISSN 0166-4328. — doi:10.1016/j.bbr.2013.11.036.
  38. ↑ Leslie Citrome. Lurasidone for Schizophrenia: A Brief Review of a New Second-Generation Antipsychotic // Clinical Schizophrenia & Related Psychoses. — 2011-01. — Т. 4, вып. 4. — С. 251–257. — ISSN 1935-1232. — doi:10.3371/csrp.4.4.5.
  39. ↑ Stephen M. Stahl. Stahl's essential psychopharmacology : prescriber's guide. — Sixth edition. — Cambridge, United Kingdom, 2017. — xvi, 868 pages с. — ISBN 978-1-316-61813-4, 1-316-61813-7, 978-1-108-40488-4, 1-108-40488-X.
  40. ↑ Dean F. Wong, Hiroto Kuwabara, James Robert Brašić, Thomas Stock, Atul Maini. Determination of dopamine D2 receptor occupancy by lurasidone using positron emission tomography in healthy male subjects (англ.) // Psychopharmacology. — 2013-09. — Vol. 229, iss. 2. — P. 245–252. — ISSN 1432-2072 0033-3158, 1432-2072. — doi:10.1007/s00213-013-3103-z.
  41. ↑ 1 2 Mei Huang, Masakuni Horiguchi, Anna R. Felix, Herbert Y. Meltzer. 5-HT1A and 5-HT7 receptors contribute to lurasidone-induced dopamine efflux // NeuroReport. — 2012-05-09. — Т. 23, вып. 7. — С. 436–440. — ISSN 0959-4965. — doi:10.1097/wnr.0b013e328352de40.
  42. ↑ 1 2 Mei Huang, Sunoh Kwon, Lakshmi Rajagopal, Wenqi He, Herbert Y. Meltzer. 5-HT1A parital agonism and 5-HT7 antagonism restore episodic memory in subchronic phencyclidine-treated mice: role of brain glutamate, dopamine, acetylcholine and GABA // Psychopharmacology. — 2018-07-31. — Т. 235, вып. 10. — С. 2795–2808. — ISSN 1432-2072 0033-3158, 1432-2072. — doi:10.1007/s00213-018-4972-y.
  43. ↑ Okada, Fukuyama, Okubo, Shiroyama, Ueda. Lurasidone Sub-Chronically Activates Serotonergic Transmission via Desensitization of 5-HT1A and 5-HT7 Receptors in Dorsal Raphe Nucleus (англ.) // Pharmaceuticals. — 2019-10-06. — Vol. 12, iss. 4. — P. 149. — ISSN 1424-8247. — doi:10.3390/ph12040149.

Ссылки

Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Луразидон&oldid=118117099