Кветиапин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Кветиапин
Кветиапин (Quetiapine)
Химическое соединение
ИЮПАК 2-(2-(4-дибензо[b,f][1,4]тиазепин-11-ил-1-пиперазинил)-этокси)-этанол (в том числе в виде соли - фумарата (2:1)).
Брутто-
формула
C21H25N3O2S 
Мол.
масса
383,5
CAS 111974-69-7
PubChem 5002
DrugBank 01224
Классификация
Фарм.
группа
нейролептики
АТХ N05AH04
МКБ-10 F20.20., F20.120.1, F31.31.
Лекарственные формы
таблетки по 25, 100, 200, 300 мг
Торговые названия
Гедонин, Квентиакс, Кетиап, Кетилепт, Кутипин, Лаквель, Нантарид, Сероквель

Кветиапи́н (англ. Quetiapine) — атипичный нейролептик, применяется для лечения хронической и острой шизофрении как с продуктивной, так и с негативной симптоматикой, для лечения биполярного аффективного расстройства и некоторых других психических заболеваний.

Фармакодинамика[править | править исходный текст]

Кветиапин оказывает антагонистические эффекты на большое число рецепторов нейротрансмиттеров головного мозга. Обладает сродством к серотониновым (5HT1A и 5HT2), дофаминовым (D1 и D2) гистаминовым (H1) и адренергическим (Aα1 и Aα2) рецепторам; он является более сильным ингибитором 5-HT2 рецепторов в головном мозге, чем дофаминовых D1 и D2. Обладает также высоким сродством к гистаминергическим H1 и α1-адренергическим рецепторам, и более низким сродством к α2-адренорецепторам. Не обладает заметным сродством к мускариновым холинергическим, бензодиазепиновым и ГАМК-рецепторам.

Антипсихотические и редкие экстрапирамидные эффекты вещества предположительно связаны с особенной комбинацией антагонистического воздействия на рецепторы.

Сонливость при приеме кветиапина объяснима его высоким сродством к гистаминовым (H1) рецепторам. Аналогично, ортостатическая гипотензия во время приема Кветиапина может быть обусловлена его довольно высоким сродством к α1-адренергическим рецепторам.

Исследования на животных, предпринятые для выявления возможных экстрапирамидных симптомов, выявили очень слабую каталепсию при действии кветиапина в дозах, эффективно блокирующих дофаминовые D2-рецепторы. Кветиапин избирательно действует на мезолимбическую систему. Об этом свидетельствует его свойство избирательно снижать частоту разрядов мезолимбических нейронов А10 по сравнению с нигростриатными нейронами А9 (участвующими в моторной функции). Кветиапин обладал минимальной способностью вызывать дистонию у обезьян, сенсибилизированных нейролептиками.[источник не указан 939 дней] Три плацебо-контролируемых исследования, в том числе исследование с применением широкого диапазона доз кветиапина (от 75 до 750 мг в сутки), не выявили различий между группами кветиапина и плацебо по частоте экстрапирамидных симптомов или применения сопутствующих холинергических средств.[источник не указан 939 дней] Кветиапин не вызывает постоянного повышения уровня пролактина. В клинических испытаниях с многократным приемом фиксированных доз не обнаружено различий уровней пролактина по окончании исследования в группах, получавших кветиапин в рекомендованном диапазоне доз и плацебо.[источник не указан 939 дней]

Активность кветиапина показана в тестах антипсихотического действия (например, в тесте условного избегания).[источник не указан 936 дней]

Кветиапин в комбинации со стабилизаторами настроения предотвращает рецидивы маниакальных и депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве типа I; особенно выраженно снижается риск развития эпизода депрессии[1].

Фармакокинетика[править | править исходный текст]

Длительность действия

Клинические исследования продемонстрировали, что препарат эффективен при приёме 2 раза в сутки. Это подтверждается тем, что, по данным ПЭТ, воздействие кветиапина на 5-HT2- и D2-рецепторы длится до 12 часов[2].

Всасывание

При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается. Приём пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина. Максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 1,5 ч.

Распределение

Кветиапин приблизительно на 83 % связывается с белками плазмы. Кажущийся объем распределения кветиапина 10\pm4 л/кг.

Метаболизм

Кветиапин в значительной степени метаболизируется в печени; основными путями биотрансформации являются сульфоокисление и окисление. In vitro было установлено, что основным ферментом метаболизма Кветиапина является CYP3A4. системы цитохрома P450. Основные образующиеся метаболиты не обладают выраженной фармакологической активностью.

Кветиапин и его метаболиты являются слабыми ингибиторами изоферментов цитохрома P450 у человека только в концентрациях, в 10—50 раз превосходящих концентрации, наблюдаемые после приема обычных эффективных доз у человека. На основании этих исследований in vitro представляется маловероятным, что сочетанное применение кветиапина с другими лекарственными средствами может привести к клинически значимому лекарственному подавлению метаболизма другого препарата, опосредованного цитохромом P450.

Выведение

T1/2 составляет приблизительно 7 ч. После приема внутрь однократной дозы 14C-меченого кветиапина менее 5 % введенного количества выделяется в неизменном виде. Примерно 73 % метаболитов выводится с мочой и 21 % с калом.

Фармакокинетика кветиапина линейна в терапевтическом диапазоне доз и не имеет существенных половых или расовых различий.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30—50 % меньше, чем наблюдаемый у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен приблизительно на 25 % у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1.73 м²) и у пациентов с поражением печени (алкогольный цирроз в стадии компенсации), но индивидуальные уровни клиренса были в пределах, соответствующих здоровым людям.

Показания[править | править исходный текст]

Режим дозирования[править | править исходный текст]

Острые и хронические психозы, включая шизофрению[править | править исходный текст]

Кветиапин следует принимать 2 раза в сутки, независимо от приёма пищи. Суточная доза для взрослых в течение первых 4 дней терапии составляет: 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день), 300 мг (4-й день). Начиная с 4-го дня доза должна титроваться до обычно эффективной дозировки, в пределах от 300 до 450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной толерантности пациента доза может варьировать в пределах от 150 до 750 мг/сут (максимально рекомендуемая суточная доза).

Острые маниакальные эпизоды в структуре биполярного расстройства[править | править исходный текст]

Препарат назначают 2 раза в сутки. Суммарная суточная доза в первые 4 дня лечения составляет 100 мг (1-й день), 200 мг (2-й день), 300 мг (3-й день), 400 мг (4-й день). Дальнейший подбор дозы вплоть до 800 мг/сут (максимально рекомендованная суточная доза) можно проводить с повышением не больше 200 мг/сут. Эффективная доза может варьировать от 200 до 800 мг/сут, обычно 400—800.

Депрессивные эпизоды в структуре биполярного расстройства[править | править исходный текст]

Кветиапин назначают 1 раз в сутки, на ночь. В первые 4 дня терапии назначают 50—100—200—300 мг. Рекомендуемая доза составляет 300 мг; максимальная — 600 мг.

Особые случаи[править | править исходный текст]

У пациентов с нарушением функции печени или почек терапия кветиапином должна начинаться с дозы 25 мг/сут. Доза должна увеличиваться ежедневно на 25—50 мг до достижения эффективной дозы.

Кветиапин должен использоваться с осторожностью у лиц пожилого возраста, особенно в начальный период терапии. У пожилых пациентов начальная доза кветиапина должна составлять 25 мг/сут. Доза должна увеличиваться ежедневно на 25—50 мг до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет меньше, чем у более молодых пациентов.

Безопасность и эффективность применения кветиапина у детей и подростков не исследовались.

Побочные действия[править | править исходный текст]

По некоторым оценкам, кветиапин является наиболее благоприятным препаратом среди атипичных антипсихотиков с точки зрения параметров безопасности.[3]

Ниже перечислены побочные реакции, которые встречались у пациентов, принимавших кветиапин в плацебо-контролируемых исследованиях, чаще, чем при приёме плацебо.

Побочные реакции, встречающиеся при приёме кветиапина с равной либо с меньшей частотой по сравнению с плацебо, включали в себя боль, инфекцию, случайные травмы, тошноту, рвоту, возбуждение, депрессию, бессонницу, нервозность, враждебность, акатизию, тремор, судороги, парестезии, гипертензию, гипотензию, фарингит, ослабление зрения.

Кроме того, имелись сообщения о редких случаях возникновения злокачественного нейролептического синдрома во время приёма кветиапина.

Во время лечения кветиапином наблюдался незначительный подъём уровня холестерина и сывороточных триглицеридов.

В период лечения кветиапином наблюдается небольшое дозозависимое снижение уровня гормонов щитовидной железы, в частности общего и свободного Т4. Максимальное снижение общего и свободного Т4 зарегистрировано на 2-й и 4-й неделе терапии кветиапином, без дальнейшего снижения уровня гормонов при длительном лечении. Не было признаков клинически значимых изменений в концентрации тиреостимулирующего гормона. Практически во всех случаях уровень общего и свободного Т4 возвращался к исходному после прекращения терапии кветиапином, независимо от длительности лечения.

Кветиапин, как и другие антипсихотические препараты, может вызвать удлинение интервала QT, но в клинических исследованиях не было выявлено взаимосвязи между приёмом кветиапина и постоянным удлинением интервала QT.

Метаболические нарушения[править | править исходный текст]

Кветиапину присущ значительно меньший риск клинически значимого повышения веса, чем клозапину и оланзапину (препаратам, которые тоже относятся к группе атипичных антипсихотиков), но значительно больший, чем атипичным антипсихотикам зипрасидону и арипипразолу.[4] По данным исследований, у 23% пациентов, принимающих кветиапин, было зарегистрировано увеличение массы тела на 7% и более. Через год терапии этим препаратом прибавка в весе в среднем составляет 2,2 кг.[5]

Увеличение веса при приёме нейролептиков тесно сопряжено с гипергликемией, резистентностью к инсулину и с развитием сахарного диабета.[5] Наряду с клозапином и оланзапином кветиапин наиболее часто по сравнению с другими антипсихотиками вызывает сахарный диабет.[6]

Кроме сахарного диабета, последствия ожирения, вызванного нейролептиками, предположительно включают в себя повышенный риск ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, онкологических заболеваний, остеоартроза, апноэ во сне[7], желчекаменной болезни, инфаркта миокарда и инсульта[8].

Результаты экспериментальных исследований[править | править исходный текст]

В исследовании канцерогенности на крысах (доза 0, 20, 75 и 250 мг/кг/сут) было отмечено увеличение частоты возникновения аденокарцином молочной железы при всех дозах, что связано с длительной гиперпролактинемией.

У мужских особей крыс (250 мг/кг/сут) и мышей (250 и 750 мг/кг/сут) отмечалось увеличение частоты возникновения доброкачественных аденом из тиреоидных фолликулярных клеток, что было связано с известным, специфическим для грызунов механизмом увеличения печёночного клиренса тироксина.

Противопоказания[править | править исходный текст]

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Одновременный прием с ингибиторами цитохрома P450 3A4, такими как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азоловые противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон.

Применение в период беременности и грудного вскармливания

Исследования по безопасности и эффективности применения кветиапина у беременных женщин не проводились. Таким образом, кветиапин можно применять при беременности только в том случае, если ожидаемая польза применения препарата оправдывает потенциальный риск.

Степень, в которой кветиапин секретируется в женское молоко, не известна. В случае необходимости назначения кветиапина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. В экспериментальных исследованиях не было выявлено мутагенного, кластогенного или тератогенного действия кветиапина.

В экспериментальных исследованиях на животных было выявлено влияние кветиапина на фертильность (снижение мужской фертильности, псевдобеременность, увеличение периода между двумя течками, увеличение прекоитального интервала и уменьшение частоты наступления беременности), однако нельзя прямо переносить полученные данные на человека, так как существуют специфические отличия в гормональном контроле репродукции.

Особые указания[править | править исходный текст]

Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии, так как кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начальный период подбора дозы, что у пожилых пациентов наблюдается чаще, чем у молодых. Необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT, особенно у лиц пожилого возраста. Клиренс кветиапина при пероральном приеме уменьшается приблизительно на 25 % у пациентов с нарушением функции почек или печени. Кветиапин активно метаболизируется в печени и, таким образом, должен использоваться с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени.

В контролируемых клинических исследованиях не было различий в частоте развития судорог у пациентов, принимающих кветиапин или плацебо. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при терапии пациентов с судорожными приступами в анамнезе.

Кветиапин следует с осторожностью назначать в комбинации с другими препаратами, влияющими на деятельность ЦНС.

Клинические исследования подтвердили, что кветиапин потенцирует когнитивные и моторные эффекты алкоголя у больных психозами. Поэтому следует исключить прием алкоголя во время курса лечения Кветиапином.

Возникновение злокачественного нейролептического синдрома может быть связано с проводимым антипсихотическим лечением. Клиническая манифестация синдрома включает в себя гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы, увеличение уровня КФК. В таких случаях кветиапин должен быть отменен, и должно быть проведено соответствующее лечение.

Длительный прием кветиапина потенциально может быть причиной поздней дискинезии. Если симптомы поздней дискинезии появились, необходимо уменьшить дозу или прекратить дальнейшее лечение кветиапином.

Профилактика метаболических нарушений при приёме антипсихотиков

Должна включать в себя, согласно различным рекомендациям:

  • Контролирование перед началом приёма препарата и в процессе его приёма веса тела[9][10] и индекса массы тела[10], уровня глюкозы натощак (или гемоглобина A1c[6]) и уровней липидов в плазме крови[9][7][10]. Для выявления гипергликемии желательно также измерять не только уровень глюкозы натощак, но и уровень через 2 часа после приёма глюкозы.[11] У пациентов с факторами риска (семейный анамнез, избыточный вес) мониторинг уровня глюкозы следует проводить каждые 2—4 месяца.[6] У всех пациентов рекомендуется также измерять артериальное давление перед началом терапии и в процессе терапии.[10]
  • Медленное наращивание дозы антипсихотика, которое позволяет позволяет частично предотвратить увеличение массы тела. Особенно важны при этом первые недели нейролептической терапии, так как предупредить рост массы тела значительно легче, чем снижать ее в дальнейшем.[12]
  • Внимательное отношение к образу жизни и режиму питания пациента. Необходимо, чтобы питание было по возможности менее калорийным, а образ жизни посильно более активным. При этом диета и физические нагрузки требуют тщательного дозирования.[13] Рекомендуется уменьшение потребления насыщенных жиров и холестерина, увеличенное потребление волокнистой пищи. Также рекомендуется отказ от курения.[14]
  • Направление пациента к диетологу и специалисту по лечебной физкультуре, если замечена существенная прибавка веса.[7]
  • При приёме высоких доз препарата — осторожный подход к сочетанию их с другими диабетогенными препаратами (бета-адреноблокаторы, глюкокортикоиды, ингибиторы протеаз, тиазидные диуретики).[9]
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Кветиапин может вызывать сонливость, поэтому пациентам не рекомендуется работать с механизмами, представляющими опасность, в том числе не рекомендуется управление автомобилем и другими движущимися средствами.

Передозировка[править | править исходный текст]

Симптомы

Имеется мало сведений о передозировке кветиапина. При приёме кветиапина на стадии клинических испытаний в дозе, превышающей 10 г, смертельных случаев не было зафиксировано, все пациенты восстановились без последствий. Во время клинического применения препарата были очень редкие сообщения о передозировке кветиапина при изолированном применении, в результате которых наступила смерть, кома или было отмечено опасное удлинение сегмента QT.

В целом симптомы передозировки являются следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата — сонливости, седативного эффекта, тахикардии и гипотензии.

Лечение

Специфический антидот к кветиапину неизвестен.

Необходим непрерывный контроль и поддержание жизненно важных функций (дыхания и кровообращения), а также симптоматическая терапия. Тщательное медицинское наблюдение и мониторирование следует продолжать полной ликвидации симптомов передозировки препарата.

При лечении передозировки следует учитывать возможность одновременного приема пациентом нескольких препаратов.

Лекарственное взаимодействие[править | править исходный текст]

Кветиапин не оказывает влияния на фармакокинетику лития.

Препарат не влияет на метаболизм антипирина.

Одновременное назначение кветиапина и фенитоина (индуктора микросомальных ферментов печени) приводит к повышению клиренса кветиапина. Таким образом, при одновременном назначении кветиапина и фенитоина (или других индукторов печеночных ферментов, таких как карбамазепин, барбитураты, рифампицин) может потребоваться увеличение дозы кветиапина. Соответственно уменьшение дозы этого препарата может потребоваться при отмене фенитоина и замене его на не индуцирующий микросомальные ферменты печени препарат (например, вальпроат натрия).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении с рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный прием кветиапина и тиоридазина приводит к повышению клиренса кветиапина.

Одновременное назначение кветиапина и антидепрессантов: имипрамина (известного как ингибитор CYP2D6) или флуоксетина (известного как ингибитор CYP3A4 и CYP2D6) — существенно не влияло на фармакокинетику кветиапина.

CYP3A4 является ключевым ферментом в метаболизме кветипина. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина и системном применении потенциальных ингибиторов CYP3A4 (таких, как кетоконазол или эритромицин).

При однократном приеме 2 мг лоразепама на фоне приема кветиапина в дозе 250 мг 2 раза в сутки клиренс лоразепама снижается примерно на 20%.

У пациентов, принимавших кветиапин, были отмечены ложноположительные результаты скрининг-тестов на выявление метадона и трициклических антидепрессантов методом иммуноферментного анализа. Для подтверждения результатов скрининга рекомендуется проведение хроматографического исследования.

Следует соблюдать осторожность при применении с другими препаратами, воздействующими на ЦНС, а также с алкоголем.

При терапии кветиапином не рекомендуется употреблять в пищу грейпфрутовый сок [15].

Примечание[править | править исходный текст]

  1. Maria Carolina Hardoy, Alessandra Garofalo, Gisa Mellino, Francesco Tuligi, Mariangela Cadeddu and Mauro Giovanni Carta (2007). «Quetiapine as add-on treatment for bipolar I disorder: efficacy in preventing relapse of depressive episodes». Clinical Practice and Epidemiology in Mental Health 3: 17. DOI:10.1186/1745-0179-3-17.PDF
  2. Shitij Kapur, MD, PhD, FRCPC; Robert Zipursky, MD, FRCPC; Corey Jones, BSc; C. S. Shammi, MD, FRCPC; Gary Remington, MD, PhD, FRCPC; Philip Seeman, MD, PhD (June 2000). «A Positron Emission Tomography Study of Quetiapine in Schizophrenia». Arch Gen Psychiatry 57 (6).
  3. Бурчинский С.Г. Биполярные аффективные расстройства: возможности атипичных нейролептиков и критерии выбора // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — Ноябрь 2010. — № 6 (25).
  4. Newcomer JW Second-generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects: a comprehensive literature review // CNS Drugs. — 2005. — Т. 19 Suppl 1. — С. 1-93. — PMID 15998156.
  5. 1 2 Нейроэндокринные побочные эффекты нейролептиков и их коррекция. Научно-методический центр эндокринологии Московского НИИ психиатрии Росздрава РФ. Проверено 3 июня 2013. Архивировано из первоисточника 4 июня 2013.
  6. 1 2 3 Маляров С. А.; подг. М. Добрянская Побочные реакции антипсихотических средств // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — Январь 2010. — № 1 (20).
  7. 1 2 3 Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, McGlashan TH, Miller AL, Perkins DO, Kreyenbuhl J Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia. — 2nd ed. — American Psychiatric Association, 2004. Перевод фрагмента: Применение нейролептиков при шизофрении // Стандарты мировой медицины. — 2005. — № 2/3. — С. 83-112.
  8. Горобец Л.Н. Эндокринные побочные эффекты нейролептической терапии. Проверено 6 ноября 2011. Архивировано из первоисточника 22 февраля 2012.
  9. 1 2 3 Melkersson K, Dahl M-L Метаболические нарушения на фоне терапии атипичными антипсихотиками (реферат) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2006. — Т. 11. — № 2. Архивировано из первоисточника 19 января 2013.
  10. 1 2 3 4 Мосолов С.Н., Рывкин П.В., Сердитов О.В., Ладыженский М.Я., Потапов А.В. Метаболические побочные эффекты современной антипсихотической фармакотерапии // Социальная и клиническая психиатрия. — Москва, 2008. — В. 3. — Т. 18. — С. 75—90.
  11. Шишкова В.Н. Взаимосвязь развития метаболических и когнитивных нарушений у пациентов с сахарным диабетом, предиабетом и метаболическим синдромом // Неврология/ревматология, приложение consilium medicum. — 2010. — № 1. — С. 22—29.
  12. Дробижев М.Ю. Кардиологические аспекты проблемы переносимости и безопасности нейролептика // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2004. — Т. 6. — № 2.
  13. Горобец Л.Н. Эндокринные побочные эффекты нейролептической терапии. — Общероссийская общественная организация инвалидов вследствие психических расстройств и их семей «Новые возможности». IV межрегиональное совещание. 17—20 апреля. Москва, 2005. Проверено 6 ноября 2011. Архивировано из первоисточника 22 февраля 2012.
  14. Hert MD, Schreurs V, Vancampfort D, Van Winkel R Метаболический синдром у лиц, страдающих шизофренией: обзор // Всемирная психиатрия. — февраль 2009. — Т. 8. — № 1. — С. 22—31.
  15. Описание препарата Сероквель Пролонг

Ссылки[править | править исходный текст]