Разработка лекарств

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Цикл открытия новых лекарств

Разработка лекарств — это процесс вывода на рынок нового фармацевтического продукта.Он включает доклинические исследования in vivo и in vitro, подачу заявления на одобрение, например, через Минздрав России, чтобы начать клинические испытания на людях, и может включать этап получения регуляторного одобрения в виде заявления на новое лекарство для вывода лекарства на рынок[1][2]. Весь процесс — от дизайна доклинического исследования в лаборатории до разработки клинических исследований, включая испытания I—III фазы, до одобрения вакцины или лекарства — обычно занимает более десяти лет[1][2][3][4].

Разработка новых химических соединений[править | править код]

В целом процесс разработки лекарств можно разделить на доклинические и клинические этапы.

Процесс экспертизы лекарства американский регулятором[5].

Доклинический этап[править | править код]

Новые химические соединения (NCE, также известные как новые молекулярные объекты или NME) — это соединения, которые появляются в процессе открытия лекарств. Они обладают многообещающей активностью в отношении определённой биологической мишени, важной для заболевания. Однако мало что известно о безопасности, токсичности, фармакокинетике и метаболизме этих новых химических соединений в организме человека. В функции разработки лекарств входит оценка всех этих параметров до проведения клинических испытаний на людях. Ещё одна важная задача разработки лекарств — рекомендовать дозу и график для первого применения в клинических испытаниях на человеке («первый в человеке» [FIH] или первая человеческая доза [FHD], ранее также известная как «первый в мужчине» [FIM]).

Кроме того, при разработке лекарств необходимо определить физико-химические свойства НМО: его химический состав, стабильность и растворимость. Производители должны оптимизировать процесс — от синтеза нескольких миллиграмм в лаборатории до производства партий вещества в несколько килограмм или тонн. Далее они проверяют продукт на пригодность к упаковке в виде капсул, таблеток, аэрозоля, внутримышечных инъекций, подкожных инъекций или внутривенных продуктов. В совокупности эти процессы известны в доклинической и клинической разработке как химия, производство и контроль(CMC).

Многие аспекты разработки лекарственных препаратов направлены на удовлетворение нормативных требований к заявлению на новое лекарство. Как правило, они представляют собой ряд исследований, направленных на определение основных токсических свойств нового соединения до его первого применения на людях. Согласно законодательству, необходимо провести оценку токсичности основных органов (воздействие на сердце и легкие, мозг, почки, печень и пищеварительную систему), а также воздействие на другие части тела, на которые может повлиять лекарство (например, на кожу, если новое лекарство будет применяться местно в виде мази/эмульсии/пластыря или вводиться подкожно). Такие предварительные испытания проводятся с использованием методов in vitro (например, с клеточными культурами), но во многих испытаниях для демонстрации сложного взаимодействия метаболизма и влияния лекарства на токсичность можно использовать только экспериментальных животных[6].

Информация, полученная в ходе доклинических испытаний, а также информация о CMC, подается в регулирующие органы (в США — в FDA, в России — в Минздрав) в виде заявления на исследумое новое лекарство. Если такое заявление одобряется, разработка переходит в клиническую фазу.

Клинический этап[править | править код]

Клинические испытания включают три или четыре этапа:[7]

  • Испытания фазы I, обычно на здоровых добровольцах, определяют безопасность и дозировку.
  • Испытания фазы II используются для получения первоначальных данных об эффективности и дальнейшего изучения безопасности на небольшом количестве пациентов, страдающих заболеванием, на которое нацелено новое химическое соединение.
  • Испытания фазы III это крупные, основополагающие испытания, направленные на определение безопасности и эффективности у достаточно большого числа пациентов с целевым заболеванием. Если безопасность и эффективность доказаны в достаточной степени, клинические испытания могут быть прекращены на этом этапе, новое химическое соединение переходит на стадию подачи заявления на новое лекарство (NDA).
  • Испытания фазы IV — это испытания после утверждения, которые иногда являются условием, поставленным FDA,также называемые исследованиями по постмаркетинговому надзору.

Процесс установления характеристик лекарства не прекращается после того, как новое химическое соединение переходит к клиническим испытаниям на людях. В дополнение к испытаниям, необходимым для первого запуска новой вакцины или противовирусного средства в клинику, производители должны убедиться, что любые долгосрочные или хронические токсические эффекты четко определены, включая влияние на системы, которые ранее не отслеживались (фертильность, репродукция, иммунная система, и т. д.)[8][9].

Если кандидат в вакцины или противовирусное соединение выходит из этих испытаний с приемлемым профилем токсичности и безопасности, и производитель может далее показать, что он оказывает желаемый эффект в клинических испытаниях, тогда портфель доказательств нового химического соединения может быть представлен для маркетингового утверждения в различных странах, где производитель планирует продавать его. В соединенных Штатах этот процесс называется «заявлением на новое лекарство» или NDА[10]. В России Регистрационное досье собранное по формату ОТД подается в Минздрав России[11][12].

Большинство новых кандидатов в лекарственные препараты терпят неудачу в процессе разработки лекарств либо из-за неприемлемой токсичности, либо из-за того, что они просто не доказали эффективность в отношении целевого заболевания, как показали клинические испытания фазы II—III[13][14].Критические обзоры программ разработки лекарств показывают, что клинические испытания фазы II—III терпят неудачу в основном из-за неизвестных токсичных побочных эффектов (50 % неудач в испытаниях фазы II по кардиологии), а также из-за недостаточного финансирования, недостатков в дизайне испытаний или плохого проведения испытаний[15][16].

Проведение клинических исследований 1980-90-х годов показало, что только 21,5 % лекарственных препаратов, начавших испытания фазы I,в конечном итоге были одобрены для продажи[12]. В 2006-15 годах коэффициент успешности получения одобрения от фазы I до успешных испытаний фазы III в среднем составлял менее 10 %, а для вакцин — 16 %[17]. Высокий процент неудач, связанный с разработкой лекарственных препаратов, называют «коэффициентом отсева», что требует принятия решений на ранних стадиях разработки лекарственных препаратов, чтобы «убить» проекты на ранних стадиях, чтобы избежать крупных затрат на неэффективный продукт[17][18].

Стоимость[править | править код]

В одном из исследований 2010 года капитализированные и некапитализированные затраты на вывод на рынок одного нового продукта составили около 1,8 млрд долларов США и 870 млн долларов США соответственно[19]. Средняя оценка затрат на испытания 2015-16 годов на разработку 10 противоопухолевых продуктов составила 648 млн долларов США[20]. В 2017 году средняя стоимость базового исследования по всем клиническим показаниям составила 19 миллионов долларов[21].

Средняя стоимость (в долларах 2013 года) каждого этапа клинического исследования составляла 25 миллионов долларов США для исследования безопасности фазы I, 59 миллионов долларов США для рандомизированного контролируемого исследования эффективности фазы II и 255 миллионов долларов США для опорного исследования фазы III для демонстрации его эквивалентности или превосходства существующему одобренному лекарству,[22] возможно, до 345 миллионов долларов[23]. Средняя стоимость проведения в 2015—2016 годах опорного исследования фазы III лекарства-кандидата от инфекционных заболеваний составила 22 миллиона долларов[24].

Полная стоимость вывода на рынок нового лекарства (то есть нового химического соединения) — от открытия до клинических испытаний и утверждения — является сложной и противоречивой[1][25][26][27]. В обзоре 106 кандидатов на лекарства, оцененных в ходе клинических испытаний, в 2016 году общие капитальные затраты производителя, имеющего лекарство, одобренное в ходе успешных испытаний фазы III, составили 2,6 миллиарда долларов (в долларах 2013 года), и сумма увеличивается на 8,5 % в год[28]. В период с 2003 по 2013 год для компаний, которые одобрили 8-13 лекарств, стоимость одного лекарства может возрасти до 5,5 миллиардов долларов, в основном из-за международной географии маркетинга и текущих затрат на маркетинг. Испытания фазы IV для непрерывного наблюдения за безопасностью[29].

Альтернативы традиционной разработке лекарств имеют своей целью сотрудничество университетов, правительств фармацевтической промышленности и оптимизацию ресурсов[30]. Примером совместной инициативы по разработке лекарств является COVID Moonshot, международный открытый научный проект, начатый в марте 2020 года с целью разработки незапатентованного перорального противовирусного препарата для лечения SARS-CoV-2[31][32].

Оценка[править | править код]

Природа проекта по разработке лекарств характеризуется высоким уровнем отсева, большими капитальными затратами и длительными сроками. Это делает оценку таких проектов и компаний сложной задачей. Не все методы оценки могут справиться с этими особенностями. Наиболее часто используемыми методами оценки являются чистая приведенная стоимость с поправкой на риск, деревья решений, реальные опционы или сопоставимые модели.

Наиболее важными факторами стоимости являются стоимость капитала или используемая ставка дисконтирования, атрибуты фазы, такие как продолжительность, показатели успеха и затраты, а также прогнозируемые продажи, включая стоимость товаров и расходы на маркетинг и продажи. Менее объективные аспекты, такие как качество управления или новизна технологии, должны быть отражены в оценке денежных потоков[33][34].

Показатель успешности[править | править код]

Кандидаты на новое лекарство для лечения какого-либо заболевания теоретически могут включать от 5 000 до 10 000 химических соединений. В среднем около 250 из них показывают достаточную перспективность для дальнейшей оценки с помощью лабораторных тестов, мышей и других подопытных животных. Как правило, около десяти из них подходят для испытаний на людях[35]. Исследование, проведенное Центром Тафтса по изучению разработки лекарств в 1980-х и 1990-х годах, показало, что только 21,5 % лекарствов, начавших испытания фазы I, в конечном итоге были одобрены для продажи[36]. В период с 2006 по 2015 год коэффициент успеха составил 9,6 %[37].Высокая частота неудач, связанных с фармацевтической разработкой, называется проблемой «уровня отсева». Тщательное принятие решений во время разработки лекарств необходимо, чтобы избежать дорогостоящих неудач[38]. Во многих случаях продуманная программа и дизайн клинических испытаний могут предотвратить ложноотрицательные результаты. Хорошо спланированные исследования по определению дозы и сравнения как с плацебо, так и с золотым стандартом лечения играют важную роль в получении надежных данных[39].

ИТ-инициативы[править | править код]

Новые инициативы включают партнерство между правительственными организациями и промышленностью, например, Европейская инициатива по инновационным лекарствам[40]. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США создало «Инициативу критического пути» для повышения инновационности разработки лекарств[41] а также обозначение «Прорывная терапия» для ускорения разработки и нормативного рассмотрения лекарство-кандидатов, для которых предварительные клинические данные показывают, что лекарство-кандидат может существенно улучшить терапию серьёзного расстройства[42].

В марте 2020 года Министерство энергетики США , Национальный научный фонд , НАСА , промышленность и девять университетов объединили ресурсы чтобы получить доступ к суперкомпьютерам IBM в сочетании с облачными вычислительными ресурсами Hewlett Packard Enterprise, Amazon, Microsoft и Google для разработки лекарств[43][44]. Консорциум высокопроизводительных вычислений COVID-19 также нацелен на прогнозирование распространения болезни, моделирование возможных вакцины и скрининг тысяч химических соединений для разработки вакцины или терапии COVID-19[43][44][45]. В мае 2020 года было запущено партнерство OpenPandemics — COVID-19 между Scripps Research и IBM’s World Community Grid. Это партнерство представляет собой проект распределенных вычислений, который «будет автоматически запускать моделируемый эксперимент в фоновом режиме [на подключенных домашних компьютерах], который поможет предсказать эффективность конкретного химического соединения в качестве возможного лечения COVID-19»[46].

См. также[править | править код]

Примечания[править | править код]

  1. ↑ 1 2 3 Early Drug Discovery and Development Guidelines: For Academic Researchers, Collaborators, and Start-up Companies // Assay Guidance Manual. — Eli Lilly & Company and the National Center for Advancing Translational Sciences, July 1, 2016.
  2. ↑ 1 2 "The Pharmaceutical Industry and the Future of Drug Development". Issues in Environmental Science and Technology (англ.). Royal Society of Chemistry: 1—33. 2015. doi:10.1039/9781782622345-00001. ISBN 978-1-78262-189-8.
  3. ↑ Everts, Maaike (6 January 2017). "Accelerating Drug Development: Antiviral Therapies for Emerging Viruses as a Model". Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 57 (1): 155—169. doi:10.1146/annurev-pharmtox-010716-104533. ISSN 0362-1642. PMID 27483339. Дата обращения: 2 ноября 2021.
  4. ↑ «Процесс разработки лекарств» (2018-01-04). "Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов". США (FDA). Архивировано из оригинала 22 февраля 2020. Дата обращения: 8 апреля 2023.
  5. ↑ "Faster evaluation of vital drugs". Scientific American. 272 (3): 48—54. March 1995. Bibcode:1995SciAm.272c..48K. doi:10.1038/scientificamerican0395-48. PMID 7871409.
  6. ↑ Madorran E, Stožer A, Bevc S, Maver U (2020). "In vitro toxicity model: Upgrades to bridge the gap between preclinical and clinical research". Bosnian Journal of Basic Medical Sciences. 20 (2): 157—68. doi:10.17305/bjbms.2019.4378. PMID 31621554.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  7. ↑ "How drugs are developed and approved by the FDA: current process and future directions". The American Journal of Gastroenterology. 109 (5): 620—3. May 2014. doi:10.1038/ajg.2013.407. PMID 24796999.
  8. ↑ Стровел Дж., Ситтампалам С., Куссенс Н.П., Хьюз М., Инглез Дж., Курц А. и соавт (2016-07-01). "Руководство по раннему открытию и разработке лекарств: для академических исследователей, сотрудников и начинающих компаний". Руководство по анализу. Eli Lilly & Company и Национальный центр развития трансляционных наук. Архивировано из оригинала 8 апреля 2023. Дата обращения: 8 апреля 2023.{{cite news}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  9. ↑ Vaccine Product Approval Process. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (30 января 2018). Дата обращения: 21 марта 2020. Архивировано 27 сентября 2020 года.
  10. ↑ Gail A. Van Norman. Phase II Trials in Drug Development and Adaptive Trial Design (англ.) // JACC: Basic to Translational Science. — 2019-06. — Vol. 4, iss. 3. — P. 428–437. — doi:10.1016/j.jacbts.2019.02.005. Архивировано 11 января 2023 года.
  11. ↑ David B. Fogel. Factors associated with clinical trials that fail and opportunities for improving the likelihood of success: A review (англ.) // Contemporary Clinical Trials Communications. — 2018-09. — Vol. 11. — P. 156–164. — doi:10.1016/j.conctc.2018.08.001. Архивировано 14 апреля 2023 года.
  12. ↑ 1 2 R&D costs are on the rise. (News).(new drug development)(Brief Article) - Medical Marketing & Media | HighBeam Research. web.archive.org (18 октября 2016). Дата обращения: 8 апреля 2023. Архивировано из оригинала 18 октября 2016 года.
  13. ↑ The Drug Development Process. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (4 января 2018). Дата обращения: 21 марта 2020. Архивировано 22 февраля 2020 года.
  14. ↑ Yaning Wang. Extracting Knowledge from Failed Development Programmes (англ.) // Pharmaceutical Medicine. — 2012-04. — Vol. 26, iss. 2. — P. 91–96. — ISSN 1179-1993 1178-2595, 1179-1993. — doi:10.1007/BF03256897.
  15. ↑ "Phase II Trials in Drug Development and Adaptive Trial Design". JACC. Basic to Translational Science. 4 (3): 428—437. June 2019. doi:10.1016/j.jacbts.2019.02.005. PMID 31312766.
  16. ↑ "Factors associated with clinical trials that fail and opportunities for improving the likelihood of success: A review". Contemporary Clinical Trials Communications. 11: 156—164. September 2018. doi:10.1016/j.conctc.2018.08.001. PMID 30112460.
  17. ↑ 1 2 Clinical development success rates: 2006–2015. BIO Industry Analysis (июнь 2016). Дата обращения: 8 апреля 2023. Архивировано 12 сентября 2019 года.
  18. ↑ "Extracting knowledge from failed development programmes". Pharmaceutical Medicine. 26 (2): 91—96. 2012. doi:10.1007/BF03256897.
  19. ↑ David Taylor. The Pharmaceutical Industry and the Future of Drug Development (англ.) // Pharmaceuticals in the Environment / R E Hester, R M Harrison. — The Royal Society of Chemistry, 2015-09-15. — P. 1–33. — ISBN 978-1-78262-189-8, 978-1-78262-707-4, 978-1-78262-234-5. — doi:10.1039/9781782622345-00001. Архивировано 28 марта 2023 года.
  20. ↑ Matthew Herper. The Cost Of Creating A New Drug Now $5 Billion, Pushing Big Pharma To Change (англ.). Forbes (11 августа 2013). Дата обращения: 8 апреля 2023. Архивировано 21 августа 2020 года.
  21. ↑ Amy Maxmen. Busting the billion-dollar myth: how to slash the cost of drug development (англ.) // Nature. — 2016-08. — Vol. 536, iss. 7617. — P. 388–390. — ISSN 1476-4687 0028-0836, 1476-4687. — doi:10.1038/536388a. Архивировано 19 февраля 2023 года.
  22. ↑ Editor, Tom Whipple, Science. "Moonshot is the spanner in the Covid-19 works the country needs". Архивировано из оригинала 19 ноября 2021. Дата обращения: 8 апреля 2023. {{cite news}}: |last= имеет универсальное имя (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  23. ↑ Alpha Lee, John Chodera, Frank von Delft. Why we are developing a patent-free Covid antiviral therapy // Knowable Magazine. — 2021-09-27. — doi:10.1146/knowable-092721-1. Архивировано 11 июля 2022 года.
  24. ↑ Борис Богдан и Ральф Виллигер. «Оценка в науках о жизни. Практическое руководство». — 2-е издание, Springer Verlag, 2008.
  25. ↑ "The Pharmaceutical Industry and the Future of Drug Development". Issues in Environmental Science and Technology. Royal Society of Chemistry: 1—33. 2015. doi:10.1039/9781782622345-00001. ISBN 978-1-78262-189-8.
  26. ↑ "Estimated Costs of Pivotal Trials for Novel Therapeutic Agents Approved by the US Food and Drug Administration, 2015-2016". JAMA Internal Medicine. 178 (11): 1451—1457. November 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.3931. PMID 30264133.
  27. ↑ "Key cost drivers of pharmaceutical clinical trials in the United States". Clinical Trials. 13 (2): 117—26. April 2016. doi:10.1177/1740774515625964. PMID 26908540.
  28. ↑ "Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D costs". Journal of Health Economics. 47: 20—33. May 2016. doi:10.1016/j.jhealeco.2016.01.012. PMID 26928437. Архивировано (PDF) из оригинала 14 мая 2020. Дата обращения: 8 апреля 2023.
  29. ↑ Matthew Herper. The Cost Of Creating A New Drug Now $5 Billion, Pushing Big Pharma To Change (англ.). Forbes. Дата обращения: 8 апреля 2023. Архивировано 21 августа 2020 года.
  30. ↑ "Busting the billion-dollar myth: how to slash the cost of drug development". Nature. 536 (7617): 388—90. August 2016. Bibcode:2016Natur.536..388M. doi:10.1038/536388a. PMID 27558048.
  31. ↑ Whipple, Tom (2021-10-23). "Moonshot is the spanner in the Covid-19 works the country needs". The Times. Архивировано из оригинала 19 ноября 2021. Дата обращения: 5 ноября 2021.
  32. ↑ Lee, Alpha (27 September 2021). "Why we are developing a patent-free Covid antiviral therapy". Knowable Magazine. doi:10.1146/knowable-092721-1. Дата обращения: 1 ноября 2021.
  33. ↑ Boris Bogdan and Ralph Villiger, «Valuation in Life Sciences. A Practical Guide», 2008, 2nd edition, Springer Verlag.
  34. ↑ Nielsen, Nicolaj Hoejer «Financial valuation methods for biotechnology», 2010. Archived copy. Дата обращения: 25 ноября 2014. Архивировано из оригинала 5 марта 2012 года.
  35. ↑ "Bad Medicine: When Medical Research Goes Wrong". Analog Science Fiction and Fact. CXXX (9): 20. September 2010.
  36. ↑ Stratmann HG. Плохая медицина: когда медицинские исследования идут не так / Аналоговая научная фантастика и факты .. — 2010. — С. СХХХ (9): 20.
  37. ↑ Clinical Development Success Rates 2006-2015. BIO Industry Analysis (июнь 2016). Дата обращения: 8 апреля 2023. Архивировано 12 сентября 2019 года.
  38. ↑ Wang Y. (2012). "Extracting Knowledge from Failed Development Programmes". Pharm Med. 26 (2): 91—96. doi:10.1007/BF03256897. Архивировано из оригинала 16 июня 2012. Дата обращения: 8 апреля 2023.
  39. ↑ Yaning Wang. Extracting Knowledge from Failed Development Programmes (англ.) // Pharmaceutical Medicine. — 2012-04-01. — Vol. 26, iss. 2. — P. 91–96. — ISSN 1179-1993. — doi:10.1007/BF03256897.
  40. ↑ About the Innovative Medicines Initiative. European Innovative Medicines Initiative (2020). Дата обращения: 24 января 2020. Архивировано 2 сентября 2020 года.
  41. ↑ Critical Path Initiative. US Food and Drug Administration (23 апреля 2018). Дата обращения: 24 января 2020. Архивировано 17 сентября 2020 года.
  42. ↑ Breakthrough Therapy. US Food and Drug Administration (4 января 2018). Дата обращения: 24 января 2020. Архивировано 1 марта 2022 года.
  43. ↑ 1 2 "Sixteen supercomputers tackle coronavirus cures in the US". CNET. ViacomCBS. 2020-03-23. Архивировано из оригинала 20 сентября 2020. Дата обращения: 27 апреля 2020.
  44. ↑ 1 2 The COVID-19 High Performance Computing Consortium. The COVID-19 High Performance Computing Consortium (2020). Дата обращения: 27 апреля 2020. Архивировано из оригинала 27 апреля 2020 года.
  45. ↑ "Model-Informed Drug Discovery and Development: Current Industry Good Practice and Regulatory Expectations and Future Perspectives". CPT. 8 (2): 87—96. February 2019. doi:10.1002/psp4.12372. PMID 30411538.
  46. ↑ OpenPandemics – COVID-19. IBM (2020). Дата обращения: 18 мая 2020. Архивировано 17 августа 2020 года.

Ссылки[править | править код]

  • Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Разработка_лекарств&oldid=135128864