Венетоклакс

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Венетоклакс
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК 4-(4-{[2-(4-Chlorophenyl)-4,4-dimethyl-1-cyclohexen-1-yl]methyl}-1-piperazinyl)-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide
Брутто-формула C45H50ClN7O7S
Молярная масса 868.44 г/моль
CAS 1257044-40-8
PubChem 49846579
DrugBank DB11581
Состав
Классификация
АТХ L01XX52
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы >99.9%[1]
Метаболизм печень (CYP3A4, CYP3A5)
Период полувывед. ~26 часов
Экскреция со стулом (>99.9%; 20.8% в виде неизмененного венетоклакса)
Способы введения
Внутрь (Таблетки)
Другие названия
Venclexta (US), Venclyxto (EU), Венклекста (RU)
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Венетоклакс (ABT-199, GDC-0199, RG7601, Венклеста, англ. Venetoclax) — пероральный препарат для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), специфический ингибитор белка Bcl-2 (BH3-миметик)[2].

История[править | править код]

Венетоклакс разработан фармацевтической компанией AbbVie (США), впервые разрешен для медицинского применения FDA в 2016 г. Разрешен для применения у больных ХЛЛ в ЕС с 2016 г, в РФ с 2018 г. В настоящее время изучается активность венетоклакса при острых миелобластных лейкозах, неходжкинских лимфомах, множественной миеломе и др. гематологических заболеваниях.

Механизм действия[править | править код]

Препарат индуцирует апоптоз опухолевых клеток за счет подавления связывания Bcl-2 c проапоптотическими белками Bax и Bak, а также высвобождения белка Bim. Клетки ХЛЛ высокочувствительны к венетоклаксу вследствие своего "праймированного" состояния (высокой внутриклеточной концентрации Bcl-2 и комплексов Bim:Bcl-2)[3]. Активность препарата мало зависит от наличия функционально активного белка p53, поэтому (в отличие от химиотерапии) он эффективен у пациентов с del17p и мутациями гена TP53. Препарат эффективен также у больных ХЛЛ с резистентностью к ингибитору Btk ибрутинибу и ингибитору PI3K иделалисибу.

Режим приема[править | править код]

Препарат в таблетированной форме принимается по инструкции ежедневно один раз в день вместе с пищей. Терапия прекращается в случае возникновения непереносимости, недостаточной эффективности или утраты достигнутого эффекта (прогрессии заболевания). Из-за повышенного риска синдрома распада опухоли при ХЛЛ лечение начинают с маленькой дозы, постепенно увеличивая ее до 400 мг в день в течение 4 недель, проводится регулярный мониторинг показателей биохимического анализа крови, назначаются гидратация и аллопуринол. Пациенты с большим опухолевым объемом в начале терапии должны наблюдаться в стационаре.

Побочные эффекты[править | править код]

Наиболее частые побочные эффекты при использовании венетоклакса - нейтропения (снижение нейтрофилов), инфекции, синдром распада опухоли.

Эффективность при ХЛЛ[править | править код]

Исследование Схема N пациентов Мед. линий терапии del17p и мут. TP53, % Немут. вариант IGHV, % Общий ответ, % Полный ответ/CRi, % МОБ-нег. в КМ, % Мед. БПВ, мес.
NCT01328626[4] Моно V 116 3 30 45 79 20 5 25
NCT01889186[5] Моно V 107 2 100 81 79,4 8 5,6 >24
NCT02141282[6] Моно V 91 4 47 75 65 9 5,5 24,7
NCT01682616[7] V+R 49 2 19 70 86 51 57 >24
CLL14[8] V+O 13 0 - - - - 38 -
NCT01685892[9] V+O 32 0 19 - 100 56,3 62,5 не достигнута
NCT02005471[10] V+R 194 1 37,6 68,3 92,3 8,2 27 не достигнута

Регуляторный статус в РФ[править | править код]

В соответствии с официальной инструкцией в РФ[11] венетоклакс показан:

  1. В качестве монотерапии для лечения ХЛЛ с 17р-делецией или ТР53-мутацией у взрослых пациентов, которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора не подходит или не показало ожидаемого результата.
  2. В качестве монотерапии для лечения ХЛЛ без 17р-делеции или ТР53-мутации у взрослых пациентов, не ответивших на химиоиммунотерапию и лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора.
  3. В комбинации с ритуксимабом для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ по крайней мере с одной предшествующей линией терапии.

Включен в перечень ЖНЛВП.

Комбинированные схемы[править | править код]

Венетоклакс относительно малотоксичен и обладает синергичным противоопухолевым эффектом с антителами к CD20 и ингибиторами Btk. Комбинация препарата с ритуксимабом одобрена для клинического применения. Тройные схемы с включением ибрутиниба, акалабрутиниба и обинутузумаба в настоящее время проходят клинические испытания.

Стоимость[править | править код]

Месячный курс терапии венетоклаксом в США в 2016 г стоил около 8600 долларов[12]. Лечение является непрерывным.

См. также[править | править код]

Примечания[править | править код]

  1. ↑ US Venetoclax label. FDA (апрель 2016). Дата обращения: 25 октября 2018. Архивировано 16 февраля 2017 года.
  2. ↑ Венетоклакс одобрен в РФ (пресс-релиз компании Abbvie). Дата обращения: 25 октября 2018. Архивировано из оригинала 27 апреля 2019 года.
  3. ↑ В.В.Стругов, Е.А.Стадник, А.Ю.Зарицкий. Эффективность венетоклакса в терапии хронического лимфолейкоза (обзор литературы) (рус.) // Онкогематология. — 2017. — Т. 12, № 4. — С. 18-26. — ISSN 1818-8346. Архивировано 22 июля 2018 года.
  4. ↑ Andrew W. Roberts, Matthew S. Davids, John M. Pagel, Brad S. Kahl, Soham D. Puvvada. Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia // The New England Journal of Medicine. — 2016-01-28. — Т. 374, вып. 4. — С. 311–322. — ISSN 1533-4406. — doi:10.1056/NEJMoa1513257. Архивировано 25 октября 2018 года.
  5. ↑ Stephan Stilgenbauer, Barbara Eichhorst, Johannes Schetelig, Steven Coutre, John F. Seymour. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study // The Lancet. Oncology. — 2016-6. — Т. 17, вып. 6. — С. 768–778. — ISSN 1474-5488. — doi:10.1016/S1470-2045(16)30019-5. Архивировано 25 октября 2018 года.
  6. ↑ Jeffrey A. Jones, Anthony R. Mato, William G. Wierda, Matthew S. Davids, Michael Choi. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial // The Lancet. Oncology. — 2018-1. — Т. 19, вып. 1. — С. 65–75. — ISSN 1474-5488. — doi:10.1016/S1470-2045(17)30909-9. Архивировано 25 октября 2018 года.
  7. ↑ John F. Seymour, Shuo Ma, Danielle M. Brander, Michael Y. Choi, Jacqueline Barrientos. Venetoclax plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1b study // The Lancet. Oncology. — 2017-2. — Т. 18, вып. 2. — С. 230–240. — ISSN 1474-5488. — doi:10.1016/S1470-2045(17)30012-8. Архивировано 25 октября 2018 года.
  8. ↑ Kirsten Fischer, Othman Al-Sawaf, Anna-Maria Fink, Mark Dixon, Jasmin Bahlo. Venetoclax and obinutuzumab in chronic lymphocytic leukemia // Blood. — 05 11, 2017. — Т. 129, вып. 19. — С. 2702–2705. — ISSN 1528-0020. — doi:10.1182/blood-2017-01-761973. Архивировано 25 октября 2018 года.
  9. ↑ Ian W. Flinn, Mark Brunvand, Michael Y. Choi, Martin J. S. Dyer, John Gribben. Safety and Efficacy of a Combination of Venetoclax (GDC-0199/ABT-199) and Obinutuzumab in Patients with Relapsed/Refractory or Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia - Results from a Phase 1b Study (GP28331) (англ.) // Blood. — 2015-12-03. — Vol. 126, iss. 23. — P. 494–494. — ISSN 1528-0020 0006-4971, 1528-0020. Архивировано 24 марта 2017 года.
  10. ↑ John F. Seymour, Thomas J. Kipps, Barbara Eichhorst, Peter Hillmen, James D'Rozario. Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia // The New England Journal of Medicine. — 2018-03-22. — Т. 378, вып. 12. — С. 1107–1120. — ISSN 1533-4406. — doi:10.1056/NEJMoa1713976. Архивировано 25 октября 2018 года.
  11. ↑ Инструкция по медицинскому применению препарата. Минздрав РФ (август 2018). Дата обращения: 25 октября 2018. Архивировано 25 октября 2018 года.
  12. ↑ Cancer drug costs for a month of treatment at initial FDA approval. Дата обращения: 25 октября 2018. Архивировано 18 февраля 2018 года.
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Венетоклакс&oldid=134842378