Зидовудин: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерактивная навигация по истории
[отпатрулированная версия][отпатрулированная версия]
← Предыдущая правкаСледующая правка →
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
slight cleanup
Строка 3: Строка 3:
|image = Zidovudine Structural Formulae V.2.svg
|image = Zidovudine Structural Formulae V.2.svg
|width = 200
|width = 200
|image2 = Zidovudine-3D-balls.png
|width2 = 200
|drug_name =
|drug_name =
|latin_name = Zidovudine<ref name="rls">{{РЛС|mnn_index_id_1157.htm|Зидовудин}}</ref>
|latin_name = Zidovudine<ref name="rls" />
|IUPAC_name = 3'-Азидо-3'-дезокситимидин
|IUPAC_name = 3'-Азидо-3'-дезокситимидин
|C = 10 |H = 13 |N = 5 |O = 4
|C = 10 |H = 13 |N = 5 |O = 4
Строка 22: Строка 20:
|group = [[Средства для лечения ВИЧ-инфекции]]
|group = [[Средства для лечения ВИЧ-инфекции]]
|ATC = {{АТХ|J05|AF01}}
|ATC = {{АТХ|J05|AF01}}
|ICD10 = {{ICD10|B|20}}, {{ICD10|B|21}}, {{ICD10|B|22}}, {{ICD10|B|23}}, {{ICD10|B|24}}
|ICD10 = <!-- {{МКБ10|a|b|c}} --> B20-B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [[ВИЧ]]
|bioavailability =
|bioavailability =
| protein_bound =30—38 %
| protein_bound =30—38 %
|metabolism = Печень
|metabolism = Печень
|elimination_half-life = от 0,5 до 3 часов
|elimination_half-life = от 0,5 до 3 часов
Строка 31: Строка 29:
| routes_of_administration = перорально
| routes_of_administration = перорально
|forms = таблетки
|forms = таблетки
|trademarks=Азидотимидин, Зидо-Эйч, Зидовирин, Зидовудин-Ферейн, Ретровир, Тимазид
|trademarks =
}}
}}


'''Зидовудин (Zidovudine, ZDV)''', также известный как '''азидотимидин''' (AZT), — 3'-[[Органические азиды|азидо]]-3'-дезокси[[тимидин]], [[противовирусные препараты|противовирусный препарат]], [[нуклеозид]]ный [[ингибитор]] [[обратная транскриптаза|обратной транскриптазы]] [[ВИЧ|вируса иммунодефицита человека]]. Первый антиретровирусный препарат: допущен к применению в марте 1987 года<ref name="declercq" />. Применяется как самостоятельно, так и в составе комбинированных препаратов. Один из ключевых компонентов [[Высокоактивная антиретровирусная терапия|высокоактивной антиретровирусной терапии]].
'''Зидовудин (Zidovudine, AZT, ZDV)''' — нуклеозидный [[ингибитор]] [[обратная транскриптаза|обратной транскриптазы]] (НИОТ), противовирусное средство, применяемое в составе комбинированной антиретровирусной терапии, активное в отношении [[ВИЧ]].


== История ==
{| class="standard"
3'-Азидо-3'-дезокситимидин был впервые синтезирован в 1964 году {{нп5|Хорвиц, Джером|Джеромом Хорвицем||Jerome Horwitz}} (1919—2012) с сотрудниками в качестве потенциального [[Противоопухолевые препараты|противоопухолевого препарата]]<ref name="horwitz" /><ref name="search" />. Вследствие неактивности AZT в животных моделях исследования не получили дальнейшего развития<ref name="search" />.
!Тип
!Торговое название
!Производитель
|-
!rowspan="6" |Монопрепараты
|Азидотимидин
|Биофарма
|-
|Зидо-Эйч
|Макиз-Фарма
|-
|Зидовирин
|Верофарм
|-
|Зидовудин-Ферейн
|Брынцалов-А
|-
|Ретровир
|[[GlaxoSmithKline]]
|-
|Тимазид
|АЗТ Фарма
|-
!rowspan="2" |Комбинированные<br />препараты
|Комбивир
|Glaxo Operations UK Limited
|-
|Тризивир
|Glaxo Wellcome Operations
|}


Разработка противовирусных препаратов в {{нп5|Исследовательские лаборатории Велкама|Исследовательских лабораториях Веллкама||Wellcome Research Laboratories}} (ныне принадлежат [[GlaxoSmithKline]]) проводилась под руководством [[Элайон, Гертруда|Гертруды Элайон]]<ref name="search" />. Азидопроизводные тимидина были синтезированы в 1981 году по опубликованным ранее методикам<ref name="lin" /> и использованы в качестве синтетических предшественников некоторых соединений, а также включены в скрининговые библиотеки<ref name="search" />. При скрининге антибактериальной активности AZT была обнаружена эффективность в отношении некоторых [[грамотрицательные бактерии|грамотрицательных]], но не [[грамположительные бактерии|грамположительных]] бактерий: AZT эффективно фосфорилируется [[тимидинкиназа]]ми {{нп5|Escherichia|эшерихий||Escherichia}} до соответствующего трифосфата, эффективно терминирующего [[ДНК-полимераза|полимеризацию ДНК]]<ref name="search" />. В испытаниях ''in vivo'' была продемонстрирована эффективность и безопасность AZT в качестве ингибитора бактериальных инфекций<ref name="search" />.
Зидовудин — первый антиретровирусный препарат, появившийся на рынке в 1987 году. Уже в очень ранних исследованиях, посвященных монотерапии зидовудином, было установлено, что зидовудин существенно повышает выживаемость, по крайней мере, при тяжелом иммунодефиците. Тем не менее, в ходе очень крупных ранних исследований (ACTG 016 и ACTG 019) не удалось доказать статистически значимое влияние зидовудина на выживаемость у пациентов с бессимптомным течением ВИЧ-инфекции, хотя в обоих случаях отмечалось существенное уменьшение риска прогрессирования ВИЧ-инфекции. Уже тогда стало ясно, что эффективность монотерапии зидовудином, скорее всего, не очень высока. Вскоре репутация зидовудина пострадала еще больше: в исследовании Concorde было установлено, что лечение зидовудином не дает отдаленного положительного эффекта. Кроме того, в первые годы зидовудин назначали в очень высоких дозах (1500 мг/сут), которые вызывали выраженное угнетение кроветворения. Но и сейчас, когда зидовудин применяется в более низких дозах (500—600 мг/сут), не следует недооценивать его токсическое действие на костный мозг; поэтому у пациентов, получающих зидовудин, следует в обязательном порядке следить за показателями клинического анализа крови. Длительный прием зидовудина почти всегда приводит к макроцитозу (увеличению среднего объема эритроцита, по наличию которого можно в некоторой степени судить о соблюдении режима лечения<ref name="Хоффман2011">{{cite web|url=http://arvt.ru/sites/default/files/HIV_Medicine_2011_HoffmannRocktroh_RUS.pdf|title=Лечение ВИЧ-инфекции 2011|author=Кристиан Хоффман, Юрген К. Рокштро.|date=2012|pages=С. 89—90|publisher=Антиретровирусная терапия онлайн|accessdate=2013-06-17|lang=|archiveurl=https://www.webcitation.org/6HScodPnf?url=http://arvt.ru/sites/default/files/HIV_Medicine_2011_HoffmannRocktroh_RUS.pdf|archivedate=2013-06-18}}</ref>.


При скрининге противовирусной активности AZT не проявил активности против вирусов простого герпеса типов [[Вирус простого герпеса первого типа|1]] и [[Вирус простого герпеса второго типа|2]], [[Вирус ветряной оспы|вируса ветряной оспы]], [[аденовирус]]а типа 5, {{нп5|вирус гриппа A|вируса гриппа A||Influenza A virus}}, [[Респираторно-синцитиальный вирус человека|респираторно-синцитиального вируса]], [[риновирусы|риновируса B]], [[вирус жёлтой лихорадки|вируса жёлтой лихорадки]], [[вирус кори|вируса кори]], [[коронавирусы|коронавируса]], [[Ротавирусы|ротавируса]] крупного рогатого скота, {{нп5|вирус осповакцины|вируса осповакцины||Vaccinia}}, {{нп5|вирус везикулярного стоматита|вируса везикулярного стоматита||Vesicular stomatitis virus}}, {{нп5|вирус лейкоза мышей|вируса лейкоза мышей L1210||Murine leukemia virus}}, [[Вирус герпеса человека 5 типа|цитомегаловируса человека]]. Незначительная активность наблюдалась в отношении [[Вирус Эпштейна — Барр|вируса Эпштейна — Барр]]<ref name="search" />.
Зидовудин очень эффективен при применении в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. В 1990-е годы комбинация зидовудина и [[ламивудин]]а была одной из наиболее широко применяемых базовых комбинаций НИОТ в схемах АРТ. Зидовудин изучался в многочисленных клинических исследованиях, и по его применению накоплен наиболее обширный опыт по сравнению со всеми остальными препаратами (более 20 лет). В 2011 году Зидовудин подвергся критике после проведения исследования Gilead 934, в котором было установлено, что зидовудин существенно уступает по эффективности тенофовиру. В этом крупном рандомизированном исследовании пациентам, ранее не получавшим АРТ, назначали эфавиренз в комбинации либо с зидовудином и ламивудином, либо с тенофовиром и эмтрицитабином. В частности, у пациентов, получавших зидовудин, чаще развивалась тяжелая анемия, которая служила основанием для отмены терапии в 5,5 % случаев. Через 144 недели доля пациентов с вирусной нагрузкой меньше 400 копий/мл в группе, получавшей зидовудин, была меньше, чем в группе, получавшей тенофовир (58 % по сравнению с 71 %). Такая разница была обусловлена в значительной степени тем, что в группе, получавшей зидовудин, больше пациентов досрочно выбыло из исследования из-за побочных эффектов (11 % по сравнению с 5 %). Помимо симптомов угнетения кроветворения (анемии и нейтропении), побочные эффекты, приводившие к отмене терапии, включали главным образом нарушения работы ЖКТ (например, тошноту), которые обычно развивались в первые недели после начала лечения. Кроме того, у пациентов, получавших зидовудин, наблюдалось значимое уменьшение толщины подкожной жировой клетчатки на конечностях<ref name="Хоффман2011" />.

В связи с открытием в 1983 году [[ВИЧ|вируса иммунодефицита человека]] в начале 1984 года в лабораториях Веллкама были запущены исследования по поиску препаратов для лечения вызываемого ВИЧ заболевания. Был адаптирован {{нп5|метод бляшек|||Virus quantification#Plaque assay}}, первоначально разработанный для других [[ретровирус]]ов, и в процессе скрининга ранее исследованных противовирусных препаратов и других аналогов нуклеозидов AZT оказался единственным соединением, полностью подавлявшим репродукцию вируса<ref name="search" />. Публикация противовирусной активности AZT<ref name="mitsuya" /> послужила толчком к дальнейшему {{нп5|соотношения «структура–активность»|исследованию аналогов нуклеозидов||Structure–activity relationship}} в качестве ингибиторов обратной транскриптазы, в то время как для самого зидовудина был разработан метод масштабирования синтеза и начаты [[клинические исследования]]<ref name="search" />.

Зидовудин — первый антиретровирусный препарат, допущенный к применению в 1987 году.

Зидовудин очень эффективен при применении в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. В 1990-е годы комбинация зидовудина и [[ламивудин]]а была одной из наиболее широко применяемых базовых комбинаций НИОТ в схемах АРТ. Зидовудин изучался в многочисленных клинических исследованиях, и по его применению накоплен наиболее обширный опыт по сравнению со всеми остальными препаратами (более 20 лет).


По вышеперечисленным причинам во многих рекомендациях и стандартах зидовудин был исключен из списка предпочтительных препаратов первого ряда для лечения пациентов, ранее не получавших АРТ. Другой важный недостаток этого препарата состоит в необходимости приема два раза в сутки, в то время как многие антиретровирусные препараты достаточно принимать один раз в сутки. Это исключает возможность включения зидовудина в схемы АРТ с однократным приемом препаратов в сутки. Однако зидовудин продолжает входить в некоторые схемы АРТ, схемы профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку и схемы постконтактной профилактики, поскольку польза от его применения была доказана, особенно с учетом мутаций резистентности вируса. Например, штаммы с мутациями K65R или M184V гиперчувствительны к зидовудину. Дополнительными преимуществами зидовудина служат отсутствие токсического действия на ЦНС и хорошее проникновение через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, можно отметить, что патент на производство зидовудина в США истек в 2005 г. Вскоре этот препарат, возможно, будет продаваться значительно дешевле<ref name="Хоффман2011" />.
По вышеперечисленным причинам во многих рекомендациях и стандартах зидовудин был исключен из списка предпочтительных препаратов первого ряда для лечения пациентов, ранее не получавших АРТ. Другой важный недостаток этого препарата состоит в необходимости приема два раза в сутки, в то время как многие антиретровирусные препараты достаточно принимать один раз в сутки. Это исключает возможность включения зидовудина в схемы АРТ с однократным приемом препаратов в сутки. Однако зидовудин продолжает входить в некоторые схемы АРТ, схемы профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку и схемы постконтактной профилактики, поскольку польза от его применения была доказана, особенно с учетом мутаций резистентности вируса. Например, штаммы с мутациями K65R или M184V гиперчувствительны к зидовудину. Дополнительными преимуществами зидовудина служат отсутствие токсического действия на ЦНС и хорошее проникновение через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, можно отметить, что патент на производство зидовудина в США истек в 2005 г. Вскоре этот препарат, возможно, будет продаваться значительно дешевле<ref name="Хоффман2011" />.


Благодаря коммерческому успеху зидовудина последовал всплеск интереса к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы: были разработаны {{нп5|диданозин|||Didanosine}}, {{нп5|залцитабин|||Zalcitabine}}, [[ставудин]], [[ламивудин]], [[абакавир]] и {{нп5|эмтрицитабин|||Emtricitabine}}<ref name="declercq" />.
Кристаллический порошок от белого до бежевого цвета, без запаха. Растворимость в воде при 25&nbsp;°C составляет 20,1 мг/мл. Температура плавления — 124 −126 ОС. рН водного 10 % раствора — 6,5 — 6,6. Острая токсичность — LD50 (крыса, перорально) — 3500 мг/кг. В высоких дозах предположительно является [[мутаген]]ом, [[канцероген]]ом.


<gallery class="center">
File:Didanosin.svg|Диданозин
File:Zalcitabine.svg|Залцитабин
File:Stavudin.svg|Ставудин
File:Lamivudine.svg|Ламивудин
File:Abacavir.svg|Абакавир
File:Emtricitabine skeletal.svg|Эмтрицитабин
</gallery>

== Синтез ==
Ключевая стадия первого синтеза 3'-азидо-3'-дезокситимидина, осуществлённого Хорвицем с соавторами, состояла в [[нуклеофильное замещение|нуклеофильном замещении]] [[мезилат]]ной группы при 3'-атоме углерода сахарного остатка действием [[азид лития|азида лития]] в [[диметилформамид]]е<ref name="horwitz" />. После удаления [[тритил]]ьной [[защитные группы|защиты]] было получено целевое соединение в виде бесцветных игольчатых кристаллов<ref name="horwitz" />.

Аналогичная последовательность реакций лежит в основе синтеза AZT, разработанного Лином и Прусоффом<ref name="lin" />, однако методики отдельных стадий были ими оптимизированы.

== Механизм действия ==
Аналогично другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, после троекратного [[фосфорилирование|фосфорилирования]] зидовудинтрифосфат выступает в качестве терминатора цепи синтезируемой по матрице РНК ДНК<ref name="declercq" />. Таким образом, зидовудин является [[пролекарство]]м, поскольку сам по себе зидовудин обратную транскрипцию не ингибирует<ref name="mitsuya" />.

В экспериментах по ингибированию [[цитопатическое действие|цитопатического действия]] ВИЧ был обнаружен выраженный протективный эффект зидовудина в концентрациях 5-10 мкМ, не подавляющих нормальное функционирование [[T-клетки|T-клеток]] и [[B-клетки|B-клеток]]<ref name="mitsuya" />. При этом полное ингибирование обратной транскриптазы наблюдалось в концентрациях 0,5 мкМ и выше<ref name="mitsuya" />.

== Фармакокинетика ==

== Метаболизм ==

== Физические свойства ==
[[Файл:Azt crystal.JPG|мини|200px|Кристаллы зидовудина в поляризованном свете]]
Бесцветные кристаллы. Растворимость в воде при 25 °C составляет 20,1 мг/мл. Температура плавления 119−121 °C<ref name="horwitz" />. рН водного 10 % раствора — 6,5 — 6,6.

== Дозировка ==
Дозировки и формы выпуска: капсулы 100 мг, 300 мг; раствор для приема внутрь (50 мг в 5 мл, флаконы по 200 мл.); раствор для инфузий (200 мг, флаконы по 20мл).
Дозировки и формы выпуска: капсулы 100 мг, 300 мг; раствор для приема внутрь (50 мг в 5 мл, флаконы по 200 мл.); раствор для инфузий (200 мг, флаконы по 20мл).


Стандартные дозы и режим приема: 600 мг/сутки, разделенные на два или три приема: три раза в день по две капсулы 100 мг, или два раза в день по 300 мг.
Стандартные дозы и режим приема: 600 мг/сутки, разделенные на два или три приема: три раза в день по две капсулы 100 мг, или два раза в день по 300 мг.


== Лекарственные взаимодействия и побочные эффекты ==
Взаимодействия с пищей и лекарствами: вне зависимости от приема пищи, но жирная пища может замедлять всасывание. Не совместим со [[ставудин]]ом, комбинация с рибавирином может быть неэффективной. Усиление токсичности в отношении костного мозга в комбинациях с ганцикловиром, винкристином, амфотерицином «B», цитостатиками и другими препаратами, угнетающими костный мозг. Парацетамол увеличивает риск развития нейтропении. Метадон значимо повышает концентрацию в плазме (30-40 %), что может увеличивать риск развития побочных эффектов азидотимидина.
Можно применять вне зависимости от приема пищи, но жирная пища может замедлять всасывание. Не совместим со [[ставудин]]ом, комбинация с рибавирином может быть неэффективной. Усиление токсичности в отношении костного мозга в комбинациях с ганцикловиром, винкристином, амфотерицином «B», цитостатиками и другими препаратами, угнетающими костный мозг. Парацетамол увеличивает риск развития нейтропении. Метадон значимо повышает концентрацию в плазме (30-40 %), что может увеличивать риск развития побочных эффектов азидотимидина.

В высоких дозах предположительно является [[мутаген]]ом, [[канцероген]]ом.

Острая токсичность — LD50 (крыса, перорально) — 3500 мг/кг.


Наиболее значимые побочные эффекты: в начале терапии (6-8 недель) — головокружение, слабость, сниженный аппетит, тошнота, рвота. При длительном применении — анемия, кожный зуд, боли в мышцах.
Наиболее значимые побочные эффекты: в начале терапии (6-8 недель) — головокружение, слабость, сниженный аппетит, тошнота, рвота. При длительном применении — анемия, кожный зуд, боли в мышцах.


Уже в очень ранних исследованиях, посвященных монотерапии зидовудином, было установлено, что зидовудин существенно повышает выживаемость, по крайней мере, при тяжелом иммунодефиците. Тем не менее, в ходе очень крупных ранних исследований (ACTG 016 и ACTG 019) не удалось доказать статистически значимое влияние зидовудина на выживаемость у пациентов с бессимптомным течением ВИЧ-инфекции, хотя в обоих случаях отмечалось существенное уменьшение риска прогрессирования ВИЧ-инфекции. Уже тогда стало ясно, что эффективность монотерапии зидовудином, скорее всего, не очень высока. Вскоре репутация зидовудина пострадала еще больше: в исследовании Concorde было установлено, что лечение зидовудином не дает отдаленного положительного эффекта. Кроме того, в первые годы зидовудин назначали в очень высоких дозах (1500 мг/сут), которые вызывали выраженное угнетение кроветворения. Но и сейчас, когда зидовудин применяется в более низких дозах (500—600 мг/сут), не следует недооценивать его токсическое действие на костный мозг; поэтому у пациентов, получающих зидовудин, следует в обязательном порядке следить за показателями клинического анализа крови. Длительный прием зидовудина почти всегда приводит к макроцитозу (увеличению среднего объема эритроцита, по наличию которого можно в некоторой степени судить о соблюдении режима лечения<ref name="Хоффман2011" />.
Противопоказания: [[гиперчувствительность]], лейкопения (число нейтрофилов менее 750x109/л), [[анемия]] (гемоглобин ниже 70 г/л)<ref>{{cite web|url=http://arvt.ru/drugs/NRTI/Zidovudine.html|title=Зидовудин|author=|date=2012-07-31|publisher=Антиретровирусная терапия онлайн|accessdate=2013-06-17|lang=|archiveurl=https://www.webcitation.org/6HScph7oh?url=http://arvt.ru/drugs/NRTI/Zidovudine.html|archivedate=2013-06-18}}</ref>.
Показания к применению: ранние (с числом клеток T4 менее 500/мм<sup>3</sup>) и поздние стадии ВИЧ-инфекции, профилактика трансплацентарного ВИЧ-инфицирования плода.


В 2011 году Зидовудин подвергся критике после проведения исследования Gilead 934, в котором было установлено, что зидовудин существенно уступает по эффективности тенофовиру. В этом крупном рандомизированном исследовании пациентам, ранее не получавшим АРТ, назначали эфавиренз в комбинации либо с зидовудином и ламивудином, либо с тенофовиром и эмтрицитабином. В частности, у пациентов, получавших зидовудин, чаще развивалась тяжелая анемия, которая служила основанием для отмены терапии в 5,5 % случаев. Через 144 недели доля пациентов с вирусной нагрузкой меньше 400 копий/мл в группе, получавшей зидовудин, была меньше, чем в группе, получавшей тенофовир (58 % по сравнению с 71 %). Такая разница была обусловлена в значительной степени тем, что в группе, получавшей зидовудин, больше пациентов досрочно выбыло из исследования из-за побочных эффектов (11 % по сравнению с 5 %). Помимо симптомов угнетения кроветворения (анемии и нейтропении), побочные эффекты, приводившие к отмене терапии, включали главным образом нарушения работы ЖКТ (например, тошноту), которые обычно развивались в первые недели после начала лечения. Кроме того, у пациентов, получавших зидовудин, наблюдалось значимое уменьшение толщины подкожной жировой клетчатки на конечностях<ref name="Хоффман2011" />.
== История создания ==
Зидовудин был синтезирован в 1964 году Джеромом Хорвитцем в период исследований теории о вирусной природе рака, популярной после открытия связи [[ретровирус]]ов и опухолей у птиц нобелевскими лауреатами [[Хоуард Темин|Хоуардом Темином]], [[Дэвид Балтимор|Дэвидом Балтимором]]. Но разработка зидовудина была остановлена из-за показанной биологической инертности в мышах с лейкозом.


== Показания к применению ==
В 1974 году была показана активность зидовудина в отношении ретровируса мышей. После клинических испытаний, проведённых в 1985 году и доказавших эффективность препарата в борьбе с ВИЧ, зидовудин стал широко использоваться.
Ранние (с числом клеток T4 менее 500/мм<sup>3</sup>) и поздние стадии ВИЧ-инфекции, профилактика трансплацентарного ВИЧ-инфицирования плода.


== Противопоказания ==
== См. также ==
[[Гиперчувствительность]], лейкопения (число нейтрофилов менее 750x109/л), [[анемия]] (гемоглобин ниже 70 г/л)<ref name=arvt />.
* [[Высокоактивная антиретровирусная терапия]]


== Комбинированные препараты ==
== Примечания ==
В сентябре 1997 года был допущен к применению комбинированный препарат [[ламивудин]]а и зидовудина, получивший торговое наименование [[Ламивудин/Зидовудин|Комбивир]]<ref name="declercq" />.
{{примечания}}

В ноябре 2000 года была допущена к применению комбинация [[абакавир]]а, ламивудина и зидовудина, распространяемая под торговым наименованием [[Абакавир/Ламивудин/Зидовудин|Тризивир]]<ref name="declercq" />.

== Источники ==
{{примечания|3|refs=
<ref name="Хоффман2011">{{cite web|url=http://arvt.ru/sites/default/files/HIV_Medicine_2011_HoffmannRocktroh_RUS.pdf|title=Лечение ВИЧ-инфекции 2011|author=Кристиан Хоффман, Юрген К. Рокштро.|date=2012|pages=С. 89—90|publisher=Антиретровирусная терапия онлайн|accessdate=2013-06-17|lang=|archiveurl=https://www.webcitation.org/6HScodPnf?url=http://arvt.ru/sites/default/files/HIV_Medicine_2011_HoffmannRocktroh_RUS.pdf|archivedate=2013-06-18}}</ref>
<ref name=arvt>{{cite web|url=http://arvt.ru/drugs/NRTI/Zidovudine.html|title=Зидовудин|author=|date=2012-07-31|publisher=Антиретровирусная терапия онлайн|accessdate=2013-06-17|lang=|archiveurl=https://www.webcitation.org/6HScph7oh?url=http://arvt.ru/drugs/NRTI/Zidovudine.html|archivedate=2013-06-18}}</ref>
<ref name="rls">{{РЛС|mnn_index_id_1157.htm|Зидовудин}}</ref>
<ref name="declercq">{{публикация|статья|автор=De Clercq|автор имя=Erik|автор2=Li|автор2 имя=Guangdi|заглавие=Approved Antiviral Drugs over the Past 50 Years|ссылка=http://cmr.asm.org/content/29/3/695.long|издание=[[Clinical Microbiology Reviews|Clin. Microbiol. Rev]]|год=2016|месяц=07|день=01|volume=29|issue=3|pages=695—747|язык=en|issn=1098-6618|pmid=27281742|doi=10.1128/CMR.00102-15}}</ref>
<ref name="mitsuya">{{публикация|статья|автор=Mitsuya|автор имя=Hiroaki|соавторы=Hiroaki Mitsuya, Kent J. Weinhold, Phillip A. Furman, Marty H. St. Clair, Sandra Nusinoff Lehrman, [[Галло, Роберт|Robert C. Gallo]], Dani Bolognesi, David W. Barry, Samuel Broder.|заглавие=3'-Azido-3'-deoxythymidine (BW A509U): an antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus in vitro|ссылка=http://www.pnas.org/content/82/20/7096.abstract|издание=[[PNAS]]|год=1985|месяц=10|день=01|volume=82|issue=20|pages=7096–7100|язык=en|pmid=2413459|doi=}}</ref>
<ref name="search">{{публикация|книга|автор=Pattishall|автор имя=Katryn H.|часть=Discovery and Development of Zidovudine as the Cornerstone of Therapy to Control Human Immunodeficiency Virus Infection|часть ссылка=https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-1-4899-6718-3_2|заглавие=The Search for Antiviral Drugs|подзаголовок=Case Histories from Concept to Clinic|ссылка=https://link.springer.com/book/10.1007%2F978-1-4899-6718-3|соавторы= |ответственный=Julian Adams|ответственный2=Vincent J. Merluzzi|место=Boston, MA|издательство=Birkhäuser|год=1993|раздел=2|pages=23—43|allpages=XIII, 240|язык=en|isbn=978-1-4899-6720-6|doi=10.1007/978-1-4899-6718-3_2}}</ref>
<ref name="horwitz">{{публикация|статья|автор=Horwitz|автор имя=Jerome P.|автор2=Chua|автор2 имя=Jonathan|автор3=Noel|автор3 имя=Michael|заглавие=Nucleosides. V. The Monomesylates of 1-(2'-Deoxy-β-D-lyxofuranosyl)thymine|ссылка=http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jo01030a546|издание=[[The Journal of Organic Chemistry|J. Org. Chem]]|год=1964|месяц=07|volume=29|issue=7|pages=2076—2078|язык=en|issn=0022-3263|pmid=|doi=10.1021/jo01030a546}}</ref>
<ref name="lin">{{публикация|статья|автор=Lin|автор имя=Tai-Shun|автор2=Prusoff|автор2 имя=William H.|заглавие=Synthesis and Biological Activity of Several Amino Analogues of Thymidine|ссылка=http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm00199a020|издание=[[Journal of Medicinal Chemistry|J. Med. Chem]]|год=1978|месяц=01|volume=21|issue=1|pages=109—112|язык=en|issn=0022-2623|pmid=|doi=10.1021/jm00199a020}}</ref>
}}


== Ссылки ==
== Ссылки ==
{{cite web |url=https://aidsinfo.nih.gov/guidelines|title=Federally approved HIV/AIDS medical practice guidelines.|subtitle= |author= |authorlink= |coauthors= |quote= |date= |format= |work= |publisher=A service of the U.S. Department of Health and Human Services (HHS)|accessdate=2016-01-30|lang=en|description= |deadlink= |archiveurl= |archivedate= }}
{{cite web|url=https://aidsinfo.nih.gov/guidelines|title=Federally approved HIV/AIDS medical practice guidelines.|subtitle= |author= |authorlink= |coauthors= |quote= |date= |format= |work= |publisher=A service of the U.S. Department of Health and Human Services (HHS)|accessdate=2016-01-30|lang=en|description= |deadlink= |archiveurl= |archivedate= }}


{{rq|sources|cleanup|style|refless}}
{{Противовирусные препараты}}
{{Противовирусные препараты}}


[[Категория:Средства для лечения ВИЧ]]
[[Категория:Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы]]
[[Категория:Канцерогены группы IARC 2B]]
[[Категория:Азиды]]
[[Категория:Пиримидиндионы]]
[[Категория:Нуклеозиды]]

Версия от 17:13, 2 января 2018

Зидовудин
Zidovudine[1]
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК 3'-Азидо-3'-дезокситимидин
Брутто-формула C10H13N5O4
Молярная масса 267.242
CAS 30516-87-1
PubChem 35370
DrugBank DB00495
Состав
Классификация
Фармакол. группа Средства для лечения ВИЧ-инфекции
АТХ J05AF01
МКБ-10 B20, B21, B22, B23, B24
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы 30—38 %
Метаболизм Печень
Период полувывед. от 0,5 до 3 часов
Экскреция Почки
Лекарственные формы
таблетки
Способы введения
перорально
Другие названия
Азидотимидин, Зидо-Эйч, Зидовирин, Зидовудин-Ферейн, Ретровир, Тимазид
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Зидовудин (Zidovudine, ZDV), также известный как азидотимидин (AZT), — 3'-азидо-3'-дезокситимидин, противовирусный препарат, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека. Первый антиретровирусный препарат: допущен к применению в марте 1987 года[2]. Применяется как самостоятельно, так и в составе комбинированных препаратов. Один из ключевых компонентов высокоактивной антиретровирусной терапии.

История

3'-Азидо-3'-дезокситимидин был впервые синтезирован в 1964 году Джеромом Хорвицем[англ.] (1919—2012) с сотрудниками в качестве потенциального противоопухолевого препарата[3][4]. Вследствие неактивности AZT в животных моделях исследования не получили дальнейшего развития[4].

Разработка противовирусных препаратов в Исследовательских лабораториях Веллкама[англ.] (ныне принадлежат GlaxoSmithKline) проводилась под руководством Гертруды Элайон[4]. Азидопроизводные тимидина были синтезированы в 1981 году по опубликованным ранее методикам[5] и использованы в качестве синтетических предшественников некоторых соединений, а также включены в скрининговые библиотеки[4]. При скрининге антибактериальной активности AZT была обнаружена эффективность в отношении некоторых грамотрицательных, но не грамположительных бактерий: AZT эффективно фосфорилируется тимидинкиназами эшерихий[англ.] до соответствующего трифосфата, эффективно терминирующего полимеризацию ДНК[4]. В испытаниях in vivo была продемонстрирована эффективность и безопасность AZT в качестве ингибитора бактериальных инфекций[4].

При скрининге противовирусной активности AZT не проявил активности против вирусов простого герпеса типов 1 и 2, вируса ветряной оспы, аденовируса типа 5, вируса гриппа A[англ.], респираторно-синцитиального вируса, риновируса B, вируса жёлтой лихорадки, вируса кори, коронавируса, ротавируса крупного рогатого скота, вируса осповакцины[англ.], вируса везикулярного стоматита[англ.], вируса лейкоза мышей L1210[англ.], цитомегаловируса человека. Незначительная активность наблюдалась в отношении вируса Эпштейна — Барр[4].

В связи с открытием в 1983 году вируса иммунодефицита человека в начале 1984 года в лабораториях Веллкама были запущены исследования по поиску препаратов для лечения вызываемого ВИЧ заболевания. Был адаптирован метод бляшек[англ.], первоначально разработанный для других ретровирусов, и в процессе скрининга ранее исследованных противовирусных препаратов и других аналогов нуклеозидов AZT оказался единственным соединением, полностью подавлявшим репродукцию вируса[4]. Публикация противовирусной активности AZT[6] послужила толчком к дальнейшему исследованию аналогов нуклеозидов[англ.] в качестве ингибиторов обратной транскриптазы, в то время как для самого зидовудина был разработан метод масштабирования синтеза и начаты клинические исследования[4].

Зидовудин — первый антиретровирусный препарат, допущенный к применению в 1987 году.

Зидовудин очень эффективен при применении в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. В 1990-е годы комбинация зидовудина и ламивудина была одной из наиболее широко применяемых базовых комбинаций НИОТ в схемах АРТ. Зидовудин изучался в многочисленных клинических исследованиях, и по его применению накоплен наиболее обширный опыт по сравнению со всеми остальными препаратами (более 20 лет).

По вышеперечисленным причинам во многих рекомендациях и стандартах зидовудин был исключен из списка предпочтительных препаратов первого ряда для лечения пациентов, ранее не получавших АРТ. Другой важный недостаток этого препарата состоит в необходимости приема два раза в сутки, в то время как многие антиретровирусные препараты достаточно принимать один раз в сутки. Это исключает возможность включения зидовудина в схемы АРТ с однократным приемом препаратов в сутки. Однако зидовудин продолжает входить в некоторые схемы АРТ, схемы профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку и схемы постконтактной профилактики, поскольку польза от его применения была доказана, особенно с учетом мутаций резистентности вируса. Например, штаммы с мутациями K65R или M184V гиперчувствительны к зидовудину. Дополнительными преимуществами зидовудина служат отсутствие токсического действия на ЦНС и хорошее проникновение через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, можно отметить, что патент на производство зидовудина в США истек в 2005 г. Вскоре этот препарат, возможно, будет продаваться значительно дешевле[7].

Благодаря коммерческому успеху зидовудина последовал всплеск интереса к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы: были разработаны диданозин[англ.], залцитабин[англ.], ставудин, ламивудин, абакавир и эмтрицитабин?![2].

  • Диданозин
    Диданозин
  • Залцитабин
    Залцитабин
  • Ставудин
    Ставудин
  • Ламивудин
    Ламивудин
  • Абакавир
    Абакавир
  • Эмтрицитабин
    Эмтрицитабин

Синтез

Ключевая стадия первого синтеза 3'-азидо-3'-дезокситимидина, осуществлённого Хорвицем с соавторами, состояла в нуклеофильном замещении мезилатной группы при 3'-атоме углерода сахарного остатка действием азида лития в диметилформамиде[3]. После удаления тритильной защиты было получено целевое соединение в виде бесцветных игольчатых кристаллов[3].

Аналогичная последовательность реакций лежит в основе синтеза AZT, разработанного Лином и Прусоффом[5], однако методики отдельных стадий были ими оптимизированы.

Механизм действия

Аналогично другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, после троекратного фосфорилирования зидовудинтрифосфат выступает в качестве терминатора цепи синтезируемой по матрице РНК ДНК[2]. Таким образом, зидовудин является пролекарством, поскольку сам по себе зидовудин обратную транскрипцию не ингибирует[6].

В экспериментах по ингибированию цитопатического действия ВИЧ был обнаружен выраженный протективный эффект зидовудина в концентрациях 5-10 мкМ, не подавляющих нормальное функционирование T-клеток и B-клеток[6]. При этом полное ингибирование обратной транскриптазы наблюдалось в концентрациях 0,5 мкМ и выше[6].

Фармакокинетика

Метаболизм

Физические свойства

Кристаллы зидовудина в поляризованном свете

Бесцветные кристаллы. Растворимость в воде при 25 °C составляет 20,1 мг/мл. Температура плавления 119−121 °C[3]. рН водного 10 % раствора — 6,5 — 6,6.

Дозировка

Дозировки и формы выпуска: капсулы 100 мг, 300 мг; раствор для приема внутрь (50 мг в 5 мл, флаконы по 200 мл.); раствор для инфузий (200 мг, флаконы по 20мл).

Стандартные дозы и режим приема: 600 мг/сутки, разделенные на два или три приема: три раза в день по две капсулы 100 мг, или два раза в день по 300 мг.

Лекарственные взаимодействия и побочные эффекты

Можно применять вне зависимости от приема пищи, но жирная пища может замедлять всасывание. Не совместим со ставудином, комбинация с рибавирином может быть неэффективной. Усиление токсичности в отношении костного мозга в комбинациях с ганцикловиром, винкристином, амфотерицином «B», цитостатиками и другими препаратами, угнетающими костный мозг. Парацетамол увеличивает риск развития нейтропении. Метадон значимо повышает концентрацию в плазме (30-40 %), что может увеличивать риск развития побочных эффектов азидотимидина.

В высоких дозах предположительно является мутагеном, канцерогеном.

Острая токсичность — LD50 (крыса, перорально) — 3500 мг/кг.

Наиболее значимые побочные эффекты: в начале терапии (6-8 недель) — головокружение, слабость, сниженный аппетит, тошнота, рвота. При длительном применении — анемия, кожный зуд, боли в мышцах.

Уже в очень ранних исследованиях, посвященных монотерапии зидовудином, было установлено, что зидовудин существенно повышает выживаемость, по крайней мере, при тяжелом иммунодефиците. Тем не менее, в ходе очень крупных ранних исследований (ACTG 016 и ACTG 019) не удалось доказать статистически значимое влияние зидовудина на выживаемость у пациентов с бессимптомным течением ВИЧ-инфекции, хотя в обоих случаях отмечалось существенное уменьшение риска прогрессирования ВИЧ-инфекции. Уже тогда стало ясно, что эффективность монотерапии зидовудином, скорее всего, не очень высока. Вскоре репутация зидовудина пострадала еще больше: в исследовании Concorde было установлено, что лечение зидовудином не дает отдаленного положительного эффекта. Кроме того, в первые годы зидовудин назначали в очень высоких дозах (1500 мг/сут), которые вызывали выраженное угнетение кроветворения. Но и сейчас, когда зидовудин применяется в более низких дозах (500—600 мг/сут), не следует недооценивать его токсическое действие на костный мозг; поэтому у пациентов, получающих зидовудин, следует в обязательном порядке следить за показателями клинического анализа крови. Длительный прием зидовудина почти всегда приводит к макроцитозу (увеличению среднего объема эритроцита, по наличию которого можно в некоторой степени судить о соблюдении режима лечения[7].

В 2011 году Зидовудин подвергся критике после проведения исследования Gilead 934, в котором было установлено, что зидовудин существенно уступает по эффективности тенофовиру. В этом крупном рандомизированном исследовании пациентам, ранее не получавшим АРТ, назначали эфавиренз в комбинации либо с зидовудином и ламивудином, либо с тенофовиром и эмтрицитабином. В частности, у пациентов, получавших зидовудин, чаще развивалась тяжелая анемия, которая служила основанием для отмены терапии в 5,5 % случаев. Через 144 недели доля пациентов с вирусной нагрузкой меньше 400 копий/мл в группе, получавшей зидовудин, была меньше, чем в группе, получавшей тенофовир (58 % по сравнению с 71 %). Такая разница была обусловлена в значительной степени тем, что в группе, получавшей зидовудин, больше пациентов досрочно выбыло из исследования из-за побочных эффектов (11 % по сравнению с 5 %). Помимо симптомов угнетения кроветворения (анемии и нейтропении), побочные эффекты, приводившие к отмене терапии, включали главным образом нарушения работы ЖКТ (например, тошноту), которые обычно развивались в первые недели после начала лечения. Кроме того, у пациентов, получавших зидовудин, наблюдалось значимое уменьшение толщины подкожной жировой клетчатки на конечностях[7].

Показания к применению

Ранние (с числом клеток T4 менее 500/мм3) и поздние стадии ВИЧ-инфекции, профилактика трансплацентарного ВИЧ-инфицирования плода.

Противопоказания

Гиперчувствительность, лейкопения (число нейтрофилов менее 750x109/л), анемия (гемоглобин ниже 70 г/л)[8].

Комбинированные препараты

В сентябре 1997 года был допущен к применению комбинированный препарат ламивудина и зидовудина, получивший торговое наименование Комбивир[2].

В ноябре 2000 года была допущена к применению комбинация абакавира, ламивудина и зидовудина, распространяемая под торговым наименованием Тризивир[2].

Источники

  1. ↑ Зидовудин. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
  2. ↑ 1 2 3 4 5 De Clercq, Erik. Approved Antiviral Drugs over the Past 50 Years : [англ.] / Erik De Clercq, Guangdi Li // Clin. Microbiol. Rev. — 2016. — Vol. 29, no. 3 (1 July). — P. 695—747. — ISSN 1098-6618. — doi:10.1128/CMR.00102-15. — PMID 27281742.
  3. ↑ 1 2 3 4 Horwitz, Jerome P. Nucleosides. V. The Monomesylates of 1-(2'-Deoxy-β-D-lyxofuranosyl)thymine : [англ.] / Jerome P. Horwitz, Jonathan Chua, Michael Noel // J. Org. Chem. — 1964. — Vol. 29, no. 7 (July). — P. 2076—2078. — ISSN 0022-3263. — doi:10.1021/jo01030a546.
  4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Pattishall, Katryn H. Discovery and Development of Zidovudine as the Cornerstone of Therapy to Control Human Immunodeficiency Virus Infection // The Search for Antiviral Drugs : Case Histories from Concept to Clinic : [англ.] / Julian Adams ; Vincent J. Merluzzi. — Boston, MA : Birkhäuser, 1993. — 2. — P. 23—43. — XIII, 240 p. — ISBN 978-1-4899-6720-6. — doi:10.1007/978-1-4899-6718-3_2.
  5. ↑ 1 2 Lin, Tai-Shun. Synthesis and Biological Activity of Several Amino Analogues of Thymidine : [англ.] / Tai-Shun Lin, William H. Prusoff // J. Med. Chem. — 1978. — Vol. 21, no. 1 (January). — P. 109—112. — ISSN 0022-2623. — doi:10.1021/jm00199a020.
  6. ↑ 1 2 3 4 Mitsuya, Hiroaki. 3'-Azido-3'-deoxythymidine (BW A509U): an antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus in vitro : [англ.] / Hiroaki Mitsuya, Kent J. Weinhold, Phillip A. Furman, Marty H. St. Clair, Sandra Nusinoff Lehrman, Robert C. Gallo, Dani Bolognesi, David W. Barry, Samuel Broder. // PNAS. — 1985. — Vol. 82, no. 20 (1 October). — P. 7096–7100. — PMID 2413459.
  7. ↑ 1 2 3 Кристиан Хоффман, Юрген К. Рокштро. Лечение ВИЧ-инфекции 2011 С. 89—90. Антиретровирусная терапия онлайн (2012). Дата обращения: 17 июня 2013. Архивировано 18 июня 2013 года.
  8. ↑ Зидовудин. Антиретровирусная терапия онлайн (31 июля 2012). Дата обращения: 17 июня 2013. Архивировано 18 июня 2013 года.

Ссылки

Federally approved HIV/AIDS medical practice guidelines. (англ.). A service of the U.S. Department of Health and Human Services (HHS). Дата обращения: 30 января 2016.

Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Зидовудин&oldid=90021241