NMDA-антагонист

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Кетамин, распространённый NMDA-антагонист

Антагонисты NMDA рецептора, или NMDA-антагонисты (иногда «НМДА-антагонисты») — класс анестетиков, ингибирующих действие N-метил-D-аспартатного (NMDA) рецептора. NMDA-антагонисты часто применяются для анестезии животных, реже — человека, у которого они вызывают состояние так называемой диссоциативной анестезии. Исследования на грызунах показывают, что NMDA-антагонисты при чрезмерном использовании могут вызывать специфическое повреждение мозга — так называемые «лезии Олни», однако пока нет опубликованных данных о выраженности этой патологии у приматов.

Некоторые NMDA-антагонисты, такие как кетамин, декстрометорфан и фенциклидин, обрели популярность у любителей психоактивных веществ благодаря своим галлюциногенным свойствам. При использовании в целях получения удовольствия и новых ощущений они классифицируются как диссоциативные средства. При низкой субанестетической дозировке они оказывают слабое стимулирующее действие, за которым при повышении дозировки следует диссоциация и галлюцинации.[1]

Применение и действие[править | править исходный текст]

Диссоциативная анестезия, вызываемая NMDA-антагонистами, характеризуется каталепсией, амнезией и анальгезией.[2] Кетамин и другие NMDA-антагонисты наиболее часто сочетаются с диазепамом при анестезии в ходе операций косметической и восстановительной пластической хирургии,[3] а также при оперировании ожогов.[4] Кетамин является препаратом выбора при неотложных операциях, когда анамнез пациента неясен, потому что он в меньшей степени подавляет дыхательную активность и кровообращение по сравнению с другими анестетиками.[5] Декстрометорфан широко используется в качестве противокашлевого средства.[6]

Подавление функции NMDA-рецептора вызывает ряд негативных симптомов. Так, угасание его активности с возрастом может отчасти обусловливать ухудшение памяти в старости.[7] Шизофрению также связывают с неустойчивой активацией NMDA-рецептора, в рамках «глутаматной гипотезы»,[8] направленной на объяснение некоторых клинических находок и патологических проявлений болезни.[9] Догадки о возможной связи шизофрении с NMDA-гипофункцией появились при изучении наркоманов, потреблявших в начале 1980х NMDA-антагонист — «ангельскую пыль»,[10] хотя, возможно, её психотомиметический эффект не ограничивается действием на NMDA-рецептор.[11] Эндогенным NMDA-антагонистом является также кинуреновая кислота, повышение уровней которой гипотетически связывают с ухудшением симптомов шизофрении.[12] Антагонисты NMDA-рецептора вызывают нарушения, схожие с вышеуказанными, а при их избыточном или длительном приёме возникают «психотомиметические» эффекты, напоминающие психозы при шизофрении.[13] В частности, при использовании этих препаратов отмечались галлюцинации, параноидный бред, замешательство, рассредоточенность, возбуждение, перепады настроения, кошмары,[14] кататония,[15] атаксия,[16] анестезия,[17] снижение способностей к обучению и нарушение памяти.[18] У животных длительный приём NMDA-антагонистов снижает экспрессию парвальбумина и ГАМК-синтезирующего фермента GAD67, что совпадает с изменениями, обнаруживаемыми посмертно в мозге людей, больных шизофренией.[19]

NMDA-антагонисты метаболизируются печенью,[20][21] и частое их использование может вызвать толерантность, поскольку со временем печень ускорит вывод активных веществ из кровотока.[22]

Нейротоксичность[править | править исходный текст]

NMDA-антагонисты могут вызвать серьёзное повреждение мозга в таких областях, как кора поясной извилины и ретроспленальная кора. Экспериментальный NMDA-антагонист MK-801 в опытах вызывает у грызунов нейрональную вакуолизацию, развивающуюся в необратимые повреждения, «лезии Олни»[23][24]. Обнаружено множество средств, способных снизить риск нейротоксичности при использовании NMDA-антагонистов. Альфа-2 агонисты центрального действия, такие как клонидин и гуанфацин, как считается, обладают наиболее специфическим влиянием на этиологию токсического процесса. Нейротоксичность антагонистов могут снижать и другие медикаменты, действующие на различные нейромедиаторные системы — это антихолинергические препараты, диазепам, барбитураты[25], этанол[26], агонисты серотониновых 5-HT2A рецепторов[27] и мусцимол[28].

Возможное противодействие эксайтотоксичности[править | править исходный текст]

Токсичность при перевозбуждении нейронов, или эксайтотоксичность, во многом связана с активностью NMDA-рецепторов, и поэтому исследователи возлагали надежды на применение антагонистов в противодействии эксайтотоксичности при травмах мозга, инсульте, нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона. Противовесом служит риск развития лезий Олни,[29] хотя есть свидетельства того, что они не возникают у людей, к тому же успешно начат поиск средств для предотвращения данного осложнения.[28][26] Неблагоприятные побочные эффекты стали причиной провала большинства клинических испытаний NMDA-антагонистов, поскольку рецепторы играют важную роль в работе глутаматергической системы.[30] Вмешательством в нормальную работу мозга можно объяснить и гибель нейронов, иногда отмечающуюся при использовании антагонистов.[31]

Механизм действия[править | править исходный текст]

Упрощённая модель активации и блокировки NMDA-рецептора.[16]

NMDAR — ионотропный рецептор, пропускающий электрические сигналы от нейрона к нейрону в головном и спинном мозге. Для передачи сигнала канал рецептора должен быть открыт. Чтобы открыть канал, требуются лиганды: глутамат и глицин. При открытии канала и одновременной связи с глицином и глутаматом, NMDA-рецептор называют «активированным».

Антагонисты, связываясь с аллостерическими сайтами на белках, составляющих рецептор, закрывают ионный канал, ингибируя его активность. Всего выделяют четыре категории антагонистов:

конкурентные
блокирующие место связи рецептора с глутаматом,
глициновые антагонисты
блокирующие глициновый сайт,
неконкурентные — связывающиеся с аллостерическими сайтами,
неконкурентные, блокирующие сам ионный канал.

Примеры NMDA-антагонистов[править | править исходный текст]

Неконкурентные прямого действия (блокаторы ионного канала):

Неконкурентные антагонисты аллостерического действия:

Глициновые антагонисты:

  • 7-хлорокинуренат.[45]
  • DCKA (5,7-дихлорокинуреновая кислота).[46]
  • Кинуреновая кислота — вырабатывается в организме человека.[47]
  • 1-аминоциклопропанокарбоксильная кислота (ACPC)
  • Лакозамид, протопип с возможной антиэпилептической активностью, а также возможное средство против нейропатической боли при диабете.[48]

Конкурентные антагонисты:

  • AP7 (2-амино-7-фосфоногептаноевая кислота)[49]
  • APV (R-2-амино-5-фосфонопентаноат)[50]
  • CPPene (3-[(R)-2-карбоксипиперазин-4-yl]-проп-2-энил-1-фосфоновая кислота)[51]

Смотри также[править | править исходный текст]

Примечания[править | править исходный текст]

  1. Lim D (2003). «Ketamine associated psychedelic effects and dependence». Singapore Med J 44 (1): 31–4. PMID 12762561.
  2. Pender J (1971). «Dissociative anesthesia». JAMA 215 (7): 1126–30. DOI:10.1001/jama.215.7.1126. PMID 5107596.
  3. Ersek R (2004). «Dissociative anesthesia for safety's sake: ketamine and diazepam--a 35-year personal experience». Plast Reconstr Surg 113 (7): 1955–9. PMID 15253183.
  4. Ceber M, Salihoglu T. «Ketamine may be the first choice for anesthesia in burn patients». J Burn Care Res 27 (5): 760–2. PMID 16998413.
  5. Heshmati F, Zeinali M, Noroozinia H, Abbacivash R, Mahoori A (2003). «Use of ketamine in severe status asthmaticus in intensive care unit». Iran J Allergy Asthma Immunol 2 (4): 175–80. PMID 17301376.
  6. Equinozzi R, Robuschi M (2006). «Comparative Efficacy and Tolerability of Pholcodine and Dextromethorphan in the Management of Patients with Acute, Non-Productive Cough : A Randomized, Double-Blind, Multicenter Study». Treat Respir Med 5 (6): 509–513. DOI:10.2165/00151829-200605060-00014. PMID 17154678.
  7. Newcomer, JW; Krystal JH (2001). «NMDA receptor regulation of memory and behavior in humans». Hippocampus 11 (5): 529–542. PMID 11732706. Проверено 2007-01-17.
  8. Bita Moghaddam. Glutamate Hypothesis of Schizophrenia. Schizophrenia Research Forum (2005). Архивировано из первоисточника 28 июня 2012.. Перевод: Бита Могхаддам. Глутаматная гипотеза шизофрении(недоступная ссылка — история). Архивировано из первоисточника 31 января 2010.
  9. Lipina, T; Labrie V, Weiner I, Roder J (2005). «Modulators of the glycine site on NMDA receptors, D-serine and ALX 5407, display similar beneficial effects to clozapine in mouse models of schizophrenia». Psychopharmacology 179 (1): 54–67. PMID 15759151. Проверено 2007-01-17.
  10. Interview with Dr. Javitt on Glycine and Schizophrenia Research . schizophrenia.com (май 2005 г.). Архивировано из первоисточника 28 июня 2012. Перевод: Интервью с Дэном Джавитом (Javitt) относительно глицина и исследований шизофрении. Архивировано из первоисточника 28 июня 2012.
  11. Evaluation of NMDA receptor models of schizophrenia: divergences in the behavioral effects of sub-chronic PCP and MK-801. Seillier A, Giuffrida A. Behav Brain Res. 2009 Dec 7;204(2):410-5. Epub 2009 Feb 14. PMID 19716985
  12. Erhardt S, Schwieler L, Nilsson L, Linderholm K, Engberg G (September 2007). «The kynurenic acid hypothesis of schizophrenia». Physiol. Behav. 92 (1-2): 203–9. DOI:10.1016/j.physbeh.2007.05.025. PMID 17573079.
  13. Pomarol-Clotet E, Honey GD, Murray GK, Corlett PR, Absalom AR, Lee M, McKenna PJ, Bullmore ET, Fletcher PC (August 2006). «Psychological effects of ketamine in healthy volunteers. Phenomenological study». Br J Psychiatry 189: 173–9. DOI:10.1192/bjp.bp.105.015263. PMID 16880489.
  14. Muir, KW; Lees KR (1995). «Clinical experience with excitatory amino acid antagonist drugs». Stroke 26 (3): 503–513. Проверено 2007-01-17.
  15. Aarts, MM; Tymianski M (2003). «Novel treatment of excitotoxicity: targeted disruption of intracellular signalling from glutamate receptors». Biochemical Pharmacology 66 (6): 877–886. PMID 12963474. Проверено 2007-01-17.
  16. 1 2 Kim AH, Kerchner GA, and Choi DW. (2002). «Blocking Excitotoxicity». In CNS Neuroproteciton. Marcoux FW and Choi DW, editors. Springer, New York. Pages 3-36.
  17. Kristensen, JD; Svensson B, and Gordh T Jr (1992). «The NMDA-receptor antagonist CPP abolishes neurogenic 'wind-up pain' after intrathecal administration in humans». Pain 51 (2): 249–253. PMID 1484720. Проверено 2007-01-17.
  18. Rockstroh, S; Emre M, Tarral A, and Pokorny R (1996). «Effects of the novel NMDA-receptor antagonist SDZ EAA 494 on memory and attention in humans». Psychopharmacology 124 (3): 261–266. PMID 8740048. Проверено 2007-01-17.
  19. Behrens MM, Ali SS, Dao DN, Lucero J, Shekhtman G, Quick KL, Dugan LL (December 2007). «Ketamine-induced loss of phenotype of fast-spiking interneurons is mediated by NADPH-oxidase». [[Science (journal)|Science]] 318 (5856): 1645–7. DOI:10.1126/science.1148045. PMID 18063801.
  20. Chia YY, Liu K, Chow LH, Lee TY (1999). «The preoperative administration of intravenous dextromethorphan reduces postoperative morphine consumption». Anesth. Analg. 89 (3): 748–52. PMID 10475318.
  21. Kharasch ED, Labroo R (1992). «Metabolism of ketamine stereoisomers by human liver microsomes». Anesthesiology 77 (6): 1201–7. PMID 1466470.
  22. Livingston A, Waterman AE (1978). «The development of tolerance to ketamine in rats and the significance of hepatic metabolism». Br. J. Pharmacol. 64 (1): 63–9. PMID 698482.
  23. Olney J, Labruyere J, Price M (1989). «Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs». Science 244 (4910): 1360–2. DOI:10.1126/science.2660263. PMID 2660263.
  24. Hargreaves R, Hill R, Iversen L. «Neuroprotective NMDA antagonists: the controversy over their potential for adverse effects on cortical neuronal morphology». Acta Neurochir Suppl (Wien) 60: 15–9. PMID 7976530.
  25. Olney J, Labruyere J, Wang G, Wozniak D, Price M, Sesma M (1991). «NMDA antagonist neurotoxicity: mechanism and prevention». Science 254 (5037): 1515–8. DOI:10.1126/science.1835799. PMID 1835799.
  26. 1 2 Farber, NB (2004). «In the adult CNS, ethanol prevents rather than produces NMDA antagonist-induced neurotoxicity.». PMID 15518643. Проверено 2007-01-18.
  27. Farber N, Hanslick J, Kirby C, McWilliams L, Olney J (1998). «Serotonergic agents that activate 5HT2A receptors prevent NMDA antagonist neurotoxicity». Neuropsychopharmacology 18 (1): 57–62. DOI:10.1016/S0893-133X(97)00127-9. PMID 9408919.
  28. 1 2 Farber, NB (2003). «Muscimol prevents NMDA antagonist neurotoxicity by activating GABAA receptors in several brain regions.». PMID 14642834. Проверено 2007-01-18.
  29. Maas, AI (2001). «Neuroprotective agents in traumatic brain injury». Expert Opinion On Investigational Drugs 10 (4): 753–767. PMID 11281824. Проверено 2007-01-17.
  30. Chen, HS; Lipton SA. «The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists». Journal of Neurochemistry 97 (6): 1611–1126. PMID 16805772. Проверено 2007-01-17.
  31. Gardoni, F; Di Luca M (2006). «New targets for pharmacological intervention in the glutamatergic synapse». European Journal of Pharmacology 545 (1): 2–10. PMID 16831414. Проверено 2007-01-17.
  32. Effects of N-Methyl-D-Aspartate (NMDA)-Receptor Antagonism on Hyperalgesia, Opioid Use, and Pain After Radical Prostatectomy (англ.). University Health Network, Toronto (September 2005). Архивировано из первоисточника 28 июня 2012.
  33. Amantadine. Drug Information. MedlinePlus. Архивировано из первоисточника 28 июня 2012. Accessed May 29, 2007
  34. 1 2 Wong BY, Coulter DA, Choi DW, Prince DA (1988). «Dextrorphan and dextromethorphan, common antitussives, are antiepileptic and antagonize N-methyl-D-aspartate in brain slices». Neurosci. Lett. 85 (2): 261–6. PMID 2897648.
  35. 1 2 3 Controlled Substances Act (англ.)(недоступная ссылка — история). the US Drug Enforcement Administration (DEA) (May 29, 2007). Архивировано из первоисточника 28 октября 2004.
  36. Popik P, Layer RT, Skolnick P (1994): «The putative anti-addictive drug ibogaine is a competitive inhibitor of [3H]MK-801 binding to the NMDA receptor complex.» Psychopharmacology (Berl), 114(4), 672-4. Abstract.
  37. Harrison N, Simmonds M (1985). «Quantitative studies on some antagonists of N-methyl D-aspartate in slices of rat cerebral cortex». Br J Pharmacol 84 (2): 381–91. PMID 2858237.
  38. Grasshoff C, Drexler B, Rudolph U, Antkowiak B (2006). «Anaesthetic drugs: linking molecular actions to clinical effects». Curr. Pharm. Des. 12 (28): 3665–79. PMID 17073666.
  39. Hugon J (1996). «ALS therapy: targets for the future». Neurology 47 (6 Suppl 4): S251–4. PMID 8959997.
  40. Robinson, DM; Keating GM (2006). «Memantine: a review of its use in Alzheimer's disease». Drugs 66 (11): 1515–1534. PMID 16906789. Проверено 2007-01-17.
  41. Chawla, PS; Kochar MS (2006). «What's new in clinical pharmacology and therapeutics». WMJ 105 (3): 24–29. PMID 16749321. Проверено 2007-01-17.
  42. Fix AS, Horn JW, Wightman KA, et al (1993). «Neuronal vacuolization and necrosis induced by the noncompetitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonist MK(+)801 (dizocilpine maleate): a light and electron microscopic evaluation of the rat retrosplenial cortex». Exp. Neurol. 123 (2): 204–15. DOI:10.1006/exnr.1993.1153. PMID 8405286.
  43. Muir, KW (2005). «Glutamate-based therapeutic approaches: clinical trials with NMDA antagonists». Current Opinion in Pharmacology 6 (1): 53–60. PMID 16359918. Проверено 2007-01-17.
  44. Nadler V, Mechoulam R, Sokolovsky M. The non-psychotropic cannabinoid (+)-(3S,4S)-7-hydroxy-delta 6- tetrahydrocannabinol 1,1-dimethylheptyl (HU-211) attenuates N-methyl-D-aspartate receptor-mediated neurotoxicity in primary cultures of rat forebrain. Neuroscience Letters. 1993 Nov 12;162(1-2):43-5. PMID 8121633
  45. Hartley DM, Monyer H, Colamarino SA, Choi DW (1990). «7-Chlorokynurenate Blocks NMDA Receptor-Mediated Neurotoxicity in Murine Cortical Culture». Eur J Neurosci 2 (4): 291–295. DOI:10.1111/j.1460-9568.1990.tb00420.x. PMID 12106035.
  46. Frankiewicz T, Pilc A, Parsons C (2000). «Differential effects of NMDA-receptor antagonists on long-term potentiation and hypoxic/hypoglycaemic excitotoxicity in hippocampal slices». Neuropharmacology 39 (4): 631–42. DOI:10.1016/S0028-3908(99)00168-9. PMID 10728884.
  47. Khan MJ, Seidman MD, Quirk WS, Shivapuja BG (2000). «Effects of kynurenic acid as a glutamate receptor antagonist in the guinea pig». European archives of oto-rhino-laryngology : official journal of the European Federation of Oto-Rhino-Laryngological Societies (EUFOS) : affiliated with the German Society for Oto-Rhino-Laryngology - Head and Neck Surgery 257 (4): 177–81. PMID 10867830.
  48. Prous Science: Molecule of the Month (January 2005). Архивировано из первоисточника 28 июня 2012.
  49. van den Bos R, Charria Ortiz G, Cools A (1992). «Injections of the NMDA-antagonist D-2-amino-7-phosphonoheptanoic acid (AP-7) into the nucleus accumbens of rats enhance switching between cue-directed behaviours in a swimming test procedure». Behav Brain Res 48 (2): 165–70. DOI:10.1016/S0166-4328(05)80153-6. PMID 1535501.
  50. Abizaid A, Liu Z, Andrews Z, Shanabrough M, Borok E, Elsworth J, Roth R, Sleeman M, Picciotto M, Tschöp M, Gao X, Horvath T (2006). «Ghrelin modulates the activity and synaptic input organization of midbrain dopamine neurons while promoting appetite». J Clin Invest 116 (12): 3229–39. DOI:10.1172/JCI29867. PMID 17060947.
  51. Eblen F, Löschmann P, Wüllner U, Turski L, Klockgether T (1996). «Effects of 7-nitroindazole, NG-nitro-L-arginine, and D-CPPene on harmaline-induced postural tremor, N-methyl-D-aspartate-induced seizures, and lisuride-induced rotations in rats with nigral 6-hydroxydopamine lesions». Eur J Pharmacol 299 (1-3): 9–16. DOI:10.1016/0014-2999(95)00795-4. PMID 8901001.