Ингибиторы белка NS5A

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Геном вируса гепатита C. Белок NS5A в нижнем ряду, второй справа.

Ингибиторы белка NS5A относятся к классу противовирусных препаратов прямого действия. Они направлены на белок NS5A вируса гепатита С. Их развитие является кульминацией более глубокого понимания жизненного цикла вируса[1][2]. Однако, их механизм действия сложен и не полностью изучен.

Ингибиторы белка NS5A должны быть использованы совместно с дополнительными противовирусными препаратами, так как они быстро приводят к развитию мутаций устойчивых к препарату[3].

Механизм действия[править | править код]

Вирус гепатита С — одноцепочечный РНК-вирус. Его репликация была исследована в гепатоцитах человека и шимпанзе. Транслируется один сложный белок вируса, который затем расщепляется клеточными и вирусными протеазами на три структурных белка[en] и семь неструктурных белков[en] (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, и NS5B)[4][5].

Ингибиторы белка NS5A приводят к значительному снижению РНК вируса гепатита C в крови и рассматриваются как мощный антивирусный препарат. Механизм их действия не полностью понят[6].

Большинство исследований сходятся в том, что эти ингибиторы действуют на двух основных этапах жизненного цикла вируса гепатита C: репликации геномной РНК и сборки вириона. Другие исследования предлагают фактор изменения клеток-хозяев, как возможный третий механизм[7].

Ингибитор связывается с белком NS5A и предотвращает и нарушает репликацию вирусной РНК.

По-видимому, ингибиторы белка NS5A препятствуют образованию новых комплексов репликации в результате постепенного замедления синтеза вирусной РНК. Влияние на ранее сформированные комплексы еще не выяснено[8].

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ингибиторы белка NS5A изменяют расположение белка NS5A внутри клетки. Это может привести к нарушению сборки вирусов. Некоторые исследования показали, что ингибирование вирусной сборки играет ключевую роль в сокращении вирусной репликации РНК[9].

Исследования показали, что ингибиторы белка NS5A блокируют формирование перепончатой сети, которая защищает вирусный геном и особенности основных сайтов для вирусной репликации и сборки[10]. Этот механизм считается независимым от репликации РНК, но в нём могут быть задействованы ингибиторы белка NS5A, блокирующие формирование PI4KIIIα-NS5A-комплекса, необходимого для синтеза PI4P, что приводит к снижению целостности перепончатой сети, и, следовательно, уменьшению репликации РНК вируса гепатита C[11].

История[править | править код]

В настоящее время (июль 25, 2016) четыре ингибитора NS5A одобрены, несколько находятся в разработке или проходят клинические испытания. Даклатасвир стал первым клинически одобреным ингибитором NS5A. Структурное сходство можно увидеть между даклатасвир и новыми ингибиторами, как показано синим цветом.

Разработка противовирусных препаратов, способных мешать белкам, ответственным за репликацию вируса, тесно связана с достижениями в области технологий для создания эффективной культуры клеток, необходимых для эксперимантов.

В 1999 году произошел прорыв в исследовании[12].

Первый ингибитор белка NS5A, который получил одобрение FDA в 2015 году, был даклатасвир[13]. Другие препараты были одобрены, среди них, в частности, ледипасвир, который, наряду с софосбувиром, входят в состав препарата Harvoni[14][15].

Ингибиторы белка NS5A были в центре внимания, когда они появились как часть первого лечения для вируса гепатита С в 2014 году[16]. Несмотря на недавнее появление многочисленных новых противовирусных препаратов, формирование резистентности по-прежнему вызывает озабоченность и поэтому эти ингибиторы всегда используется в сочетании с другими препаратами[17][18].

Структура[править | править код]

Активность ингибиторов чувствительна к изменениям в аминовой группе. Эти наблюдения показывают, что аминовая группа молекулы играет важную роль в ингибиторной активности[19].

Эффект структурной замены X-симметричного бензимидазола

Symmetrical structure .png

X IC50 (nM) Активность

Chemical structure one.png

>44 Нет

Chemical structure two.png

>44 Нет

Chemical structure three.png

11 Очень слабая

Chemical structure four.png

1.7 Слабая

Chemical structure five.png

0.50 Умеренная

Chemical structure six.png

3.7 Слабая

Chemical structure seven.png

0.11 Умеренная

Chemical structure eight.png

0.20 Умеренная
Эффект структурной замены X-асимметричного Имидазол-Бензимидазола

Symmetrical structure two.png

X IC50 (nM) Активность

Chemical structure nine.png

>44 Нет

Chemical structure ten.png

0.071 Умеренная

Chemical structure elleven.png

2.5 Слабая

Chemical structure twelve.png

0.38 Умеренная

Chemical structure thirteen.png

0.20 Умеренная

Chemical structure fourteen.png

0.17 Умеренная

Chemical structure fifteen.png

0.040 Сильная
Влияние структурных изменений X-симметричного имидазол-фенила

Unsymmetrical structure.png

X IC50 (nM) Активность
CH2 0.094 Сильная
CO 0.30 Умеренная
C(CH3)2 1.2 Слабая

Ссылки[править | править код]

  1. Gogela N. A., Lin M. V., Wisocky J. L., Chung R. T. Enhancing our understanding of current therapies for hepatitis C virus (HCV). (англ.) // Current HIV/AIDS reports. — 2015. — Vol. 12, no. 1. — P. 68—78. — doi:10.1007/s11904-014-0243-7. — PMID 25761432. [исправить]
  2. Pawlotsky, Jean-Michel. NS5A inhibitors in the treatment of hepatitis C (неопр.) // Journal of Hepatology. — 2013. — August (т. 59, № 2). — С. 375—382. — doi:10.1016/j.jhep.2013.03.030.
  3. Nakamoto, Shingo. Hepatitis C virus NS5A inhibitors and drug resistance mutations (англ.) // World Journal of Gastroenterology (англ.) : journal. — 2014. — Vol. 20, no. 11. — P. 2902. — doi:10.3748/wjg.v20.i11.2902. — PMID 24659881.
  4. Halliday, John. Vaccination for hepatitis C virus: closing in on an evasive target (англ.) // Expert Review of Vaccines (англ.) : journal. — 2014. — 9 January (vol. 10, no. 5). — P. 659—672. — doi:10.1586/erv.11.55. — PMID 21604986.
  5. Grakoui, A. Expression and identification of hepatitis C virus polyprotein cleavage products. (англ.) // Journal of Virology (англ.) : journal. — 1993. — 1 March (vol. 67, no. 3). — P. 1385—1395. — ISSN 0022-538X. — PMID 7679746.
  6. Ahmed, Marawan. A Comprehensive Computational Analysis for the Binding Modes of Hepatitis C Virus NS5A Inhibitors: The Question of Symmetry (англ.) // ACS Infectious Diseases : journal. — 2016. — 3 August (vol. 2). — P. 872—881. — doi:10.1021/acsinfecdis.6b00113.
  7. Issur, Moheshwarnath. Resistance Patterns Associated with HCV NS5A Inhibitors Provide Limited Insight into Drug Binding (англ.) // Viruses : journal. — 2014. — 6 November (vol. 6, no. 11). — P. 4227—4241. — doi:10.3390/v6114227.
  8. Guedj, J. Modeling shows that the NS5A inhibitor daclatasvir has two modes of action and yields a shorter estimate of the hepatitis C virus half-life (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2013. — 19 February (vol. 110, no. 10). — P. 3991—3996. — doi:10.1073/pnas.1203110110. — PMID 23431163.
  9. McGivern, David R. Kinetic Analyses Reveal Potent and Early Blockade of Hepatitis C Virus Assembly by NS5A Inhibitors (англ.) // Gastroenterology : journal. — 2014. — August (vol. 147, no. 2). — P. 453—462.e7. — doi:10.1053/j.gastro.2014.04.021. — PMID 24768676.
  10. Neufeldt, Christopher J. The Hepatitis C Virus-Induced Membranous Web and Associated Nuclear Transport Machinery Limit Access of Pattern Recognition Receptors to Viral Replication Sites (англ.) // PLOS Pathogens : journal. — 2016. — 10 February (vol. 12, no. 2). — P. e1005428. — doi:10.1371/journal.ppat.1005428.
  11. Berger, Carola. Daclatasvir-Like Inhibitors of NS5A Block Early Biogenesis of Hepatitis C Virus–Induced Membranous Replication Factories, Independent of RNA Replication (англ.) // Gastroenterology : journal. — 2014. — November (vol. 147, no. 5). — P. 1094—1105.e25. — doi:10.1053/j.gastro.2014.07.019. — PMID 25046163.
  12. Lohmann, V. Replication of Subgenomic Hepatitis C Virus RNAs in a Hepatoma Cell Line (англ.) // Science : journal. — 1999. — 2 July (vol. 285, no. 5424). — P. 110—113. — doi:10.1126/science.285.5424.110.
  13. FDA approves new treatment for chronic hepatitis C genotype 3 infections, FDA (27 июля 2015). Дата обращения 29 сентября 2016.
  14. Link, John O. Discovery of Ledipasvir (GS-5885): A Potent, Once-Daily Oral NS5A Inhibitor for the Treatment of Hepatitis C Virus Infection (англ.) // Journal of Medicinal Chemistry (англ.) : journal. — 2014. — 13 March (vol. 57, no. 5). — P. 2033—2046. — doi:10.1021/jm401499g.
  15. Keating, Gillian M. Ledipasvir/Sofosbuvir: A Review of Its Use in Chronic Hepatitis C (англ.) // Drugs (англ.) : journal. — Adis International, 2015. — 3 April (vol. 75, no. 6). — P. 675—685. — doi:10.1007/s40265-015-0381-2. — PMID 25837989.
  16. Do A., Mittal Y., Liapakis A., Cohen E., Chau H., Bertuccio C., Sapir D., Wright J., Eggers C., Drozd K., Ciarleglio M., Deng Y., Lim J. K. Drug Authorization for Sofosbuvir/Ledipasvir (Harvoni) for Chronic HCV Infection in a Real-World Cohort: A New Barrier in the HCV Care Cascade. (англ.) // Public Library of Science ONE. — 2015. — Vol. 10, no. 8. — P. e0135645. — doi:10.1371/journal.pone.0135645. — PMID 26312999. [исправить]
  17. Fridell R. A., Qiu D., Wang C., Valera L., Gao M. Resistance analysis of the hepatitis C virus NS5A inhibitor BMS-790052 in an in vitro replicon system. (англ.) // Antimicrobial agents and chemotherapy. — 2010. — Vol. 54, no. 9. — P. 3641—3650. — doi:10.1128/AAC.00556-10. — PMID 20585111. [исправить]
  18. Asselah T., Boyer N., Saadoun D., Martinot-Peignoux M., Marcellin P. Direct-acting antivirals for the treatment of hepatitis C virus infection: optimizing current IFN-free treatment and future perspectives. (англ.) // Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver. — 2016. — Vol. 36 Suppl 1. — P. 47—57. — doi:10.1111/liv.13027. — PMID 26725897. [исправить]
  19. Romine, Jeffrey L. Inhibitors of HCV NS5A: From Iminothiazolidinones to Symmetrical Stilbenes (англ.) // ACS Medicinal Chemistry Letters (англ.) : journal. — 2011. — 10 March (vol. 2, no. 3). — P. 224—229. — doi:10.1021/ml1002647.