Перхам, Ричард

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Ричард Нельсон Перхам
Дата рождения 27 апреля 1937(1937-04-27)
Место рождения Брентфорд, Мидлсекс, Англия
Дата смерти 14 февраля 2015(2015-02-14) (77 лет)
Место смерти Кэмбридж, Англия
Научная сфера Биохимия, Молекулярная биология
Место работы
Альма-матер Кембриджский университет
Учёное звание профессор Кэмбриджского университета
Награды и премии Член Лондонского королевского общества
Член Королевского общества искусств
Член Академии медицинских наук Великобритании

Ри́чард Не́льсон Пе́рхам (англ. Richard Nelson Perham; 27 апреля 1937, Брентфорд — 14 февраля 2015, Кэмбридж) — британский биохимик, специалист в области структурной биохимии. Известен определением механизмов переноса интермедиатов между активными центрами ферментов, изменением коферментной и субстратной специфичности за счет новаторского использования белковой инженерии, а также разработкой методологий отображения белков.

Школьные годы[править | править код]

Ричард Перхам пошел в школу в 1942, в Хаунслоу. Он запомнил двух учителей, которые проявляли к нему особый интерес: мисс Мизен и Мисс Трот. Именно эти два учителя дали начало академической карьере учёного, разглядев его талант, и убедив его сдать экзамен в Латимерскую гимназию, в которой он впоследствии провёл 7 лет (1948—1955). Когда Перхаму было 11, умер его отец. Мать поддерживала образование Ричарда: они вместе читали книги, ходили в театр и на выставки. Он преуспевал в школе, в равной степени как в языках, так и в науках, и именно там он обучился гребле — занятие, которое он поддерживал на протяжении всей своей жизни. После сдачи экзаменов на высшие оценки в 1955 году, когда Перхам был удостоен государственной стипендии в области математики и физики, Бернард Муди (преподаватель по химии) убедил его попытаться поступить в Кембриджский университет (в колледж Святого Иоанна). В его семье ещё никто не пытался поступить в университет, и его пугала эта перспектива. Также требовалось остаться на дополнительный срок в Латимере, чтобы сдать экзамены на вступительную стипендию Кембриджа.

Военная служба[править | править код]

В декабре 1955 года Р. Перхам отлично сдал экзамены, и все было готово для его поступления в колледж Святого Иоанна на следующий год. Однако это было время обязательной национальной службы, и после обсуждения этого вопроса с его будущим наставником в колледже Святого Иоанна, ему посоветовали не подавать заявку на отсрочку и пройти военную службу. Перхам выбрал Королевский военно-морской флот Великобритании, согласно традициям военно-морской службы в семье его матери. В конце лета 1956 г. разразилась Суэцкая война, и Россия ввела войска в Венгрию. Как следствие, Перхама подняли в звание офицера и отправили на Мальту. Там он присоединился к войскам для проведения последней части Суэцкой операции. Имея способности к языкам, Перхам выучил русский язык и стал офицером разведки, расшифровывая сигналы ВМФ России. После того, как Суэцкий кризис закончился, он должен был вернуться в Великобританию, но корабль, на котором он находился, был направлен на Кипр, чтобы принять участие в войне против греческой националистической партизанской организации, которая тогда существовала, и это обстоятельство снова отложило его академическое обучение в Кембридже. В целом Р. Перхам провел на Средиземноморском флоте больше года.

Колледж Святого Иоанна[править | править код]

В сентябре 1962 года Перхам женился на девушке из Хаунслоу, с которой встречался несколько лет. К сожалению, вскоре стало очевидно, что жизнь в качестве жены молодого учёного её не устраивала, и к январю 1964 года их брак был расторгнут. В то же время проходил конкурс на место научного сотрудника Колледжа Святого Иоанна. Перхам подал заявку и был удостоен премии Генри Хамфриса. Спустя некоторое время Ричард Перхам поступил в Колледж Святого Иоанна Кембриджского университета. С 1967 по 1977 год Ричард был наставником юристов, географов, экономистов и историков в колледже Святого Иоанна. Ученики и студенты его очень любили. Одним из его первых учеников был Дэн Рейнштейн, выдающийся глазной хирург и джазовый саксофонист. За 57 лет учёбы в колледже Святого Иоанна Ричард поднялся по служебной лестнице от обычного студента (1958—1961), аспиранта (1961—1964), научного сотрудника (1964—2004) до президента (1983—1987) и магистра (2004—2007 гг.).

Научная деятельность[править | править код]

В 1965 году Ричард Перхам защитил докторскую диссертацию и был назначен университетским демонстратором на Кафедре биохимии. В Йельском университете он начал исследования вируса табачной мозаики (TMV), а также химии биомакромолекул высокого порядка. Работа Перхама над TMV показала важность диполь-дипольных взаимодействий между белковыми субъединицами при самосборке капсидов TMV[1], и он выяснил механизм, с помощью которого зарядовые взаимодействия Белок-ДНК используются для управления сборкой нитчатых вирионов бактериофагов. Он также продемонстрировал ориентацию РНК (5 '→ 3') в палочковидной структуре TMV[2] и механизм разборки капсида, который начинается на 5'-конце in vitro[3]. Спустя некоторое время после своего прибытия в Йельский университет учёный был назначен читать лекции на кафедре биохимии в Кембридже в 1969 г. Там он разработал ряд важных методов в химии белков, включая обратимое цитраконилирование аминогрупп, амидирование остатков лизина, гибридизацию нативных и химически модифицированных субъединиц в олигомерных ферментах для изучения взаимодействия субъединиц[4] и обратимое химическое поперечное сшивание для исследования четвертичной структуры белковых комплексов. Эти методы широко использовались в 1970-х годах для исследования структуры и функции белков, вплоть до развития сайт-направленного мутагенеза в 1980-х годах, который быстро заменил прежние, гораздо менее специфические методы химической модификации.

Помимо разработки химических методов модификации белков, Перхам также участвовал в попытке установить химическую структуру активного центра альдолаз I класса, фермента, который функционирует в гликолизе раньше GAPDH, который он секвенировал 11 лет назад для своей кандидатской работы. В то же время его научная группа обнаружила существование альдолазы I класса у прокариот, опровергая представление о том, что этот класс альдолаз может быть обнаружен только у эукариот. Основная тема исследовательской карьеры Перхама и предмет, по которому он наиболее известен, это его работа над мультиферментными комплексами, которую он начал в 1970 году. Эти ферменты представляют собой гигантские комплексы (от 3 до 9 МДа, аналогичные по размеру рибосоме) трёх разных ферментов: декарбоксилазы 2-оксокислот (E1), дигидролипоилацилтрансфераза (E2) и дигидролипоамиддегидрогеназа (E3). Эти комплексы катализируют пятиступенчатый механизм окислительного декарбоксилирования субстрата и полагаются на участие пяти коферментов и кофакторов (тиаминпирофосфат, липоевая кислота, ФАД, НАД и коэнзим А). Среди множества лет работы на этих огромных молекулах Перхаму удалось: (а) установить природу внутрицепочного дисульфидного мостика, который участвует в каталитическом механизме дигидролипоила, компонента дегидрогеназы (E3)[5]; (б) обнаружить липоильные группы и реакцию внутримолекулярного трансацилирования между ними в ядре ацилтрансферазы (E2), которая лежит в основе системы связывания активных сайтов[6]; (c) впервые (совместно с Гордоном Робертсом, затем в Национальном институте медицинских исследований (NIMR), Лондон) использовать 1H-ЯМР спектроскопию для определения конформационной гибкости междоменных линкерных областей в Субъединице Е2[7]; (d) использовать сайт-направленный мутагенез для введения аминокислотных остатков (гистидинов) с идентифицируеммым сигналом 1H-ЯМР в предполагаемых конформационно гибких областях полипептидной цепочки для нахождения динамических сегментов[8]; (e) разработать сложный домен и линкерную структуру субъединицы E2 и найти расположение липоил-лизиновых «качающихся рук»[9]; и (f) обнаружить, что специфичность взаимодействия липоильного домена с компонентом E1 является молекулярной основой системы активации субстрата[10].

Последние годы[править | править код]

Присуждение престижной международной стипендии Фогарти с 1990 по 1993 год позволило учёному совершил много поездок в NIH, где он работал, среди прочего, со своим давним соратником Этторе Аппелла, с которым он впервые встретился в Кембридже в 1964 г. Вместе они работали в течение 27 лет над пептидами, их модификациями и отображением. Еще одним проявлением любви Ричарда к путешествиям было то, что он использовал каждую возможность исследовать мир, обычно в сопровождении жены Нэнси. Творческий отпуск в 1972 году с Тедом Томпсоном (по совпадению первым докторантом Фреда Сэнгера) дал возможность посетить Иран, Индию, Таиланд, Сингапур и Гонконг по пути в Австралию. Даже на «пенсии» учёный продолжал интересовался историей колледжа Святого Иоанна, искусством, путешествиями, литературой и биохимией. Перхам был также талантливым пейзажным фотографом, и они с Нэнси раздавали календари друзья с фотографиями, сделанными во время путешествия. За свою жизнь он собрал огромную коллекцию антикварных часов. Также увлекался коллекционированием старинную мебель, произведения современного искусства и, когда был моложе, винтажные автомобили. Они с Нэнси были заядлыми театралами и любили посещать оперу. На пенсии Ричард и Нэнси Перхам продолжали наслаждаться жизнью в полной мере: навещали дочь Темпл в Калифорнии, в обязательном порядке принимали участие в собраниях конгресса FEBS, отдыхали в своём доме на Кипре и посещали столько концертов, спектаклей и опер, сколько могли. У Р. Перхама диагностировали рак на Новый год 2015 года, и он умер в День святого Валентина. У него остались жена Нэнси, дети Квентин и Темпл, зять Барни и внуки Изабелла и Тристан.

Основные труды[править | править код]

Членство[править | править код]

Профессор Перхам является членом следующих организаций и обществ:

Награды[править | править код]

Примечания[править | править код]

  1. ↑ (With T. M. A. Wilson) Modification of the coat protein charge and its effect on the stability of the U1 strain of tobacco mosaic virus at alkaline pH. Virology 140, 21-27. (doi:10.1016/0042-6822(85) 90442-8)
  2. ↑ Self-assembly of biological macromolecules. Phil. Trans. R. Soc. B 272, 123—136. (doi:10.1098/ rstb.1975.0075)
  3. ↑ Characterization of intermediates formed during disassembly of tobacco mosaic virus at alkaline pH. Virology 84, 293—302. (doi:10.1016/0042-6822(78)90249-0)
  4. ↑ Kinetic and molecular properties of citraconyl-aldolase—reversible denaturation and hybridization of native and modified enzymes. Biochem. J. 139, 331—342.
  5. ↑ Amino acid sequence in active site of lipoamide dehydrogenase from 2-oxoglutarate dehydrogenase complex of E. coli (Crookes strain). FEBS Letts. 26, 221—224. (doi:10.1016/0014-5793(72)80577-5)
  6. ↑ (With M. J. Danson & A. R. Fersht) Rapid intra-molecular coupling of active sites in pyruvate dehydrogenase complex of Escherichia coli: mechanism for rate enhancement in multimeric structure. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 75, 5386-5390. (doi:10.1073/pnas.75.11.5386)
  7. ↑ (With H. W. Duckworth & G. C. K. Roberts) Mobility of polypeptide chain in the pyruvate dehydrogenase complex revealed by proton NMR. Nature 292, 474—477. (doi:10.1038/ 292474a0)
  8. ↑ Site-directed mutagenesis and 1H-NMR spectroscopy of an interdomain segment in the pyruvate dehydrogenase multienzyme complex of Escherichia coli. Biochem. 27, 289—296. (doi:10.1021/bi00401a044)
  9. ↑ Limited proteolysis of the pyruvate dehydrogenase multienzyme complex of Escherichia coli. Eur. J. Biochem. 94, 119—126. (doi:10.1111/j.1432-1033.1979.tb12878.x)
  10. ↑ (With L. D. Graham & L. C. Packman) Kinetics and specificity of reductive acylation of lipoyl domains from 2-oxo acid dehydrogenase multienzyme complexes. Biochem. 28, 1574—1581. (doi:10.1021/bi00430a023))

Ссылки[править | править код]

Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Перхам,_Ричард&oldid=127667487