GLUT4

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
GLUT4
Insulin glucose metabolism ZP.svg
Инсулин связывается со своим рецептором, (1) что приводит к запуску нескольких киназных каскадов (2). В результате происходит перемещение транспортёра ГЛЮТ-4 к плазматической мембране и вход глюкозы клетку (3), усиление синтеза гликогена (4), подавление гликолиза (5) и усиление синтеза жирных кислот (6).
Идентификаторы
СимволSLC2A4 ; GLUT4
Внешние IDOMIM: 138190 MGI95758 HomoloGene74381 ChEMBL: 5874 GeneCards: SLC2A4 Gene
Профиль экспрессии РНК
PBB GE SLC2A4 206603 at tn.png
Больше информации
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez651720528
EnsemblENSG00000181856ENSMUSG00000018566
UniProtP14672P14142
RefSeq (мРНК)NM_001042NM_009204
RefSeq (белок)NP_001033NP_033230
Локус (UCSC)Chr 17:
7.28 – 7.29 Mb
Chr 11:
69.94 – 69.95 Mb
Поиск в PubMed[1][2]

GLUT4 (ГЛЮТ-4, глюкозный транспортёр тип 4) — инсулинзависимый белок-переносчик глюкозы, осуществляет перенос глюкозы, посредством облегчённой диффузии через клеточную мембрану под контролем инсулина. Содержится в отсутствии инсулина почти полностью в цитоплазме[1]. Впервые был обнаружен в клетках жировой ткани и мышечной ткани (скелетные мышцы и миокард). Свидетельство об открытии нового глюкозного транспортёра принадлежит цитологу Дэвиду Джеймсу, который предоставил его в 1988 году[2]. Ген, кодирующий GLUT4 был клонирован[3][4] и картирован в 1989[5]. Ген, кодирующий данный белок у человека — SLC2A4, расположен в 17 хромосоме.

GLUT4 — единственный инсулинзависимый глюкозный транспортёр.

Недавние сообщения показали наличие гена GLUT4 в некоторых участках центральной нервной системы, таких как гиппокамп. Кроме того, ухудшение в инсулинстимулированном обороте GLUT4 в гиппокампе, может привести к снижению метаболической активности и пластичности нейронов гиппокампа, проявляющихся в депрессивных, поведенческих и когнитивных дисфункциях[6][7][8].

Локализация в органах[править | править код]

GLUT4 локализован в следующих органах:

Доменная структура[править | править код]

GLUT4 представляет собой трансмембранный белок, состоящий из 509 аминокислотных остатков. Четвертичная структура включает в себя 12 трансмембранных доменов. N- и С-концевая части располагаются внутри цитоплазмы.

Выполняемые функции[править | править код]

Перенос глюкозы во внутриклеточное пространство, посредством инсулинстимулированного сигнала.

Регуляция[править | править код]

Осуществляется непосредственно инсулином.

На схеме показан процесс регуляции процесса переноса глюкозы, посредством воздействия инсулина на рецептор и передачи сигнала от рецептора (запуская киназные каскады, выступающих в роли вторичных мессенджеров) к ГЛЮТ-4, который находится в цитоплазме в виде везикул, как только путь сигнала завершён, ГЛЮТ-4 немедленно встраивается в цитоплазматическую мембрану, позволяя глюкозе пройти через его протеиновые каналы во внутрь клетки.

В условиях низкого инсулина в клетках жировой и мышечной ткани большинство молекул GLUT4 (более 90%) отделены от цитоплазматической мембраны в виде внутриклеточных везикул, состоящих из белков, таких как инсулинзависимая аминопептидаза, везикулярного белка — синаптобревина (известный ещё как v-SNARE) и небольшого ГТФ-связывающего белка — Rab-4. При воздействии инсулина начинается процесс быстрой транслокации (перемещения) везикул ГЛЮТ-4 к цитоплазматической мембране, где они закрепляются, образуя комплексы, включающие трансмембранный белок синтаксин-4 (известный как t-SNARE) и синаптобревин. Происходит процесс сливания везикул с цитоплазматической мембраной, увеличивая количество молекул ГЛЮТ-4 в ней и тем самым увеличивается скорость процесса переноса глюкозы во внутрь клетки. ГТФ-связывающий белок Rab-4 покидает везикулу и движется в цитоплазму в ответ на стимуляцию инсулином. Как только происходит устранение инсулинового сигнала ГЛЮТ-4 интернализуется (передвигается во внутрь), отпочковываясь в виде везикул окаймлённых клатрином, от цитоплазматической мембраны. ГЛЮТ-4 сравнительно легко проникают во внутрь эндосомы, где происходит их ресортировка во внутриклеточные ГЛЮТ-4 содержащие везикулы.

Инсулин связывается с инсулиновым рецептором, который представляет собой тирозиновую протеинкиназу, т.е. протеинкиназу, которая фосфорилирует как внутриклеточные домены рецептора по гидроксильной ОН-группе остатков тирозина (происходит так называемое аутофосфорилирование субстрата инсулинового рецептора IRS-1), так и внутриклеточные белки. Аутофосфорилирование субстрата инсулинового рецептора IRS-1 ведёт к усилению первичного сигнала. Эти субстраты образуют комплексы например с фосфоинозитид-3-киназой (ФИ-3-киназа, КФ 2.7.1), точнее с одной из регуляторных субъединиц (p85α), посредством SH2-доменов. Затем субъединица p85α связывается с каталитической субъединицой p110. Активация ФИ-3-киназы является звеном сигнального пути, стимулирующего транслокацию ГЛЮТ-4 из цитоплазмы в плазматическую мембрану, а следовательно — и трансмембранный перенос глюкозы в мышечные и жировые клетки.

На поверхности клетки, GLUT4 позволяет глюкозе, посредством облегчённой диффузии по градиенту концентрации проникать в мышечные и жировые клетки. После того, как глюкоза окажется внутри клетки, она быстро фосфорилируется глюкокиназами в печени или гексокиназами в других тканях, с образованием глюкозо-6-фосфата, который затем участвует либо в процессе гликолиза либо полимеризуется в гликоген. Глюкозо-6-фосфат не может диффундировать обратно из клеток, что также служит для поддержания градиента концентрации по отношению к глюкозе, чтобы она смогла диффундировать во внутрь клетки, посредством пассивного транспорта[9].

Нарушения[править | править код]

Существуют несколько видов нарушений. Это генетические, связанные с мутациями в гене SLC2A4 и, последующей его экспрессией мутантного белка, и функциональные, связанные с нарушениями выполняемых функций.

Нарушения функции ГЛЮТ-4 возможны на следующих этапах:

  • передача сигнала инсулина о перемещении этого транспортёра к мембране;
  • перемещение транспортёра в цитоплазме;
  • включение в состав мембраны;
  • отшнуровывание от мембраны и т.д.

Все они могут привести к этиологии инсулиновой резистентности и, последующим развитием сахарного диабета 2 типа.

Взаимодействия с другими белками[править | править код]

Недавние исследования показали, что GLUT4 взаимодействует с так называемым Death-ассоциированным протеином 6DAXX[10].

Примечания[править | править код]

  1. Е.С. Северин. Биология. — М: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — 779 с. — ISBN 5-9231-0254-4.
  2. James D.E., Brown R., Navarro J., Pilch P.F. Insulin-regulatable tissues express a unique insulin-sensitive glucose transport protein (фр.) // Nature : magazine. — 1988. — Mai (vol. 333, no 6169). — P. 183—185. — doi:10.1038/333183a0. — PMID 3285221.
  3. James D.E., Strube M., Mueckler M. Molecular cloning and characterization of an insulin-regulatable glucose transporter (англ.) // Nature : journal. — 1989. — March (vol. 338, no. 6210). — P. 83—7. — doi:10.1038/338083a0. — PMID 2645527.
  4. Birnbaum M.J. Identification of a novel gene encoding an insulin-responsive glucose transporter protein (англ.) // Cell. — Cell Press (англ.), 1989. — April (vol. 57, no. 2). — P. 305—315. — doi:10.1016/0092-8674(89)90968-9. — PMID 2649253.
  5. Bell G.I., Murray J.C., Nakamura Y., Kayano T., Eddy R.L., Fan Y.S., Byers M.G., Shows T.B. Polymorphic human insulin-responsive glucose-transporter gene on chromosome 17p13 (англ.) // Diabetes : journal. — 1989. — August (vol. 38, no. 8). — P. 1072—1075. — doi:10.2337/diabetes.38.8.1072. — PMID 2568955.
  6. Patel S.S., Udayabanu M. Urtica dioica extract attenuates depressive like behavior and associative memory dysfunction in dexamethasone induced diabetic mice (англ.) // Metabolic Brain Disease (англ.) : journal. — 2014. — March (vol. 29, no. 1). — P. 121—130. — doi:10.1007/s11011-014-9480-0. — PMID 24435938.
  7. Piroli G.G., Grillo C.A., Reznikov L.R., Adams S., McEwen B.S., Charron M.J., Reagan L.P. Corticosterone impairs insulin-stimulated translocation of GLUT4 in the rat hippocampus (англ.) // Neuroendocrinology : journal. — 2007. — Vol. 85, no. 2. — P. 71—80. — doi:10.1159/000101694. — PMID 17426391.
  8. Huang C.C., Lee C.C., Hsu K.S. The role of insulin receptor signaling in synaptic plasticity and cognitive function (англ.) // Chang Gung Medical Journal : journal. — 2010. — Vol. 33, no. 2. — P. 115—125. — PMID 20438663.
  9. Watson R.T., Kanzaki M., Pessin J.E. Regulated membrane trafficking of the insulin-responsive glucose transporter 4 in adipocytes (англ.) // Endocrine Reviews (англ.) : journal. — Endocrine Society (англ.), 2004. — April (vol. 25, no. 2). — P. 177—204. — doi:10.1210/er.2003-0011. — PMID 15082519.
  10. Lalioti V.S., Vergarajauregui S., Pulido D., Sandoval I.V. The insulin-sensitive glucose transporter, GLUT4, interacts physically with Daxx. Two proteins with capacity to bind Ubc9 and conjugated to SUMO1 (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2002. — May (vol. 277, no. 22). — P. 19783—19791. — doi:10.1074/jbc.M110294200. — PMID 11842083.

См. также[править | править код]