Метилирование ДНК

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Отрезок молекулы ДНК, в центре которого находятся два симметрично (по обеим цепям) расположенных метилцитозина в составе CpG-динуклеотидов.

Метилирование ДНК — это модификация молекулы ДНК без изменения самой нуклеотидной последовательности ДНК, что можно рассматривать как часть эпигенетической составляющей генома[1][2][3].

Метилирование ДНК заключается в присоединении метильной группы к цитозину в составе CpG-динуклеотида в позиции С5 цитозинового кольца. Метилирование в промоторной зоне оперона, как правило, приводит к подавлению соответствующего гена (генов). Метилированный цитозин может затем окисляться особыми ферментами, что в конечном итоге приводит к его деметилированию обратно в цитозин[4].

Метилирование ДНК считается, в основном, присущим эукариотам. У человека метилировано около 1 % геномной ДНК. В соматических клетках взрослого организма метилирование ДНК обычно происходит в CpG-динуклеотидах; метилирование ДНК вне CpG-динуклеотидов встречается в эмбриональных стволовых клетках.[5] [6]

Более того, метилирование ДНК вне CpG-динуклеотидов является отличительной чертой эпигенома плюрипотентных стволовых клеток, а снижение не-CG-метилирования связано с нарушением способности к дифференцировке в энтодермальные линии клеток[7]

У растений метилирование цитозина происходит как симметрично по обеим цепям (на CpG или CpNpG), так и асимметрично лишь на одной из двух цепей (на CpNpNp, где N обозначает любой нуклеотид).

Метилирование ДНК у млекопитающих

[править | править код]

Около 60—70 % всех CpG-динуклеотидов у млекопитающих метилированы. Неметилированные CpG-динуклеотиды сгруппированы в т. н. «CpG-островки», которые присутствуют в 5'-регуляторных областях многих генов. Различные заболевания, например рак, сопровождаются начальным аномальным гипометилированием ДНК и последующим гиперметилированием CpG-островков в промоторных областях генов, что приводит к устойчивой репрессии транскрипции. Репрессия транскрипции в этом случае опосредована белками, которые способны связываться с метилированными CpG-динуклеотидами. Эти белки, называемые метилцитозин-связывающими белками, привлекают деацетилазу гистонов (HDAC) и другие факторы, участвующие в ремоделировании хроматина. Сформировавшийся комплекс может модифицировать гистоны, формируя конденсированную транскрипционно неактивную структуру гетерохроматина. Влияние метилирования ДНК на структуру хроматина имеет большое значение для развития и функционирования живого организма. В частности, отсутствие метилцитозин-связывающего белка 2 (MeCP2) вследствие, например, мутации в соответствующем гене, приводит к развитию синдрома Ретта у человека; инактивация метилцитозин-связывающего доменного белка 2 (Methyl-CpG binding domain protein 2 — MBD2), который участвует в репрессии транскрипции гиперметилированных генов, отмечена при онкологических заболеваниях.

Метилирование ДНК у человека

[править | править код]

У человека за процесс метилирования ДНК отвечают три фермента, называемые ДНК-метилтрансферазами 1, 3a и 3b (DNMT1, DNMT3a, DNMT3b), соответственно. Предполагается, что DNMT3a и DNMT3b — это метилтрансферазы de novo, которые осуществляют формирование модели метилирования ДНК на ранних стадиях развития, а также её изменения в процессе дифференцировки клеток. Существует гипотеза о том, что метилирование ДНК de novo вызывается, в частности, интерферирующими РНК при помощи РНК-зависимого метилирования ДНК — процесса, возникшего в ходе эволюции с целью репрессии мобильных элементов генома.[8] DNMT1 является ДНК-метилтрансферазой, которая поддерживает метилированное состояние ДНК, присоединяя метильные группы к одной из цепей ДНК в точках, где другая, комплементарная ей цепь, метилирована. Предполагается, что роль ингибиторов DNMT1, регулирующих метилирование ДНК, выполняют не-полиаденилированные длинные некодирующие РНК (lncRNA)[9] Белок DNMT3L гомологичен другим DNMT-белкам, но не имеет каталитической активности. Вместо этого DNMT3L поддерживает de novo-метилтрансферазы, способствуя связыванию этих ферментов с ДНК и стимулируя их активность.

Важными этапами в развитии злокачественных новообразований является предварительное гипометилирование ДНК[10] и последующая инактивация генов-супрессоров опухолевого роста[11]. В случае, когда инактивация была обусловлена метилированием промоторной области гена, проводились эксперименты по возобновлению экспрессии путём ингибирования DNMT. 5-aza-2'-дезоксицитидин (децитабин) является нуклеозидным аналогом, ингибирующим DNMT-метилтрансферазы. Механизм действия препарата основан на ковалентном связывании фермента в комплексе с ДНК, что делает невозможным выполнение ферментом своей функции и приводит к деградации метилтрансферазы. Однако для того, чтобы децитабин был активен, он должен встроиться в геном клетки, но это, в свою очередь, может вызвать мутации в дочерних клетках, если клетка не погибает и продолжает деление. К тому же, децитабин токсичен для костного мозга, что сужает область его терапевтического применения. Эти ограничения привели к интенсивному поиску методов терапевтического воздействия, основанных на использовании «антисмысловых» РНК, которые противодействуют DNMT посредством деградации её мРНК и, следовательно, блокируют трансляцию. Возможность осуществить избирательно деметилирование гена и таким образом изменить его экспрессию даёт открытие, так называемой, экстракодирующей РНК (extracoding RNA), которая способна связываться с DNMT1, блокируя его способность осуществлять метилирование конкретного гена[12]. Тем не менее, по-прежнему остаётся открытым вопрос о том, является ли ингибирование функции DNMT1 достаточным условием для увеличения экспрессии генов-супрессоров, негативная регуляция транскрипции которых осуществляется метилированием ДНК.

Анализ персональных транскриптомов и метилломов человека показал, что корреляция между метилированием и экспрессией генов наблюдается только у менее 20% генов[13]

Янг с соавт. разработали эффективный метод избирательного целевого деметилирования конкретных CpG в клетках человека с использованием объединённого путём молекулярной инженерии избирательно связывающего ДНК домена TALE (transcription activator-like effector) и каталитического домена TET1 гидроксилазы, катализирующего превращение 5-метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин [14]. Используя эту объединённую молекулу TALE-TET1, они показали, что деметилирование определённых CpG промотора может привести к существенному увеличению экспрессии соответствующих генов человека. Значительно упростит создание избирательных деметилаз разработка фермента на основе инактивированной молекулы dCas9 (не способной разрезать ДНК). Это позволит направлять деметилазу на выбранные для активации гиперметилированные генные промоторы с помощью направляющей РНК.[15]

Разработана среда, которая вызывает гипометилирование ДНК в клетках in vitro. Эта среда, называемая 2i, содержит два низкомолекулярных ингибитора, один из которых ингибирует сигнальный путь ERK1 / 2, а другой Gsk3β. Она широко используется для перепрограммирования и поддержания плюрипотентного состояния клеток[16][17].

Изменения метилирования ДНК при старении

[править | править код]

Ещё в 1970-х годах в работах Ванюшина Б.Ф. и ряда других сотрудников биофака МГУ была выявлена взаимосвязь этапов индивидуального развития и старения животных и человека с изменениями такой ферментативной модификации как метилирование ДНК[18]. За цикл работ «Метилирование ДНК — эпигенетический контроль за генетическими функциями организма» Ванюшину Б.Ф. была вручена премия имени А. Н. Белозерского.

В настоящее время хорошо известно, что ландшафт метилирования геномной ДНК изменяется в зависимости от возраста[19][20][21][22][23]. Этот процесс, называемый «эпигенетическим дрейфом»[24][25], тесно связан с хронологическим возрастом и вместе с тем, по утверждению некоторых авторов, не является маркером репликативного клеточного старения, так как обнаруживается и в «не стареющих» стволовых клетках[26][27]. Для репликативного клеточного старения найдены несколько иные эпигенетические биомаркеры также основанные на изменении метилирования ДНК в определённых местах генома[28] Определение эпигенетического старения по метилированию ДНК генов ITGA2B, ASPA и PDE4C позволяет определить биологический возраст человека со средним абсолютным отклонением от хронологического возраста не более 5 лет[29]. Эта точность выше, чем возрастные прогнозы на основе длины теломер.

В процессе старения организма человека существенно снижается функциональный потенциал гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), что способствует развитию у пожилых людей кроветворной патофизиологии[30]. Это возрастное снижение числа ГСК и их способности к пролиферации, как оказалось, зависит в большей степени не от длины теломер, а от гиперметилирования ДНК генов, регулируемых Репрессорным комплексом 2 белков Polycomb[31].

По мнению китайских исследователей[32], метилирование ДНК может способствовать здоровому старению человека, регулируя гены, восприимчивые к возрастным заболеваниям. Так, например, при болезни Альцгеймера активно экспрессируется ген каспазы 3 CASP3, которая участвует в расщеплении белка-предшественника бета-амилоида 4A, что ведёт к гибели нейронов, тогда как у долгожителей ген CASP3 заблокирован путём гиперметилирования участка вблизи от места инициации транскрипции этого гена. Другой пример: ген рецептора интерлейкина IL1R2 имеет низкую экспрессию в случае атеросклероза, тогда как у долгожителей его активность не снижена благодаря гипометилированному участку вблизи места инициации его транскрипции[32][33].

См. также: Эпигенетические часы, а также обзор на русском[34] и подробный обзор на английском[35]

Роль метилирования в онкогенезе

[править | править код]

Эпигенетический возраст, как выяснилось, влияет на вероятность заболеть раком. Был разработан алгоритм для вычисления эпигенетического возраста по данным метилирования ДНК крови. Алгоритм основывается на 71 маркере метилирования ДНК, которые могут меняться в зависимости от окружающей человека среды, физических упражнений и диеты. Исследование с помощью этого алгоритма коллекции образцов крови, собранных за 15 лет, показало что те, у кого эпигенетический возраст примерно на один год старше их хронологического возраста имеют на 6% больший риск заболеть раком в течение трёх лет, а те, кто примерно на 2,2 года старше своего хронологического возраста имеют на 17% повышенный риск смерти от рака в течение пяти лет[36][37].

Сопоставление данных по генотипу людей, предрасположенных к онкологическим заболеваниям, с профилем метилирования их ДНК позволило предположить, что примерно в 20% случаев наследуемого рака обнаруживается взаимосвязь между уровнем метилирования определённых локусов и полиморфизмами генов, связанных с риском заболевания раком. В частности, наблюдалась высоко значимая корреляция между уровнем метилирования CpG и экспрессией ключевых генов рака, таких как MYC, TERT, and TP63[38].

Около трети всех солидных опухолей связано с мутацией гена KRAS или же с мутациями в путях связанных KRAS. KRAS, выключает фермент TET1, который способствует инактивации генов путём метилирования. TET1 катализирует начальную стадию активного железо- и альфа-кетоглутарат-зависимого деметилирования ДНК у млекопитающих - превращение 5-метилцитозина (5-MC) в 5-гидроксиметилцитозин (5-HMC) окислением 5-MC. Добавление в эти мутантные клетки TET1 активизирует гены-супрессоры опухоли, что, как оказалось, достаточно, чтобы уменьшить аномальную пролиферацию. Вместе с тем достаточно инактивировать TET1, чтобы сделать эти клетки снова злокачественными, даже без KRAS[39].

Важным биомаркером онкогенеза является гиперметилирование CpG-островков внутри промотора гена ZNF154 (zinc-finger protein 154)[40][41]. Гиперметилирование ZNF154 наблюдалось у подавляющего большинства опухолевых клеток, но отсутствовало в нормальных клетках[42]. Какую функцию в организме выполняет ген ZNF154 пока не ясно. Одновременно обычно наблюдается гипометилирование в двух геномных областях, связанных с Casp8 (каспаза-8) и VHL (супрессор опухолей Гиппеля-Линдау)[42].

Метилирование ДНК у насекомых

[править | править код]

Уровень метилирования ДНК у излюбленного объекта генетиков Drosophila melanogaster очень низкий, что мешало исследованию его методами бисульфитного секвенирования[43]. Такаяма с соавт.[44] разработали высокочувствительный метод, который позволил обнаружить, что профиль метилирования последовательностей ДНК генома мухи очень сильно отличается от профиля метилирования генома человека, животных или растений. Метилирование генома у дрозофилы сосредоточено в определённых коротких последовательностях оснований (из 5 пар нуклеотидов), которые богаты CA и CT, но обеднены гуанином. Кроме того оно, как оказалось, не зависит от активности DNMT2. Дальнейшее изучение метилирования ДНК у дрозофилы поможет выявлению возрастных изменений эпигенома.

Метилирование ДНК у растений

[править | править код]

В последнее время произошёл значительный прорыв в понимании процесса метилирования ДНК у растений, особенно у Arabidopsis thaliana. Основными метилтрансферазами ДНК у A. thaliana являются Met1, Cmt3 и Drm2, которые на уровне аминокислотной последовательности подобны вышеописанным метилтранферазам ДНК у млекопитающих. Drm2, предположительно, участвует как в метилировании ДНК de-novo, так и в поддержании метилирования на более поздних стадиях развития. Cmt3 и Met1, главным образом, выполняют функцию поддержания метилирования ДНК.[45] Прочие метилтрансферазы ДНК также присутствуют у растений, но их функция пока не выяснена (См. [1]). Считается, что специфичность метилтрансферазы в процессе метилирования ДНК модулируется при помощи РНК. Специфичные РНК-транскрипты транскрибируются с определённых участков матрицы — геномной ДНК. Эти РНК-транскрипты могут формировать двухцепочные молекулы РНК. Двухцепочные РНК, посредством регуляторных сигнальных путей, связанных либо с малыми интерферирующими РНК (siRNA), либо с микроРНК (miRNA), детерминируют локализацию метилтрансфераз ДНК на участках специфических нуклеотидных последовательностей в геноме[46].

См. также

[править | править код]

Ссылки

[править | править код]
  1. ↑ Bethany A. Buck-Koehntop and Pierre-Antoine Defossez (2013) On how mammalian transcription factors recognize methylated DNA. 8(2), 131—137 https://dx.doi.org/10.4161/epi.23632
  2. ↑ Seisenberger S, Peat JR, Hore TA, Santos F, Dean W, Reik W.(2013) Reprogramming DNA methylation in the mammalian life cycle: building and breaking epigenetic barriers. Phil. Trans. R. Soc. B 368, 20110330. doi:10.1098/rstb.2011.0330
  3. ↑ Kelsey G, Feil R. (2013) New insights into establishment and maintenance of DNA methylation imprints in mammals. Phil. Trans. R. Soc. B 368, 20110336. doi:10.1098/rstb.2011.0336
  4. ↑ Rahul M. Kohli & Yi Zhang (2013) TET enzymes, TDG and the dynamics of DNA demethylation. Nature 502(7472), 472—479 doi:10.1038/nature12750
  5. ↑ Dodge, Jonathan E.; Bernard H. Ramsahoyeb, Z. Galen Woa, Masaki Okanoa, En Li. De novo methylation of MMLV provirus in embryonic stem cells: CpG versus non-CpG methylation (англ.) // ScienceDirect : journal. — 2002. — May. Архивировано 15 февраля 2019 года.
  6. ↑ Haines, Thomas R. Allele-Specific Non-CpG Methylation of the Nf1 Gene during Early Mouse Development (англ.) // ScienceDirect : journal. — 2001. — December. Архивировано 15 февраля 2019 года.
  7. ↑ Lee M. Butcher, Mitsuteru Ito, Minodora Brimpari, Tiffany J. Morris, Filipa A. C. Soares, Lars Ährlund-Richter, Nessa Carey, Ludovic Vallier, Anne C. Ferguson-Smith, Stephan Beck. (2016). Non-CG DNA methylation is a biomarker for assessing endodermal differentiation capacity in pluripotent stem cells. Nature Communications 7, Article number: 10458 doi:10.1038/ncomms10458
  8. ↑ Галицкий В.А. Гипотеза о механизме инициации малыми РНК метилирования ДНК de novo и аллельного исключения (рус.) // Цитология. — 2008. — Т. 50(4). — С. 277—286. Архивировано 15 июня 2013 года.
  9. ↑ Fan Lai and Ramin Shiekhattar (January 2014). Where long noncoding RNAs meet DNA methylation Архивная копия от 23 февраля 2014 на Wayback Machine. Cell Research, doi: 10.1038/cr.2014.13
  10. ↑ Elias Daura-Oller, Maria Cabre, Miguel A Montero, Jose L Paternain, and Antoni Romeu (2009)"Specific gene hypomethylation and cancer: New insights into coding region feature trends". Bioinformation. 2009; 3(8): 340—343.PMID PMC2720671
  11. ↑ Stepanenko, A. A., & Kavsan, V. M. (2012) Immortalization and malignant transformation of Eukaryotic cells. Cytology and Genetics, 46(2), 96-129
  12. ↑ Di Ruscio, A., Ebralidze, A. K., Benoukraf, T. Et al. & Tenen, D. G. (2013)DNMT1-interacting RNAs block gene-specific DNA methylation. Nature; DOI: 10.1038/nature12598
  13. ↑ Rubina Tabassum, Ambily Sivadas, Vartika Agrawal, Haozheng Tian, Dalia Arafat and Greg Gibson (2015).Omic personality: implications of stable transcript and methylation profiles for personalized medicine Архивная копия от 11 сентября 2015 на Wayback Machine. Genome Medicine 2015, 7:88 doi:10.1186/s13073-015-0209-4
  14. ↑ Maeder, M. L., Angstman, J. F., Richardson, M. E., et al. & Joung, J. K. (2013). Targeted DNA demethylation and activation of endogenous genes using programmable TALE-TET1 fusion proteins. Nature biotechnology. doi:10.1038/nbt.2726
  15. ↑ Xu, X., Tao, Y., Gao, X., Zhang, L., Li, X., Zou, W., ... & Hu, R. (2016). A CRISPR-based approach for targeted DNA demethylation Архивная копия от 10 сентября 2016 на Wayback Machine. Cell Discovery, 2. , Article number: 16009(2016) doi:10.1038/celldisc.2016.9
  16. ↑ Gabriella Ficz, Timothy A. Hore, Fátima Santos, et al. & Wolf Reik (2013) FGF Signaling Inhibition in ESCs Drives Rapid Genome-wide Demethylation to the Epigenetic Ground State of Pluripotency Архивная копия от 24 сентября 2015 на Wayback Machine. Cell Stem Cell, 13(3), 351—359 https://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2013.06.004
  17. ↑ Hakan Bagci, Amanda G. Fisher (2013) DNA Demethylation in Pluripotency and Reprogramming: The Role of Tet Proteins and Cell Division. Cell Stem Cell, 13(3), 265—269 doi: 10.1016/j.stem.2013.08.005
  18. ↑ Ванюшин Б., Бердышев Г. (1977). Молекулярно-генетические механизмы старения Архивная копия от 12 марта 2016 на Wayback Machine. Изд-во Медицина. Москва. Букинистическое издание.
  19. ↑ Johansson Å, Enroth S, Gyllensten U (2013) Continuous Aging of the Human DNA Methylome Throughout the Human Lifespan. PLoS ONE 8(6): e67378. doi:10.1371/journal.pone.0067378
  20. ↑ Hannum, G., Guinney, J., Zhao, L., et al. & Zhang, K. (2013). Genome-wide methylation profiles reveal quantitative views of human aging rates. Molecular cell, 49(2), 359—367.
  21. ↑ Heyn H, Li N, Ferreira HJ, Moran S, Pisano DG, et al. (2012) Distinct DNA methylomes of newborns and centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A 109: 10522-10527. doi:10.1073/pnas.1120658109
  22. ↑ Pogribny, I. P., & Vanyushin, B. F. (2010). Age-related genomic hypomethylation. In Epigenetics of Aging (pp. 11-27). Springer New York. DOI: 10.1007/978-1-4419-0639-7_2
  23. ↑ Florath, I., Butterbach, K., Müller, H., Bewerunge-Hudler, M., et al. & Baca, V. (2013). Cross-sectional and longitudinal changes in DNA methylation with age: An epigenome-wide analysis revealing over novel age-associated CpG sites. Human molecular genetics, doi: 10.1093/hmg/ddt531
  24. ↑ Teschendorff, A. E., West, J., & Beck, S. (2013). Age-associated epigenetic drift: implications, and a case of epigenetic thrift?. Hum. Mol. Genet. 22 (R1):R7-R15 doi: 10.1093/hmg/ddt375
  25. ↑ West, J., Widschwendter, M., & Teschendorff, A. E. (2013). Distinctive topology of age-associated epigenetic drift in the human interactome. PNAS, 110(35), 14138-14143. doi:10.1073/pnas.1307242110
  26. ↑ Steve Horvath (2013) DNA methylation age of human tissues and cell types Архивная копия от 20 января 2018 на Wayback Machine. Genome Biology, 14(10):R115 doi:10.1186/gb-2013-14-10-r115
  27. ↑ Bocklandt S, Lin W, Sehl ME, Sánchez FJ, Sinsheimer JS, et al. (2011)Epigenetic Predictor of Age Архивная копия от 4 ноября 2013 на Wayback Machine. PLoS ONE 6(6): e14821. doi:10.1371/journal.pone.0014821
  28. ↑ Koch, C. M., & Wagner, W. (2013). Epigenetic Biomarker to Determine Replicative Senescence of Cultured Cells. In Biological Aging. Сер.: Methods in Molecular Biology, Vol. 1048, (pp. 309—321). Humana Press. DOI: 10.1007/978-1-62703-556-9_20
  29. ↑ Carola Ingrid Weidner, Qiong Lin, Carmen Maike Koch et al. and Wolfgang Wagner (February 2014). Aging of blood can be tracked by DNA methylation changes at just three CpG sites Архивная копия от 9 февраля 2014 на Wayback Machine. Genome Biology, 15:R24 doi:10.1186/gb-2014-15-2-r24
  30. ↑ Myung Geun Shin (2014). Aging and impaired hematopoiesis. J Korean Med Assoc.; 57(4), 334-340. https://dx.doi.org/10.5124/jkma.2014.57.4.334
  31. ↑ Beerman, I., Bock, C., Garrison, B. S., Smith, Z. D., Gu, H., Meissner, A., & Rossi, D. J. (2013). Proliferation-dependent alterations of the DNA methylation landscape underlie hematopoietic stem cell aging. Cell Stem Cell, 12(4), 413-425 doi:10.1016/j.stem.2013.01.017
  32. ↑ 1 2 Xiao F-H, He Y-H, Li Q-G, Wu H, Luo L-H, Kong Q-P (2015). A Genome-Wide Scan Reveals Important Roles of DNA Methylation in Human Longevity by Regulating Age-Related Disease Genes Архивная копия от 18 мая 2015 на Wayback Machine. PLoS ONE 10(3): e0120388. doi:10.1371/journal.pone.0120388
  33. ↑ Jones, M. J., Goodman, S. J. and Kobor, M. S. (2015), DNA methylation and healthy human aging Архивная копия от 10 июля 2015 на Wayback Machine. Aging Cell. doi:10.1111/acel.12349
  34. ↑ Эпигенетика старения: прорывное направление геронтологии? Дата обращения: 21 февраля 2020. Архивировано 21 февраля 2020 года.
  35. ↑ Horvath, S., & Raj, K. (2018). DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing. Nature Reviews Genetics, doi:10.1038/s41576-018-0004-3 PMID 29643443
  36. ↑ Epigenetic-Chronological Age Mismatch Warns of Cancer Архивная копия от 21 февраля 2016 на Wayback Machine. Genetic Engineering & Biotechnology News. Feb 18, 2016
  37. ↑ Zheng, Y., Joyce, B. T., Colicino, E., Liu, L., Zhang, W., Dai, Q., ... & Jafari, N. (2016). Blood Epigenetic Age may Predict Cancer Incidence and Mortality. EBioMedicine. doi:10.1016/j.ebiom.2016.02.008
  38. ↑ Heyn H, Sayols S, Moutinho C,et al. & Esteller M.(2014) Linkage of DNA Methylation Quantitative Trait Loci to Human Cancer Risk. Cell Reports, https://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2014.03.016
  39. ↑ Bo-Kuan Wu, Charles Brenner (2014). Suppression of TET1-Dependent DNA Demethylation Is Essential for KRAS-Mediated Transformation. Cell Reports, DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2014.10.063
  40. ↑ Gennady Margolin, Hanna M. Petrykowska, Nader Jameel, Daphne W. Bell, Alice C. Young, Laura Elnitski (2016). Robust Detection of DNA Hypermethylation of ZNF154 as a Pan-Cancer Locus with in Silico Modeling for Blood-Based Diagnostic Development. The Journal of Molecular Diagnostics. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.jmoldx.2015.11.004
  41. ↑ Researchers identify striking genomic signature shared by five types of cancer. Дата обращения: 5 февраля 2016. Архивировано 6 февраля 2016 года.
  42. ↑ 1 2 Sánchez-Vega, F., Gotea, V., Petrykowska, H. M., Margolin, G., Krivak, T. C., DeLoia, J. A., ... & Elnitski, L. (2013). Recurrent patterns of DNA methylation in the ZNF154, CASP8, and VHL promoters across a wide spectrum of human solid epithelial tumors and cancer cell lines. Epigenetics, 8(12), 1355-1372. doi:10.4161/epi.26701
  43. ↑ Capuano F., Mülleder M., Kok R. M., Blom H. J., Ralser M. Cytosine DNA methylation is found in Drosophila melanogaster but absent in Saccharomyces cerevisiae, Schizosaccharomyces pombe and other yeast species (англ.) // Analytical Chemistry : journal. — 2014. — Vol. 86, no. 8. — P. 3697—3702. — doi:10.1021/ac500447w. — PMID 24640988. — PMC 4006885.
  44. ↑ S. Takayama, J. Dhahbi, A. Roberts, G. Mao, S.-J. Heo, L. Pachter, D. I. K. Martin, D. Boffelli (2014). Genome methylation in D. melanogaster is found at specific short motifs and is independent of DNMT2 activity. Genome Research, doi:10.1101/gr.162412.113
  45. ↑ Cao, Xiaofeng; Jacobsen, Steven E. Locus-specific control of asymmetric and CpNpG methylation by the DRM and CMT3 methyltransferase genes (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences : journal. — Jul. — 2003. Архивировано 1 октября 2007 года.
  46. ↑ Aufsatz, Werner; M. Florian Mette, Johannes van der Winden, Antonius J. M. Matzke, Marjori Matzke. RNA-directed DNA methylation in Arabidopsis (неопр.) // Proceedings of the National Academy of Sciences. — Dec. — 2002. Архивировано 1 октября 2007 года.

Литература

[править | править код]

Ссылки

[править | править код]
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Метилирование_ДНК&oldid=140449702