T-хелперы 17

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

T-хелперы 17 (Th17) — подмножество Т-хелперов, характеризующееся продукцией цитокинов IL-17A и IL-17F, а также экспрессией транскрипционного фактора RORγt (у человека — RORC). Th17 являются важнейшими участниками борьбы с внеклеточными паразитами и играют ключевую роль в течении ряда патологий.

Дифференцировка Th17[править | править код]

При взаимодействии с антигенпрезентирующей клеткой (АПК), наивная CD4+ T-клетка (Th0) получает ряд сигналов: сигналы от T-клеточного рецептора (TCR), костимулирующих молекул и рецепторов цитокинов. В совокупности эти сигналы способствуют активации и выживанию клетки, а также определяют путь дифференцировки T-хелпера.

Набор цитокинов, продуцируемых АПК, зависит от сигнала, который АПК получила при взаимодействии с чужеродным антигеном. Для дифференцировки Th0 по пути Th17 необходимы сигналы от IL-6R и TGF-βR (от IL-6 и TGF-β соответственно). Активация IL-6R способствует фосфорилированию транскрипционного фактора STAT3, а активация TGF-βR — к фосфорилированию сигнального белка Smad. Это, в совокупности с сигналом от костимулирующей молекулы ICOS (при взаимодействии с ICOS-L) и сигналом TCR, способствует продукции IL-17A, IL-17F и IL-21, экспрессии RORγt, а также рецептора IL-23 (IL-23R)[1].

Хотя первоначально было показано, что IL-23 индуцирует продукцию IL-17 в активированных Т-клетках, IL-23R не экспрессируется на Th0. Тем не менее, при активации T-хелпер начинает экспрессировать IL-23R, и тогда IL-23 оказывает существенное влияние на ход дифференцировки. Это связано с тем, что сигнал от IL-6R и TGF-βR, помимо экспрессии RORγt, также способствует экспрессии FoxP3, транскрипционного фактора Treg. IL-23, в свою очередь, не только способствует экспрессии RORγt, но и подавляет экспрессию FoxP3 (транскрипционного фактора, специфичного для Treg)[2].

Функции Th17[править | править код]

Основной функцией Th17 является защита от внеклеточных патогенов. Помимо этого, Th17 играют важную роль в течении ряда патологических процессов (развитии опухолей, аутоиммунных заболеваний, аллергических реакций).

Роль в защите слизистых[править | править код]

Одной из важнейших задач активированных Th17 является рекрутирование и активация нейтрофилов, которые активно борются с внеклеточными патогенами за счёт фагоцитоза, высвобождения содержимого гранул (антимикробных пептидов, активных форм кислорода и др.), образования внеклеточных ловушек вследствие нетоза. Рекрутирование нейтрофилов возможно благодаря тому, что Th17 непосредственно продуцируют хемокин CXCL8 (известный также как IL-8). Нейтрофилы при этом экспрессируют рецепторы к CXCL8 (CXCR1 и CXCR2), благодаря чему могут двигаться по градиенту концентрации этого хемокина. Th17 также продуцируют GM-CSF и TNF, что непосредственно активирует и привлекает нейтрофилы. Сами нейтрофилы при этом также способны рекрутировать Th17 за счёт продукции CCL2 и CCL20 (ввиду наличия соответствующих рецепторов CCR2 и CCR6 на Th17). Эпителиальные клетки, в случае активации, тоже могут продуцировать CCL20 для привлечения Th17[3].

Однако, по всей видимости, более распространенным способом привлечения нейтрофилов Th17-лимфоцитами осуществляется посредством передачи сигнала через неиммунные клетки (стромальные клетки и эпителий). Как известно, Th17 характеризуются продукцией IL-17, а точнее родственных цитокинов IL-17A и IL-17F, имеющие схожие функции. IL-17, продуцируемый Th17, способствует выработке CXCL8 эпителиальными клетками (в том числе эндотелием), фибробластами. В совокупности с GM-CSF, IL-17 также может индуцировать продукцию CXCL8 макрофагами[4]. При этом нейтрофилы не экспрессируют IL-17RA и IL-17RC, субъединицы рецептора к IL-17, а значит IL-17 не оказывает на них эффект непосредственно.

Помимо опосредованного эффекта на нейтрофилы, IL-17 может непосредственно запускать антимикробный ответ, способствуя экспрессии муцинов, дефензинов, антимикробных пептидов семейства S100 (S100A7, S100A8 и S100A9) эпителиальными клетками. При этом было показано, что эффект IL-17 на экспрессию антимикробных молекул усиливается при совместном действии с IL-22, ещё одним цитокином, который активно продуцируется Th17[5]. При защите слизистых, помимо Th17, важным источником IL-17 являются ILC3, γδТ-клетки и NK-клетки[6].

IL-17, производимый Th17, играет важную роль в противогрибковом иммунитете. Мутации, нарушающие функции цитокинов семейства IL-17, субъединиц IL-17R, а также RORγt зачастую приводят к развитию хронических грибковых инфекций, в том числе к хроническому кожно-слизистым кандидозу. Это заболевание проявляется поражением кожи, ногтей и слизистых оболочек грибком Candida albicans.

Роль в аутоиммунных заболеваниях[править | править код]

Клетки Th17 связаны с течением ряда аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, ревматоидный артрит и псориаз.

Псориаз представляет собой аутоиммунное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся образованием на коже красных пятен (папул), образующих бляшки. Эти бляшки содержат инфильтрирующие Т-клетки (в основном Th-клетки) и дендритные клетки в дерме, а также цитотоксические Т-клетки и нейтрофилы в эпидермисе. Возникающее в результате воспаление приводит к быстрой пролиферации и аномальной дифференцировке кератиноцитов, ангиогенезу, а главное — к продукции цитокинов, в том числе, CCL20, привлекающего Th17. Цитокины, высвобождаемые клетками Th17 (в том числе IL-17A) могут способствовать пролиферации эпидермальных клеток и экспрессии IL-23 кератиноцитами, что поддерживает Th17 и хроническое воспаление в целом. Большое количество Th17 в пораженных участках в совокупности с тем фактом, что блокировка IL-17 посредством терапевтических антител способствует улучшению клинической картины, доказывают важную роль Th17 в течении псориаза[7]. Анти-TNF терапия, используемая лечении псориаза, также во многом направлена на подавление Th17[8].

Другим заболеванием, тесно связанным с Th17, является ревматоидный артрит, хроническое аутоиммунное заболевание, которое приводит к разрушению суставов. Т-клетки, инфильтрирующие синовиальную жидкость пациентов, страдающих ревматоидным артритом, продуцируют большое количество IL-17, при этом уровни IL-17 прямо коррелируют с повреждением суставов. Терапевтические антитела против IL-17 также облегчают течение заболевания[9].

Активная форма витамина D (1,25-дигидроксивитамин D3) снижает выработку цитокинов IL-17 и IL-17F клетками Th17. Таким образом, активная форма витамина D является прямым ингибитором дифференцировки Th17. Пероральный прием витамина D3 был предложен как многообещающий подход к лечению Th17-опосредованных заболеваний.

Ссылки[править | править код]

  1. ↑ Yamane H., Paul W. E. Cytokines of the γ c family control CD4+ T cell differentiation and function (англ.) // Nature immunology. — 2012. — Vol. 13, no. 11. — P. 1037—1044..
  2. ↑ Mus A. M., Cornelissen F., Asmawidjaja P. S., van Hamburg J. P., Boon L., Hendriks R. W., & Lubberts E. Interleukin-23 promotes Th17 differentiation by inhibiting T-bet and FoxP3 and is required for elevation of interleukin-22, but not interleukin-21, in autoimmune experimental arthritis (англ.) // Arthritis and rheumatism : Журнал. — 2010. — Vol. 62, no. 4. — P. 1043—1050.
  3. ↑ Martin Pelletier, Laura Maggi, Alessandra Micheletti, Elena Lazzeri, Nicola Tamassia, Claudio Costantini, Lorenzo Cosmi, Claudio Lunardi, Francesco Annunziato, Sergio Romagnani, Marco A. Cassatella. Evidence for a cross-talk between human neutrophils and Th17 cells (англ.) // Blood, The Journal of the American Society of Hematology : Журнал. — 2010. — Vol. 115, no. 2. — P. 335-343.
  4. ↑ Annunziato F, Cosmi L, Liotta F, Maggi E, Romagnani S. Defining the human T helper 17 cell phenotype (англ.) // Trends in immunology : Журнал. — 2012. — Vol. 33, no. 10. — P. 505-512.
  5. ↑ Liang S. C., Tan X. Y., Luxenberg D. P., Karim R., Dunussi-Joannopoulos K., Collins M., Fouser L. A. Interleukin (IL)-22 and IL-17 are coexpressed by Th17 cells and cooperatively enhance expression of antimicrobial peptides // The Journal of experimental medicine : Журнал. — 2006. — Т. 203, № 10. — С. 2271—2279.
  6. ↑ Iwanaga N., Kolls J. K. Updates on T helper type 17 immunity in respiratory disease (англ.) // Immunology : Журнал. — 2019. — Vol. 156, no. 1. — P. 3—8.
  7. ↑ Hawkes J. E., Chan T. C., Krueger J. G. Psoriasis pathogenesis and the development of novel targeted immune therapies (англ.) // Journal of Allergy and Clinical Immunology : Журнал. — 2017. — Vol. 140, no. 3. — P. 645-653.
  8. ↑ Zaba L. C., Cardinale I., Gilleaudeau P., Sullivan-Whalen M., Suárez-Fariñas M., Fuentes-Duculan J., Novitskaya I., Khatcherian A., Bluth M. J., Lowes M. A., Krueger J. G. Amelioration of epidermal hyperplasia by TNF inhibition is associated with reduced Th17 responses // The Journal of experimental medicine : Журнал. — 2007. — Т. 204, № 13. — С. 3183—3194.
  9. ↑ Marwaha A. K., Leung N. J., McMurchy A. N., Levings M. K. TH17 Cells in Autoimmunity and Immunodeficiency: Protective or Pathogenic? (англ.) // Frontiers in immunology. — 2012. — Vol. 3.


Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=T-хелперы_17&oldid=136187089