Гигиеническая гипотеза

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

В медицине гигиеническая гипотеза гласит, что воздействие определённых организмов (таких как кишечная флора и гельминты) в раннем детстве защищает от аллергических заболеваний, способствуя развитию иммунной системы[1][2]. В частности, считается, что недостаточный контакт с микроорганизмами приводит к нарушениям в формировании иммунной толерантности. Период воздействия начинается во внутриутробном и заканчивается в школьном возрасте[3].

В то время как ранние версии гипотезы относились к воздействию микробов в целом, обновлённые версии применимы к определённому набору видов микробов, которые эволюционировали вместе с людьми[1][2]. Обновлениям были даны различные названия, включая гипотезу истощения микробиома, гипотезу микрофлоры и гипотезу «старых друзей»[4][5]. Существует значительное количество доказательств, подтверждающих идею о том, что отсутствие контакта с этими микробами может приводить к развитию аллергии или других болезней[6][7], хотя научные разногласия всё ещё существуют[8][9].

Термин «гигиеническая гипотеза» некоторые учёные считают ошибочным, потому что люди неправильно интерпретируют его, как относящийся к личной гигиене[1][8][10][11]. Ограничение личной гигиены, например отказ от мытья рук перед едой, просто увеличит риск заражения, не оказывая никакого влияния на аллергию или иммунные нарушения[4][9]. Гигиена важна для защиты уязвимых групп населения, таких как пожилые люди, от инфекций, предотвращения распространения устойчивости к антибиотикам и для борьбы с возникающими инфекционными заболеваниями, такими как Эбола или COVID-19[12]. При этом гипотеза не предполагает, что большее количество инфекций в детстве принесёт пользу в дальнейшем.

Обзор[править | править код]

Идея о связи между паразитарной инфекцией и иммунными расстройствами была впервые предложена в 1968 году[13]. Первоначальная формулировка гигиенической гипотезы датируется 1989 годом, когда Дэвид Страчан (David Strachan) предположил, что более низкий уровень инфекции в раннем детстве может быть объяснением роста аллергических заболеваний, таких как астма и сенная лихорадка, в течение XX века[14].

Гипотеза гигиены изучается также в контексте более широкого круга состояний, на которые влияет иммунная система, особенно воспалительных заболеваний[15]. К ним относятся диабет 1 типа[16], рассеянный склероз[17][10], некоторые типы депрессии[18] и рак[19]. Например, глобальное распространение рассеянного склероза отрицательно коррелирует с распространением гельминта Trichuris trichiura, а частота заражений гельминтом отрицательно коррелирует с инфекцией Helicobacter pylori. Первоначальная гипотеза Страчана не могла объяснить динамику распространения различных аллергических состояний, например, почему респираторные аллергии начали распространяться намного раньше, чем пищевая аллергия[12].

В 2003 году Грэм Рук (Graham Rook) предложил «гипотезу старых друзей» (англ. old friends hypothesis), которая давала рациональное объяснение связи между воздействием микробов и воспалительными заболеваниями[20]. Гипотеза утверждает, что жизненно важные микробные воздействия — это не простуда, грипп, корь и другие распространённые детские инфекции, которые развились относительно недавно за последние 10000 лет, а скорее микробы, уже присутствующие во время эволюции млекопитающих и человека, которые могли сохраняться в небольших группах охотников-собирателей в качестве микробиота, перенося при этом латентные инфекции. Грэм Рук предположил, что совместная эволюция с этими видами привела к тому, что они стали играть положительную роль в развитии иммунной системы.

Первоначальная формулировка гипотезы гигиены также была основана на идее о том, что в небольших семьях дети испытывают недостаточное воздействие микробов отчасти из-за меньшего распространения инфекций от человека к человеку, но также из-за «улучшенных бытовых удобств и более высоких стандартов личной гигиены»[14]. Вероятно именно по этой причине Дэвид Страчан ввёл название «гипотезой гигиены». Меры общественного здравоохранения, такие как санитария, питьевая вода и сбор мусора, сыграли важную роль в сокращении распространённости холеры, брюшного тифа, они также лишили людей возможности контактировать со «старыми друзьями», живущими в тех же средах обитания[21].

С гипотезой гигиены связывают также рост аутоиммунных заболеваний и острого лимфобластного лейкоза среди молодых людей в развитых странах[22][23][24]. Изменения микробиома кишечника может быть также причиной распространения аутизма[25]. Риск хронических воспалительных заболеваний также зависит от таких факторов, как диета, загрязнение окружающей среды, физическая активность, ожирение, социально-экономические факторы и стресс. Генетическая предрасположенность также входит в число факторов[26][27][28].

Эволюция иммунной системы[править | править код]

Люди и микробы эволюционировали вместе на протяжении тысячелетий. Однако считается, что человеческий вид в своей истории прошёл через множество фаз, характеризующихся воздействием различных патогенов. Например, в очень ранних человеческих обществах небольшое взаимодействие между его членами привело к определённому отбору относительно ограниченной группы патогенов, у которых была высокая скорость передачи. Считается, что иммунная система человека, вероятно, подвергается избирательному давлению со стороны патогенов, которые ответственны за подавление определённых аллелей и, следовательно, фенотипов у людей. Гены талассемии, которые сформированы видами Plasmodium, выражающими давление отбора, могут быть моделью для этой теории[29], но не показаны in vivo.

Недавние сравнительные геномные исследования показали, что гены иммунного ответа (кодирующие белки и некодирующие регуляторные гены) имеют меньше эволюционных ограничений и гораздо чаще становятся мишенью для положительного отбора патогенов, которые эволюционируют вместе с человеком. Из всех различных типов патогенов, которые, как известно, вызывают заболевание у людей, гельминты заслуживают особого внимания из-за их способности изменять распространённость или тяжесть определённых иммунных реакций человека. Недавнее исследование показало, что паразитические черви оказали более сильное избирательное давление на отдельные гены человека, кодирующие интерлейкины и рецепторы интерлейкина, чем вирусные и бактериальные патогены. Считается, что гельминты имеют такой же возраст, как и адаптивная иммунная система, что позволяет предположить, что они, возможно, эволюционировали совместно, а также подразумевает, что наша иммунная система была приспособлена для борьбы с глистными инфекциями, поскольку потенциально могла взаимодействовать с ними в раннем младенчестве. Взаимодействие хозяин-патоген — очень важная взаимосвязь, которая определяет развитие иммунной системы в раннем возрасте[30][31][32][33].

Доказательства[править | править код]

Существует значительное количество доказательств, подтверждающих идею о том, что воздействие микробов связано с аллергией или другими болезненными состояниями[2][6][7], хотя научные разногласия всё ещё существуют[4][8][9]. Поскольку гигиену сложно оценить или измерить напрямую, используются косвенные маркеры, такие как социально-экономический статус, доход и диета[34].

Исследования показали, что различные иммунологические и аутоиммунные заболевания гораздо реже встречаются в развивающемся мире, чем в промышленно развитом мире, и что у иммигрантов из развивающихся стран все чаще развиваются иммунологические расстройства в зависимости от времени, прошедшего с момента прибытия в промышленно развитый мир[23]. Это верно при астме и других хронических воспалительных заболеваниях[18]. Увеличение частоты аллергии в первую очередь связано с диетой и снижением разнообразия микробиома, хотя механизм этой связи неясен[35].

Использование антибиотиков на первом году жизни было связано с астмой и другими аллергическими заболеваниями[36], повышенная вероятность астмы также связана с родами путём кесарева сечения[37]. Однако, по крайней мере, одно исследование показывает, что уровень личной гигиены может не иметь отношения к заболеваемости астмой[9]. Использование антибиотиков снижает разнообразие микробиоты кишечника. Хотя несколько исследований показали связь между использованием антибиотиков и вероятностью развития астмы или аллергии, другие исследования предполагают, что этот эффект связан с более частым использованием антибиотиков у детей с астмой. Тенденции в использовании вакцин также могут иметь значение, но эпидемиологические исследования не обеспечивают последовательной поддержки пагубного воздействия вакцинации / иммунизации на частоту атопии[21]. Гипотеза «старых друзей» подтверждается открытием того, что микробиом кишечника различается между аллергическими и неаллергическими детьми в Эстонии и Швеции (хотя этот результат не был воспроизведён в большей выборке), а также тем фактом, что у пациентов с болезнью Крона наблюдается меньшее разнообразие кишечной флоры[23].

Ограничения[править | править код]

Применима не ко всем группам населения[9]. Например, в случае воспалительного заболевания кишечника эта гипотеза применима в случае внезапного увеличения уровня благосостояния отдельного человека или всей популяции, либо в случае переезда в более богатую страну, но не тогда, когда достаток остаётся неизменным на достаточно высоком уровне[34].

Гигиеническая гипотеза затрудняет объяснение того, почему аллергические заболевания возникают также в менее богатых регионах[9]. Кроме того, контакт с некоторыми видами микробов увеличивает будущую восприимчивость к некоторым болезням, как в случае заражения риновирусом (основным источником простуды), который, в свою очередь, увеличивает риск астмы[4][38].

Лечение[править | править код]

Последние исследования показывают, что манипулирование кишечной микробиотой может лечить или предотвращать аллергию и другие состояния, связанные с иммунной системой[2]. Исследуются различные методы таких манипуляций. Так, использование пробиотиков не гарантирует восстановление микрофлоры кишечника. Пока что терапевтически релевантные микробы не идентифицированы[39]. Однако в некоторых исследованиях было обнаружено, что пробиотические бактерии уменьшают аллергические симптомы[15]. Другие исследуемые подходы включают пребиотики, которые способствуют росту кишечной флоры, и синбиотики, то есть одновременное использование пребиотиков и пробиотиков.

Если эти методы лечения получат признание, следует ожидать создание зелёных насаждений в городских районах или даже предоставление доступа к сельскохозяйственной среде для детей[40].

Гельминтная терапия — это лечение аутоиммунных заболеваний и иммунных расстройств путём преднамеренного заражения личинкой или яйцеклеткой гельминта. Гельминтная терапия возникла в результате поиска причин, по которым частота иммунологических нарушений и аутоиммунных заболеваний коррелирует с уровнем промышленного развития[41][42]. Точная связь между гельминтами и аллергией неясна отчасти из-за того, что в исследованиях используются разные определения и результаты, а также из-за большого разнообразия как видов гельминтов, так и популяций, которые они заражают[43]. Инфекции вызывают иммунный ответ 2-го типа, который, вероятно, развился у млекопитающих в результате таких инфекций; хроническая гельминтозная инфекция связана со сниженной чувствительностью периферических Т-лимфоцитов, и несколько исследований показали, что дегельминтизация приводит к повышению аллергической чувствительности[13]. Однако в некоторых случаях гельминты и другие кишечные паразиты становятся причиной развития аллергии[4]. Кроме того, заражение гельминтами и паразитами не является лечением, поскольку они могут стать причиной гельминтоза — одной из самых серьёзных забытых болезней[44]. В настоящее время ведётся разработка лекарств, которые имитируют результат заражения, не вызывая при этом заболевания.

Здравоохранение[править | править код]

Снижение доверия к гигиене имеет серьёзные возможные последствия для здравоохранения[12]. Гигиена имеет важное значение для защиты уязвимых групп населения, таких как пожилые люди, от инфекций, предотвращения распространения устойчивости к антибиотикам и для борьбы с новыми возникающими инфекционными заболеваниями, такими как атипичная пневмония и лихорадка Эбола.

Неправильное понимание термина «гигиеническая гипотеза» привело к необоснованному сопротивлению вакцинации, а также другим важным мерам здравоохранения[8].

Чистота[править | править код]

Нет доказательств того, что сокращение современной практики чистоты и гигиены окажет какое-либо положительное влияние на частоту хронических воспалительных и аллергических расстройств, но имеется значительное количество доказательств того, что это приведёт к увеличению риска инфекционных заболеваний[21]. Для описания эффективных гигиенических мер используется понятие «целевая гигиена» (англ. targeted hygiene)[1].

Риск заражения[править | править код]

Международный научный форум по домашней гигиене разработал меры для снижения рисков домашних инфекций. Этот подход использует микробиологические и эпидемиологические данные для определения основных путей передачи инфекции в домашних условиях. Эти данные указывают на то, что основные пути заражения связаны с руками, поверхностями, контактирующими с пищевыми продуктами, а также с чистящими средствами. Одежда и домашнее бельё связаны с несколько меньшими рисками. Поверхности, контактирующие с телом, такие как ванны и умывальники, могут выступать в качестве носителей инфекции, как и поверхности, связанные с туалетами. Передача через воздух может иметь важное значение для некоторых патогенов. Ключевым аспектом этого подхода является то, что он обеспечивает максимальную защиту от болезнетворных микроорганизмов и инфекций, но менее требователен в отношении видимой чистоты, с тем чтобы обеспечивать приемлемое воздействие микробов окружающей среды[45].

Практические рекомендации[править | править код]

По мнению канадского дерматолога Сэнди Скотницки[a], причиной дерматита и других кожных заболеваний может служить излишнее стремление к личной гигиене, в частности частое мытьё с применением мыла, скрабов и других средств очистки кожи от жира. Удаление жира и микробов с поверхности кожи может нарушать природный жировой баланс, что, в свою очередь, ведёт к раздражению кожи и даже её заболеваниям. Согласно профессору Скотницки, для поддержания чистоты тела и здоровья кожи следует мыться гораздо реже, чем диктуют современные бытовые предрассудки[46].

Примечания[править | править код]

Комментарии[править | править код]

  1. ↑ Профессор медицины университета Торонто

Сноски[править | править код]

  1. ↑ 1 2 3 4 Scudellari, Megan (2017). "News Feature: Cleaning up the hygiene hypothesis". Proceedings of the National Academy of Sciences. 114 (7): 1433—1436. Bibcode:2017PNAS..114.1433S. doi:10.1073/pnas.1700688114. PMID 28196925.
  2. ↑ 1 2 3 4 Stiemsma, Leah (July 2015). "The hygiene hypothesis: Current perspectives and future therapies". ImmunoTargets and Therapy. 4: 143—157. doi:10.2147/ITT.S61528. PMID 27471720.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  3. ↑ Roduit, Caroline. The Hygiene Hypothesis // Environmental Influences on the Immune System / Caroline Roduit, Remo Frei, Erika von Mutius … [и др.]. — 2016. — P. 77–96. — ISBN 978-3-7091-1888-7. — doi:10.1007/978-3-7091-1890-0_4.
  4. ↑ 1 2 3 4 5 Alexandre-Silva, Gabriel M. (December 2018). "The hygiene hypothesis at a glance: Early exposures, immune mechanism and novel therapies". Acta Tropica. 188: 16—26. doi:10.1016/j.actatropica.2018.08.032. PMID 30165069.
  5. ↑ "Reconstituting the depleted biome to prevent immune disorders". The Evolution and Medicine Review. 13 October 2010. Архивировано из оригинала 14 февраля 2021. Дата обращения: 11 февраля 2021.
  6. ↑ 1 2 Daley, Denise (October 2014). "The evolution of the hygiene hypothesis". Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 14 (5): 390—396. doi:10.1097/ACI.0000000000000101. PMID 25102107.
  7. ↑ 1 2 Versini, Mathilde (13 April 2015). "Unraveling the Hygiene Hypothesis of helminthes and autoimmunity: origins, pathophysiology, and clinical applications". BMC Medicine. 13 (1): 81. doi:10.1186/s12916-015-0306-7. PMID 25879741.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  8. ↑ 1 2 3 4 Björkstén, Bengt. The Hygiene Hypothesis: Do we still believe in it? // Microbial Host-Interaction: Tolerance versus allergy. — 2009. — Vol. 64. — P. 11–22. — ISBN 978-3-8055-9167-6. — doi:10.1159/000235780.
  9. ↑ 1 2 3 4 5 6 van Tilburg Bernardes, Erik (November 2017). "Hygiene Hypothesis in Asthma Development: Is Hygiene to Blame?". Archives of Medical Research. 48 (8): 717—726. doi:10.1016/j.arcmed.2017.11.009. PMID 29224909.
  10. ↑ 1 2 Wendel-Haga, M. (November 2017). "Is the hygiene hypothesis relevant for the risk of multiple sclerosis?". Acta Neurologica Scandinavica. 136: 26—30. doi:10.1111/ane.12844. PMID 29068485.
  11. ↑ Parker, W. (26 August 2014). "The 'hygiene hypothesis' for allergic disease is a misnomer". BMJ. 349 (aug26 2): g5267. doi:10.1136/bmj.g5267. PMID 25161287.
  12. ↑ 1 2 3 Bloomfield, Sally F (27 June 2016). "Time to abandon the hygiene hypothesis: new perspectives on allergic disease, the human microbiome, infectious disease prevention and the role of targeted hygiene". Perspectives in Public Health. 136 (4): 213—224. doi:10.1177/1757913916650225. PMID 27354505.
  13. ↑ 1 2 Maizels, R. M. (July 2014). "Helminths in the hygiene hypothesis: sooner or later?". Clinical & Experimental Immunology. 177 (1): 38—46. doi:10.1111/cei.12353. PMID 24749722.
  14. ↑ 1 2 Strachan, D. (1 August 2000). "Family size, infection and atopy: the first decade of the 'hygiene hypothesis'". Thorax. 55 (90001): 2S—10. doi:10.1136/thorax.55.suppl_1.s2. PMID 10943631.
  15. ↑ 1 2 Shu, Shang-An (18 December 2018). "Microbiota and Food Allergy". Clinical Reviews in Allergy & Immunology. 57 (1): 83—97. doi:10.1007/s12016-018-8723-y. PMID 30564985.
  16. ↑ Stene, Lars C (February 2001). "Relation between occurrence of type 1 diabetes and asthma". The Lancet. 357 (9256): 607—608. doi:10.1016/S0140-6736(00)04067-8. PMID 11558491.
  17. ↑ Raison, Charles L. (December 2010). "Inflammation, Sanitation, and Consternation". Archives of General Psychiatry. 67 (12): 1211—1224. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2010.161. PMID 21135322.
  18. ↑ 1 2 Rook, Graham A. W. (2013). "Microbial 'Old Friends', immunoregulation and stress resilience". Evolution, Medicine, and Public Health. 2013 (1): 46—64. doi:10.1093/emph/eot004. PMID 24481186.
  19. ↑ Rook, Graham A. W. (March 2011). "Infection, immunoregulation, and cancer". Immunological Reviews. 240 (1): 141—159. doi:10.1111/j.1600-065X.2010.00987.x. PMID 21349092.
  20. ↑ Rook, Graham A.W. (October 2003). "Innate immune responses to mycobacteria and the downregulation of atopic responses". Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 3 (5): 337—342. doi:10.1097/00130832-200310000-00003. PMID 14501431.
  21. ↑ 1 2 3 Smith, Rosalind Stanwell (September 2012). "The Hygiene Hypothesis and its implications for home hygiene, lifestyle and public health". Home Hygiene & Health. Архивировано из оригинала 26 февраля 2021. Дата обращения: 11 февраля 2021.
  22. ↑ Smith, Malcolm A. (1998). "Evidence that childhood acute lymphoblastic leukemia is associated with an infectious agent linked to hygiene conditions". Cancer Causes & Control. 9 (3): 285—298. doi:10.1023/A:1008873103921. PMID 9684709.
  23. ↑ 1 2 3 Okada, H. (11 March 2010). "The 'hygiene hypothesis' for autoimmune and allergic diseases: an update". Clinical & Experimental Immunology. 160 (1): 1—9. doi:10.1111/j.1365-2249.2010.04139.x. PMID 20415844.
  24. ↑ Greaves, Mel (August 2018). "A causal mechanism for childhood acute lymphoblastic leukaemia". Nature Reviews Cancer. 18 (8): 471—484. doi:10.1038/s41568-018-0015-6. PMID 29784935.
  25. ↑ Vallès, Yvonne (29 September 2018). "Air Pollution, Early Life Microbiome, and Development". Current Environmental Health Reports. 5 (4): 512—521. doi:10.1007/s40572-018-0215-y. PMID 30269309.
  26. ↑ Rook, G. A. W. (11 March 2010). "99th Dahlem Conference on Infection, Inflammation and Chronic Inflammatory Disorders: Darwinian medicine and the 'hygiene' or 'old friends' hypothesis". Clinical & Experimental Immunology. 160 (1): 70—79. doi:10.1111/j.1365-2249.2010.04133.x. PMID 20415854.
  27. ↑ Filippi, C. M. (29 October 2008). "Viral Trigger for Type 1 Diabetes: Pros and Cons". Diabetes. 57 (11): 2863—2871. doi:10.2337/db07-1023. PMID 18971433.
  28. ↑ Rook, Graham A. W. (17 November 2011). "Hygiene Hypothesis and Autoimmune Diseases". Clinical Reviews in Allergy & Immunology. 42 (1): 5—15. doi:10.1007/s12016-011-8285-8. PMID 22090147.
  29. ↑ Vrushali, Pathak (Feb 2018). "Plasmodium falciparum malaria skews globin gene expression balance in in-vitro haematopoietic stem cell culture system: Its implications in malaria associated anemia". Exp Parasitol. 185: 29—38. doi:10.1016/j.exppara.2018.01.003. PMID 29309785.
  30. ↑ Sironi, Manuela (June 2010). "The hygiene hypothesis: an evolutionary perspective". Microbes and Infection. 12 (6): 421—427. doi:10.1016/j.micinf.2010.02.002. PMID 20178858.
  31. ↑ Wolfe, Nathan D. (May 2007). "Origins of major human infectious diseases". Nature. 447 (7142): 279—283. Bibcode:2007Natur.447..279W. doi:10.1038/nature05775. PMID 17507975.
  32. ↑ Kosiol, Carolin (1 August 2008). "Patterns of Positive Selection in Six Mammalian Genomes". PLOS Genetics. 4 (8): e1000144. doi:10.1371/journal.pgen.1000144. PMID 18670650.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  33. ↑ Fumagalli, Matteo (8 June 2009). "Parasites represent a major selective force for interleukin genes and shape the genetic predisposition to autoimmune conditions". The Journal of Experimental Medicine. 206 (6): 1395—1408. doi:10.1084/jem.20082779. PMID 19468064.
  34. ↑ 1 2 Leong, Rupert W. (2016). "Hygiene Hypothesis: Is the Evidence the Same All Over the World?". Digestive Diseases. 34 (1—2): 35—42. doi:10.1159/000442922. PMID 26982573.
  35. ↑ Lambrecht, Bart N (1 October 2017). "The immunology of the allergy epidemic and the hygiene hypothesis". Nature Immunology. 18 (10): 1076—1083. doi:10.1038/ni.3829. PMID 28926539.
  36. ↑ Marra, Fawziah (March 2006). "Does Antibiotic Exposure During Infancy Lead to Development of Asthma?". Chest. 129 (3): 610—618. doi:10.1378/chest.129.3.610. PMID 16537858.
  37. ↑ Thavagnanam, S. (April 2008). "A meta-analysis of the association between Caesarean section and childhood asthma". Clinical & Experimental Allergy. 38 (4): 629—633. doi:10.1111/j.1365-2222.2007.02780.x. PMID 18352976.
  38. ↑ Haspeslagh, Eline (October 2018). "The hygiene hypothesis: immunological mechanisms of airway tolerance". Current Opinion in Immunology. 54: 102—108. doi:10.1016/j.coi.2018.06.007. PMID 29986301.
  39. ↑ Sanders, Mary Ellen (May 2013). "An update on the use and investigation of probiotics in health and disease". Gut. 62 (5): 787—796. doi:10.1136/gutjnl-2012-302504. PMID 23474420.
  40. ↑ Rook, G. A. (23 October 2013). "Regulation of the immune system by biodiversity from the natural environment: An ecosystem service essential to health". Proceedings of the National Academy of Sciences. 110 (46): 18360—18367. Bibcode:2013PNAS..11018360R. doi:10.1073/pnas.1313731110. PMID 24154724.
  41. ↑ Zaccone, P. (2006). "Parasitic worms and inflammatory diseases". Parasite Immunology. 28 (10): 515—23. doi:10.1111/j.1365-3024.2006.00879.x. PMID 16965287.
  42. ↑ Weinstock, J V (2004). "Helminths and harmony". Gut. 53 (1): 7—9. doi:10.1136/gut.53.1.7. PMID 14684567.
  43. ↑ Nutman, Thomas B. (5 October 2016). "Human Helminths and Allergic Disease: The Hygiene Hypothesis and Beyond". The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 95 (4): 746—753. doi:10.4269/ajtmh.16-0348. PMID 27573628.
  44. ↑ Loke, P. (June 2015). "Helminths and the microbiota: parts of the hygiene hypothesis". Parasite Immunology. 37 (6): 314—323. doi:10.1111/pim.12193. PMID 25869420.
  45. ↑ Bloomfield, Sally F. (July 2012). "The Chain of Infection Transmission in the Home and Everyday Life Settings, and the Role of Hygiene in Reducing the Risk of Infection". Home Hygiene & Health. Архивировано из оригинала 24 февраля 2021. Дата обращения: 11 февраля 2021.
  46. ↑ Скотницки, Шульган, 2021, Глава 2. «Одержимость чистотой»..

Литература[править | править код]

Ссылки[править | править код]

Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Гигиеническая_гипотеза&oldid=135248727