Кетоконазол

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Кетоконазол
Кетоконазол
Кетоконазол
Химическое соединение
ИЮПАК 1-[4-(4-{[(2R,4S)-2-(2,4-Дихлорфенил)-2-(1H-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}фенил)пиперазин-1-ил]этан-1-он
Брутто-
формула
C26H28Cl2N4O4 
Мол.
масса
531.431 г/моль
CAS 65277-42-1
PubChem 456201
DrugBank DB01026
Классификация
АТХ J02AB02 D01AC08 G01AF11
Фармакокинетика
Биодоступность непостоянная
Связывание с белками плазмы 84 to 99%
Метаболизм Печёночный
Экскреция Желчь и Почки
Лекарственные формы
крем, шампунь
Способ введения
Пероральный, местный
Торговые названия
Nizoral, Ветозорал, Дермазол (в России не зарегистрирована), Кетодин, Кето Плюс, Ливарол, Микозорал, Микокет, Низорал, Низорекс, Ороназол, Перхотал, Себозол, Фунгинок, Фунгистаб

Кетоконазол (действующее вещество, по ИЮПАК: цис-1-ацетил-4-[4[[2-(2,4)-дихлофенил)-2-(1H-имидазол-1-ил-метил)-1,3-диоксолан-4-ил]-метокси]фенил]пиперазин) — противогрибковый лекарственный препарат, производное имидазола.

Важными особенностями кетоконазола являются его эффективность при приеме внутрь, а также его влияние как на поверхностные, так и на системные микозы. Действие препарата связано с нарушением биосинтеза эргостерина, триглицеридов и фосфолипидов, необходимых для образования клеточной мембраны грибов. При приеме внутрь препарат хорошо всасывается. Назначают кетоконазол при поверхностных и системных микозах:

Профилактически может применяться для предупреждения грибковых инфекций при пониженной иммунологической резистентности организма.

Фармакологическое действие[править | править вики-текст]

Противогрибковое средство, обладает активностью в отношении дерматофитов, дрожжевых грибов, диморфных грибов и эумицетов. Активен также в отношении стафилококков и стрептококков.

Механизм действия заключается в ингибировании синтеза эргостерола мембраны грибов и нарушении проницаемости клеточной стенки.

Неэффективен в отношении Aspergillus, Zygomycetes. Уменьшает образование андрогенов.

Фармакокинетика[править | править вики-текст]

Абсорбция — высокая (особенно в кислой среде желудка). Биодоступность находится в прямой зависимости от величины принятой дозы. Связывается с белками плазмы и эритроцитами. TCmax — 2 ч. Динамика концентрации в крови описывается биэкспоненциальной кривой. Хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма: проникает в воспалительный экссудат, слюну, желчь, мочу, ушную серу, секрет сальных желез, фекалии, сухожилия, кожу и мягкие ткани. В незначительных количествах попадает в СМЖ и тестикулы (не создает терапевтических концентраций), проникает через плаценту и в грудное молоко.

Метаболизируется в печени (окислительное о-дезоксилирование, окислительная деградация, ароматическое гидроксилирование). Является ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7.

Выводится в неизмененном виде и в виде неактивных метаболитов: за 4 сут выводится 70 % от принятой дозы (57 % — с желчью и 13 % — почками). T1/2 — 2-4 ч.

Показания к применению[править | править вики-текст]

Грибковые инфекции, вызванные чувствительными возбудителями: микозы ЖКТ, глаз, половых органов, хронический рецидивирующий вагинальный кандидамикоз, дерматомикозы (в том числе области бороды и усов, волосистой части головы, рук), онихомикозы, молочница, фолликулит, трихофития, системные грибковые инфекции (бластомикоз, кандидамикоз, паракокцидиоидоз, кокцидиоидоз, криптококкоз, гистоплазмоз, хромомикоз, споротрихоз, паронихий, грибковый сепсис, грибковая пневмония); лейшманиоз (кожный и висцеральный); отрубевидный лишай, профилактика грибковых поражений у пациентов с повышенным риском их развития; рак предстательной железы (в высоких дозах в качестве вспомогательной антиандрогенной терапии), синдром Кашина—Бека (эндемический деформирующий остеоартроз), гирсутизм (лечение в качестве ЛС 3 или 4 линии). Повышеный уровень гормона кортизола гиперкортицизм (снижает секрецию гормона в коре надподчечников)

Противопоказания

Гиперчувствительность, период лактации.

С осторожностью

Печеночная недостаточность, одновременный прием потенциально гепатотоксичных ЛС, алкоголизм, ахлоргидрия, гипохлоргидрия, беременность, детский возраст (до 2 лет) (безопасность и эффективность применения не установлены).

Режим дозирования[править | править вики-текст]

Внутрь, за 1 прием, во время еды.

При дерматомикозах и разноцветном лишае назначают по 200—400 мг/сут в течение 1-8 нед.

При онихомикозах — 200—400 мг/сут в течение 3-12 мес до выздоровления, включая нормализацию лабораторных показателей.

При системных микозах — по 200—400 мг/сут в течение 2 нед, затем — по 200 мг в течение 4-6 нед, до полного выздоровления.

При вульвовагинальном кандидамикозе — по 200—400 мг в течение 3-5 дней.

При паронихии — по 200—400 мг/сут; при грибковой пневмонии, сепсисе — по 0.4-1 г/сут; при синдроме Кашина-Бека — по 600—1200 мг/сут; при др. грибковых заболеваниях — по 200—400 мг.

Максимальная суточная доза для взрослых — 1 г при системных микозах и 1.2 г при раке предстательной железы (по 400 мг 3 раза в день). Длительность лечения при системных микозах — от 6 мес и более; при паракокцидиоидозе — 3-12 мес.

Детям от 2 лет и старше при вульвовагинальном кандидамикозе, при паронихии, грибковой пневмонии, сепсисе — 5-10 мг/кг однократно в течение 5 дней.

Передозировка

Лечение: промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая терапия, контроль состояния пациента.

Побочное действие[править | править вики-текст]

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, токсический гепатит (повышение активности «печеночных» трансаминаз или ЩФ, гиперкреатининемия).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, парестезии, обратимое повышение внутричерепного давления.

Со стороны мочеполовой системы: снижение либидо у мужчин, олигоспермия, импотенция, дисменорея.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия.

Может вызвать лекарственный гепатит (см.).

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, лихорадка, фотофобия.

Прочие: алопеция, гинекомастия (обратимая), временное снижение концентрации тестостерона в плазме крови (нормализуется менее, чем через 24 ч после приема).

Взаимодействие[править | править вики-текст]

Этанол и др. гепатотоксические ЛС увеличивают риск развития повреждений печеночной паренехимы. При совместном употреблении этанола возможно возникновение дисульфирамоподобных реакций.

Повышает концентрацию производных сульфонилмочевины и увеличивает риск возникновения гипогликемии.

Рифампицин и изониазид снижают концентрацию кетоконазола в плазме.

Ослабляет эффект амфотерицина В.

Повышает концентрацию в плазме циклоспорина, непрямых антикоагулянтов, дигоксина, мидазолама, триазолама и метилпреднизолона.

Увеличивает биодоступость индинавира.

Снижает стимулирующее действие кортикотропина на надпочечники.

При сочетании с терфенадином, астемизолом и цизапридом увеличивает риск возникновения тяжелой желудочковой тахикардии, в том числе типа «пируэт».

Повышает риск развития кровотечения «прорыва» при одномоментном использовании пероральных контрацептивов с низким содержанием гормонов.

Усиливает токсичность фенитоина.

Антацидные и антихолинергические ЛС, блокаторы H2-гистаминовых рецепторов и др. ЛС, снижающие кислотность желудочного сока, уменьшают всасывание кетоконазола.

Будучи селективным ингибитором CYP3A4, кетоконазол взаимодействует с препаратом для лечения эректильной дисфункции тадалафилом (увеличивает площадь под кривой «концентрация-время» на 107 %); также увеличивает концентрацию в крови силденафила и варденафила.

Особые указания[править | править вики-текст]

Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, функциональное состояние печени и почек.

Если лечение кожных поражений проводилось ГКС, то кетоконазол назначают не ранее чем через 2 нед после их отмены.

У больных с ахлоргидрией или гипохлоргидрией из-за непредсказуемого снижения степени всасывания кетоконазол может оказаться малоэффективным при пероральном приеме. Употребление кислых напитков повышает всасывание кетоконазола.

При применении в дозе 400 мг и более наблюдается снижение «кортизолового ответа» при стимуляции надпочечников АКТГ, поэтому в период лечения необходимо контролировать функцию надпочечников у пациентов с надпочечниковой недостаточностью, а также у пациентов, подвергающихся значительным стрессовым воздействиям (в том числе обширные хирургические вмешательства).

Ссылки[править | править вики-текст]