Гистидиндекарбоксилаза

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Гистидиндекарбоксилаза
Изображение C-усечённого димера HDC с молекулой пиридоксальфосфата (PLP), находящимся в активном сайте.
Изображение C-усечённого димера HDC с молекулой пиридоксальфосфата (PLP), находящимся в активном сайте.
Идентификаторы
Шифр КФ 4.1.1.22
Номер CAS 9024-61-7
Базы ферментов
IntEnz IntEnz view
BRENDA BRENDA entry
ExPASy NiceZyme view
MetaCyc metabolic pathway
KEGG KEGG entry
PRIAM profile
PDB structures RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum
Gene Ontology AmiGO • EGO
Поиск
PMC статьи
PubMed статьи
NCBI NCBI proteins
CAS 9024-61-7

Гистидиндекарбоксилаза (сокр. ГДК, HDC, КФ 4.1.1.22) — декарбоксилирующий фермент из класса лиаз, катализирующий процесс декарбоксилирования молекулы протеиногенной аминокислоты гистидина по реакции:

с образованием гистамина и углекислого газа соответственно. У млекопитающих гистамин является важным биогенным амином с регуляторной ролью в нейротрансмиссии, секреции соляной кислоты желудка и иммунном ответе[1]. Фермент проявляет абсолютную субстратную специфичность.

В качестве кофермента ГДК использует пиридоксальфосфат (PLP)— кофактор, сходный со многими декарбоксилазами аминокислот[2][3].

Гистидиндекарбоксилаза является единственным участником пути синтеза гистамина, происходящего в одностадийной реакции. Гистамин не может быть получен каким-либо другим известным ферментом[4].

Эукариоты, а также грамотрицательные бактерии имеют общую HDC, в то время как грамположительные бактерии используют эволюционно несвязанные пирувоилзависимые HDC[5].

У человека ГДК кодируется геном HDC, локализованном на длинном плече (q-плече) 15-ой хромосомы[6][7].

Структура[править | править код]

Структура активного центра HDC. Пиридоксальфосфат обычно ковалентно связан с HDC на лизине 305. Он также удерживается на месте с водородными связями с другими соседними аминокислотами. Здесь активный сайт показан с PLP, связанным с ингибирующим остатком метилового эфира гистидина, который необходим для кристаллизации[8]. Сгенерировано из 4E1O.

Гистидиндекарбоксилаза представляет собой пиридоксальзависимую декарбоксилазу группы II вместе с декарбоксилазой ароматических аминокислот и тирозиндекарбоксилазой. HDC экспрессируется в виде зимогена массой 74 кДа, который не является ферментативно функциональным[8][9]. Только после посттрансляционной модификации фермент становится активным. Эта модификация состоит из усечения бóльшей части С-концевой цепи белка (частичный протеолиз), уменьшая молекулярную массу пептида до 54 кДа.

Гистидиндекарбоксилаза существует как гомодимер с несколькими аминокислотами из соответствующей противоположной цепи, стабилизирующей активный сайт HDC. В состоянии покоя HDC пиридоксальфосфат ковалентно связывается как основание Шиффа с лизином 305 и стабилизируется несколькими водородными связями с соседними аминокислотами — аспартатом 273, серином 151 и серином 354 противоположной цепи[8]. HDC содержит несколько областей, которые последовательно и структурно подобны тем, которые присутствуют в ряде других пиридоксальзависимых декарбоксилаз[10]. Это особенно заметно вблизи остатка активного лизина 305[11].

Механизм катализа[править | править код]

Механизм каталитического декарбоксилирования с помощью пиридоксальфосфата (PLP) в качестве кофактора[12].


HDC декарбоксилирует гистидин с использованием кофактора PLP, первоначально связанного как основание Шиффа, с лизином 305[12]. Гистидин инициирует реакцию, вытесняя лизин 305 и образуя альдимин с PLP. Затем карбоксильная группа гистидина покидает молекулу, образуя углекислый газ. Наконец, PLP повторно образует свою исходное основание Шиффа в лизине 305, и гистамин высвобождается. Этот механизм очень похож на тот, который используется другими пиридоксальзависимыми декарбоксилазами. В частности, альдимин-промежуточное соединение является общей чертой всех известных PLP-зависимых декарбоксилаз[13]. HDC является высокоспецифичной для её гистидинового субстрата[14].

Биологическое значение[править | править код]

Гистидиндекарбоксилаза является основным биологическим источником гистамина. Гистамин является важным биогенным амином, который замедляет многочисленные физиологические процессы. Существует четыре разных рецептора гистамина: H1, H2, H3 и H4[4], каждый из которых несёт различное биологическое значение. H1 модулирует несколько функций центральной и периферической нервной системы, включая суточный ритм, температуру тела и аппетит[15]. Активация H2-рецептора приводит к секреции желудочной кислоты и релаксации гладких мышц[16][17]. H3 контролирует оборот гистамина путём ингибирования синтеза гистамина и его высвобождения[18]. Наконец, H4 играет роль в хемотаксисе тучных клеток и производстве цитокинов[15].

У людей HDC в основном экспрессируется в тучных клетках и базофильных гранулоцитах. Соответственно, эти клетки содержат самые высокие концентрации гистаминовых гранул в организме. Гистамин тучных клеток обнаружен также в головном мозге, где он используется в качестве нейротрансмиттера[19].

Клиническое значение[править | править код]

Антигистаминные препараты — это класс препаратов, предназначенных для снижения нежелательных эффектов вызванных избыточной секрецией гистамина в организме. Типичные антигистамины блокируют специфические рецепторы гистамина, в зависимости от того, какую физиологическую цель они выполняют[20]. Например, дифенгидрамин, нацелен и ингибирует Н1-рецептор гистамина, и как следствие происходит облегчение симптомов аллергических реакций. Ингибиторы гистидиндекарбоксилазы могут быть предположительно использованы в качестве нетипичных антигистаминов. Было показано, что тритокуалин, а также различные катехины, такие как эпигаллокатехин-3-галлат, основной компонент зелёного чая, нацелены на HDC и гистамин-секретируемые клетки (тучные клетки, базофилы, эозинофилы и др.), снижая уровни гистамина и обеспечивая противовоспалительные, противоопухолевые и антиангиогенные эффекты[21].

Мутации в гене для гистидиндекарбоксилазы наблюдались в одном семействе с синдромом Туретта (TS) и, как полагают, не учитываются в большинстве случаев TS[22].

Примечания[править | править код]

  1. ↑ Epps H.M. Studies on bacterial amino-acid decarboxylases: 4. l(-)-histidine decarboxylase from Cl. welchii Type A (англ.) // Biochemical Journal  (англ.) (рус. : journal. — 1945. — Vol. 39, no. 1. — P. 42—6. — PMID 16747851. — PMC 1258146.
  2. ↑ Riley W.D., Snell E.E. Histidine decarboxylase of Lactobacillus 30a. IV. The presence of covalently bound pyruvate as the prosthetic group (англ.) // Biochemistry : journal. — 1968. — October (vol. 7, no. 10). — P. 3520—3528. — doi:10.1021/bi00850a029. — PMID 5681461.
  3. ↑ Rosenthaler J., Guirard B.M., Chang G.W., Snell E.E. Purification and properties of histidine decarboxylase from Lactobacillus 30a (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1965. — July (vol. 54, no. 1). — P. 152—158. — doi:10.1073/pnas.54.1.152. — PMID 5216347. — PMC 285813.
  4. ↑ 1 2 Shahid, Mohammad. Histamine, Histamine Receptors, and their Role in Immunomodulation: An Updated Systematic Review (англ.) // The Open Immunology Journal : journal. — 2009. — Vol. 2. — P. 9—41. Архивировано 14 августа 2017 года.
  5. ↑ Kimura, B.; Takahashi, H.; Hokimoto, S.; Tanaka, Y.; Fujii, T. Induction of the histidine decarboxylase genes of Photobacterium damselae subsp. damselae (formally P. histaminum) at low pH (англ.) // Journal of Applied Microbiology  (англ.) (рус. : journal. — 2009. — 1 August (vol. 107, no. 2). — P. 485—497. — ISSN 1365-2672. — doi:10.1111/j.1365-2672.2009.04223.x. Архивировано 12 марта 2017 года.
  6. ↑ Entrez Gene: histidine decarboxylase.
  7. ↑ Bruneau G., Nguyen V.C., Gros F., Bernheim A., Thibault J. Preparation of a rat brain histidine decarboxylase (HDC) cDNA probe by PCR and assignment of the human HDC gene to chromosome 15 (англ.) // Human Genetics : journal. — 1992. — November (vol. 90, no. 3). — P. 235—238. — doi:10.1007/bf00220068. — PMID 1487235.
  8. ↑ 1 2 3 Komori, Hirofumi; Nitta, Yoko; Ueno, Hiroshi; Higuchi, Yoshiki. Structural Study Reveals That Ser-354 Determines Substrate Specificity on Human Histidine Decarboxylase (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2012. — 17 August (vol. 287, no. 34). — P. 29175—29183. — ISSN 0021-9258. — doi:10.1074/jbc.M112.381897. — PMID 22767596. — PMC 3436558. Архивировано 3 июня 2018 года.
  9. ↑ Nitta, Yoko. Expression of recombinant human histidine decarboxylase with full length and C-terminal truncated forms in yeast and bacterial cells (англ.) // J. Biol. Macromol. : journal. — 2010. — Vol. 10. Архивировано 11 августа 2017 года.
  10. ↑ Jackson, F. Rob. Prokaryotic and eukaryotic pyridoxal-dependent decarboxylases are homologous (англ.) // Journal of Molecular Evolution  (англ.) (рус. : journal. — 1990. — 1 October (vol. 31, no. 4). — P. 325—329. — ISSN 0022-2844. — doi:10.1007/BF02101126. Архивировано 11 сентября 2017 года.
  11. ↑ Sandmeier, Erika; Hale, Terence I.; Christen, Philipp. Multiple evolutionary origin of pyridoxal-5′-phosphate-dependent amino acid decarboxylases (англ.) // FEBS Journal  (англ.) (рус. : journal. — 1994. — 1 May (vol. 221, no. 3). — P. 997—1002. — ISSN 1432-1033. — doi:10.1111/j.1432-1033.1994.tb18816.x. Архивировано 11 сентября 2017 года.
  12. ↑ 1 2 Wu, Fang; Yu, Jing; Gehring, Heinz. Inhibitory and structural studies of novel coenzyme-substrate analogs of human histidine decarboxylase (англ.) // The FASEB Journal  (англ.) (рус. : journal. — Federation of American Societies for Experimental Biology  (англ.) (рус., 2008. — 1 March (vol. 22, no. 3). — P. 890—897. — ISSN 0892-6638. — doi:10.1096/fj.07-9566com. — PMID 17965265.
  13. ↑ Pyridoxal phosphate-dependent decarboxylase. InterPro. Архивировано 3 октября 2017 года.
  14. ↑ Toney, Michael D. Reaction specificity in pyridoxal phosphate enzymes (англ.) // Archives of Biochemistry and Biophysics  (англ.) (рус. : journal. — Elsevier, 2005. — 1 January (vol. 433, no. 1). — P. 279—287. — doi:10.1016/j.abb.2004.09.037.
  15. ↑ 1 2 Panula, Pertti; Chazot, Paul L.; Cowart, Marlon; Gutzmer, Ralf; Leurs, Rob; Liu, Wai L. S.; Stark, Holger; Thurmond, Robin L.; Haas, Helmut L. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCVIII. Histamine Receptors (англ.) // Pharmacological Reviews  (англ.) (рус. : journal. — 2015. — 1 July (vol. 67, no. 3). — P. 601—655. — ISSN 1521-0081. — doi:10.1124/pr.114.010249. — PMID 26084539. — PMC 4485016.
  16. ↑ Canonica, G. Walter; Blaiss, Michael. Antihistaminic, Anti-Inflammatory, and Antiallergic Properties of the Nonsedating Second-Generation Antihistamine Desloratadine: a Review of the Evidence (англ.) // World Allergy Organization Journal : journal. — 2011. — 23 February (vol. 4, no. 2). — P. 47. — ISSN 1939-4551. — doi:10.1097/WOX.0b013e3182093e19. — PMID 23268457. — PMC 3500039. Архивировано 12 сентября 2017 года.
  17. ↑ Hill, S.J. Classification of Histamine Receptors (англ.) // Pharmacological Reviews  (англ.) (рус. : journal. — 1997. — Vol. 49. — P. 253—278. Архивировано 29 июня 2009 года.
  18. ↑ West, R. E.; Zweig, A.; Shih, N. Y.; Siegel, M. I.; Egan, R. W.; Clark, M. A. Identification of two H3-histamine receptor subtypes (англ.) // Molecular Pharmacology  (англ.) (рус. : journal. — 1990. — 1 November (vol. 38, no. 5). — P. 610—613. — ISSN 0026-895X. — PMID 2172771.
  19. ↑ Blandina, Patrizio; Provensi, Gustavo; Munari, Leonardo; Passani, Maria Beatrice. Histamine neurons in the tuberomamillary nucleus: a whole center or distinct subpopulations? (англ.) // Frontiers in Systems Neuroscience. — 2012. — 1 января (т. 6). — ISSN 1662-5137. — doi:10.3389/fnsys.2012.00033. — PMID 22586376. — PMC 3343474. Архивировано 30 июня 2015 года.
  20. ↑ Diphenhydramine Hydrochloride. Drugs.com. Архивировано 15 сентября 2016 года.
  21. ↑ Melgarejo, Esther; Medina, Miguel Ángel; Sánchez-Jiménez, Francisca; Urdiales, José Luis. Targeting of histamine producing cells by EGCG: a green dart against inflammation? (англ.) // Journal of Physiology and Biochemistry : journal. — 2010. — 1 September (vol. 66, no. 3). — P. 265—270. — ISSN 1138-7548. — doi:10.1007/s13105-010-0033-7. Архивировано 12 сентября 2017 года.
  22. ↑ Online Mendelian Inheritance in Man: histidine decarboxylase.
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Гистидиндекарбоксилаза&oldid=133806869