Эта статья входит в число добротных статей

Куллин 5

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Куллин 5
Protein CUL5 PDB 3DPL.png
Представлено на основе PDB 3DPL.
Доступные структуры
PDB Поиск ортологов: PDBe, RCSB
Идентификаторы
Символ CUL5 ; VACM-1; VACM1
Внешние ID OMIM: 601741 MGI1922967 HomoloGene2597 GeneCards: CUL5 Gene
Профиль экспрессии РНК
PBB GE CUL5 203531 at tn.png
PBB GE CUL5 203532 x at tn.png
PBB GE CUL5 203533 s at tn.png
Больше информации
Ортологи
Вид Человек Мышь
Entrez 8065 75717
Ensembl ENSG00000166266 ENSMUSG00000032030
UniProt Q93034 Q9D5V5
RefSeq (мРНК) NM_003478 NM_001161618
RefSeq (белок) NP_003469 NP_001155090
Локус (UCSC) Chr 11:
107.88 – 107.98 Mb
Chr 9:
53.61 – 53.67 Mb
Поиск в PubMed [1] [2]

Кулли́н 5 (англ. cullin-5, CUL5) — белок, кодируемый у человека геном CUL5[1][1][2]. Входит в состав SOCS[en]/BC-box/eloBC/CUL5/RING[en] E3-убиквитинлигазного комплекса, который осуществляет убиквитинирование белков и направляет их на разрушение в протеасомах[3].

Открытие[править | править вики-текст]

У млекопитающих куллин 5 был первоначально обнаружен в результате экспрессионного клонирования[en] из-за способности этого белка мобилизовать внутриклеточный кальций в ответ на пептидный гормон вазопрессин. Сначала он был назван VACM-1 — вазопрессин-активируемый кальций-мобилизующий рецептор[4]. Потом было выявлено, что VACM-1 является гомологом семейства белков куллинов и соответственно был назван куллин-5 (CUL5)[5].

Ген[править | править вики-текст]

У человека куллин 5 кодируется геном CUL5, расположенным на 11 хромосоме в локусе 11q22.3 и содержащим 21 экзон[6]. Исследования показали, что ген CUL5 экспрессируется на самом высоком уровне в сердце и скелетной ткани, кроме того, специфически экспрессируется в сосудистом эндотелии и почечных собирательных канальцах[en][7].

Структура[править | править вики-текст]

Куллин 5 представляет собой белок массой около 90 кДа и состоит из 779 аминокислотных остатков. Остаток треонина 210 фосфорилирован, а к лизину 724 ковалентно присоединён глициновый остаток белка NEDD8[en] (эта посттрансляционная модификация известна как неддилирование[en] и характерна для всех членов семейства куллинов). Во вторичной структуре преобладают α-спирали, хотя имеются β-слои и повороты[en][3].

Функции[править | править вики-текст]

CUL5 ингибирует клеточную пролиферацию, вероятно, посредством участия в убиквитинлигазном комплексе SOCS/BC-box/eloBC/CUL5/RING, который функционирует в рамках убиквитиновой системы деградации белка[8]. Кроме, ингибиторное действие куллина 5 на пролиферацию может включать в себя сигнальные пути МАРК и р53[5].

Одно исследование показало, что Cul5 играет важную роль в сигнальном каскаде рилина, участвуя в деградации DAB1 и, таким образом, обеспечивая механизм отрицательной обратной связи сигнальных путей рилина в течение кортикогенеза[en] (формирования коры больших полушарий головного мозга)[9].

В собирательных канальцах почек куллин 5 участвует в регуляции количества белка аквапорина 1 и 2 в клетках стенок канальцев, участвуя, таким образом, в регуляции водно-солевого баланса[10][11].

Показано, что куллин 5 предотвращает трансформацию эпителиальных клеток млекопитающих под действием сигнального пути Src-Cas, дестабилизируя белок Cas. В отсутствие куллина 5 эпителиальные клетки демонстрируют бурный рост и миграцию, не зависящие от факторов роста, изменение динамики мембран и другие эффекты, которые вызываются неконтролируемым действием тирозинкиназы Src[12].

Выявлена роль куллина 5 (в комплексе с убиквитинлигазой) в регуляции белка субстрата инсулинового рецептора-1[en] (англ. insulin receptor substrate-1, IRS1) — сигнального белка, играющего ключевую роль в передачи сигнала от инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1[13].

Куллин 5 необходим для некоторых процессов, входящих в жизненный цикл вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). CUL5, совместно с другим клеточным фактором CBFβ[en], необходим для работы фактора инфективности вирионов[en] (англ. virion infectivity factor, Vif) ВИЧ-1, который направляет цитидиндезаминазы[en] клетки-хозяина на разрушение по убиквитин-зависимому пути, блокируя механизмы клеточной защиты от вируса[14][15][16].

Клиническое значение[править | править вики-текст]

Images.png Внешние изображения
Image-silk.png Девочка с делецией локуса 11q22.3. Обратите внимание на лицевые аномалии

В 2011 году был описан случай пятилетней девочки, страдавшей умеренной умственной отсталостью и лицевыми аномалиями. Выяснилось, что у неё имела место небольшая делеция локуса 11q22.3. По-видимому, проявившиеся симптомы были выражены утратой гена CUL5 или SLN[17].

Ген CUL5 считается геном-супрессором опухолей. Показано, что отрицательная регуляция куллина 5 при помощи микроРНК miR-7 вызывало облегчение G1-S-перехода в клетках рака печени человека и, таким образом, способствовала пролиферации раковых клеток[18]. Куллин 5 может подавлять рост клеток рака молочной железы[19]. Кроме того, установлено, что в клетках рака шейки матки miR-19a и -19b и отрицательно регулировали экспрессию куллина 5, связываясь с 3'-нетранслируемой областью его мРНК[20].

Установлено, что куллин 5 играет важное значение в формировании ответа раковых клеток на ингибирование шаперона Hsp90[en] противораковыми препаратами. Угнетение работы куллина 5 приводило к снижению чувствительности раковых клеток к ингибированию Hsp90 фармакологическим путём[12].

Примечания[править | править вики-текст]

  1. 1 2 Byrd P. J., Stankovic T., McConville C. M., Smith A. D., Cooper P. R., Taylor A. M. Identification and analysis of expression of human VACM-1, a cullin gene family member located on chromosome 11q22-23. (англ.) // Genome research. — 1997. — Vol. 7, no. 1. — P. 71—75. — PMID 9037604. исправить
  2. Entrez Gene: CUL5 cullin 5.
  3. 1 2 UniProtKB - Q93034 (CUL5_HUMAN).
  4. Burnatowska-Hledin M. A., Spielman W. S., Smith W. L., Shi P., Meyer J. M., Dewitt D. L. Expression cloning of an AVP-activated, calcium-mobilizing receptor from rabbit kidney medulla. (англ.) // The American journal of physiology. — 1995. — Vol. 268, no. 6 Pt 2. — P. 1198—1210. — PMID 7611460. исправить
  5. 1 2 Van Dort C., Zhao P., Parmelee K., Capps B., Poel A., Listenberger L., Kossoris J., Wasilevich B., Murrey D., Clare P., Burnatowska-Hledin M. VACM-1, a cul-5 gene, inhibits cellular growth by a mechanism that involves MAPK and p53 signaling pathways. (англ.) // American journal of physiology. Cell physiology. — 2003. — Vol. 285, no. 6. — P. 1386—1396. — DOI:10.1152/ajpcell.00338.2002. — PMID 12917106. исправить
  6. NCBI: Cullin 5.
  7. Burnatowska-Hledin M., Lazdins I. B., Listenberger L., Zhao P., Sharangpani A., Folta V., Card B. VACM-1 receptor is specifically expressed in rabbit vascular endothelium and renal collecting tubule. (англ.) // The American journal of physiology. — 1999. — Vol. 276, no. 2 Pt 2. — P. 199—209. — PMID 9950950. исправить
  8. Petroski M. D., Deshaies R. J. Function and regulation of cullin-RING ubiquitin ligases. (англ.) // Nature reviews. Molecular cell biology. — 2005. — Vol. 6, no. 1. — P. 9—20. — DOI:10.1038/nrm1547. — PMID 15688063. исправить
  9. Feng L., Allen N. S., Simo S., Cooper J. A. Cullin 5 regulates Dab1 protein levels and neuron positioning during cortical development. (англ.) // Genes & development. — 2007. — Vol. 21, no. 21. — P. 2717—2730. — DOI:10.1101/gad.1604207. — PMID 17974915. исправить
  10. Le I. P., Schultz S., Andresen B. T., Dewey G. L., Zhao P., Listenberger L., Deen P. M., Buchwalter A., Barney C. C., Burnatowska-Hledin M. A. Aquaporin-2 levels in vitro and in vivo are regulated by VACM-1, a cul 5 gene. (англ.) // Cellular physiology and biochemistry : international journal of experimental cellular physiology, biochemistry, and pharmacology. — 2012. — Vol. 30, no. 5. — P. 1148—1158. — DOI:10.1159/000343305. — PMID 23171819. исправить
  11. Johnson A. E., Le I. P., Andresen B. T., Stodola J., Dewey G. L., Dean S. B., Resau J., Haak P., Ruch T., Sartor A., Lazdins I., Barney C. C., Burnatowska-Hledin M. A. VACM-1/cul5 expression in vascular tissue in vivo is induced by water deprivation and its expression in vitro regulates aquaporin-1 concentrations. (англ.) // Cell and tissue research. — 2012. — Vol. 349, no. 2. — P. 527—539. — DOI:10.1007/s00441-012-1419-3. — PMID 22581383. исправить
  12. 1 2 Teckchandani A., Laszlo G. S., Simó S., Shah K., Pilling C., Strait A. A., Cooper J. A. Cullin 5 destabilizes Cas to inhibit Src-dependent cell transformation. (англ.) // Journal of cell science. — 2014. — Vol. 127, no. Pt 3. — P. 509—520. — DOI:10.1242/jcs.127829. — PMID 24284072. исправить
  13. Hu C. Z., Sethi J. K., Hagen T. The role of the cullin-5 e3 ubiquitin ligase in the regulation of insulin receptor substrate-1. (англ.) // Biochemistry research international. — 2012. — Vol. 2012. — P. 282648. — DOI:10.1155/2012/282648. — PMID 23304509. исправить
  14. Fribourgh J. L., Nguyen H. C., Wolfe L. S., Dewitt D. C., Zhang W., Yu X. F., Rhoades E., Xiong Y. Core binding factor beta plays a critical role by facilitating the assembly of the Vif-cullin 5 E3 ubiquitin ligase. (англ.) // Journal of virology. — 2014. — Vol. 88, no. 6. — P. 3309—3319. — DOI:10.1128/JVI.03824-13. — PMID 24390320. исправить
  15. Han X., Liang W., Hua D., Zhou X., Du J., Evans S. L., Gao Q., Wang H., Viqueira R., Wei W., Zhang W., Yu X. F. Evolutionarily conserved requirement for core binding factor beta in the assembly of the human immunodeficiency virus/simian immunodeficiency virus Vif-cullin 5-RING E3 ubiquitin ligase. (англ.) // Journal of virology. — 2014. — Vol. 88, no. 6. — P. 3320—3328. — DOI:10.1128/JVI.03833-13. — PMID 24390335. исправить
  16. Salter J. D., Lippa G. M., Belashov I. A., Wedekind J. E. Core-binding factor β increases the affinity between human Cullin 5 and HIV-1 Vif within an E3 ligase complex. (англ.) // Biochemistry. — 2012. — Vol. 51, no. 44. — P. 8702—8704. — DOI:10.1021/bi301244z. — PMID 23098073. исправить
  17. Krgovic D., Marcun Varda N., Zagorac A., Kokalj-Vokac N. Submicroscopic interstitial deletion of chromosome 11q22.3 in a girl with mild mental retardation and facial dysmorphism: Case report. (англ.) // Molecular cytogenetics. — 2011. — Vol. 4. — P. 17. — DOI:10.1186/1755-8166-4-17. — PMID 21859473. исправить
  18. Ma C., Qi Y., Shao L., Liu M., Li X., Tang H. Downregulation of miR-7 upregulates Cullin 5 (CUL5) to facilitate G1/S transition in human hepatocellular carcinoma cells. (англ.) // IUBMB life. — 2013. — Vol. 65, no. 12. — P. 1026—1034. — DOI:10.1002/iub.1231. — PMID 24339204. исправить
  19. Burnatowska-Hledin M. A., Kossoris J. B., Van Dort C. J., Shearer R. L., Zhao P., Murrey D. A., Abbott J. L., Kan C. E., Barney C. C. T47D breast cancer cell growth is inhibited by expression of VACM-1, a cul-5 gene. (англ.) // Biochemical and biophysical research communications. — 2004. — Vol. 319, no. 3. — P. 817—825. — DOI:10.1016/j.bbrc.2004.05.057. — PMID 15184056. исправить
  20. Xu X. M., Wang X. B., Chen M. M., Liu T., Li Y. X., Jia W. H., Liu M., Li X., Tang H. MicroRNA-19a and -19b regulate cervical carcinoma cell proliferation and invasion by targeting CUL5. (англ.) // Cancer letters. — 2012. — Vol. 322, no. 2. — P. 148—158. — DOI:10.1016/j.canlet.2012.02.038. — PMID 22561557. исправить

Литература[править | править вики-текст]