Префеновая кислота

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Префеновая кислота
Prephenic acid.svg
Общие
Систематическое
наименование
Цис-1-(2-карбокси-2-оксоэтил)-4-гидроксициклогекса-2,5-диен-1-карбоновая кислота
Хим. формула C₁₀H₁₀O₆
Физические свойства
Молярная масса 226,18 г/моль
Классификация
Рег. номер CAS 126-49-8
PubChem 1028
SMILES
ChemSpider 16735981
Приводятся данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иного.

Префе́новая кислота, по анионной форме называемая также префена́т — органическая двухосновная кислота, образуется в ходе шикиматного пути из хоризмата, является ключевым промежуточным метаболитом на пути к фенилаланину, тирозину, фенилпропаноидам и другим соединениям. Шестичленный карбоцикл префената легко подвержен ароматизации в одну стадию. Фенильная группа фенилпирувата, фенилаланина происходит из префената, отсюда и название этого соединения. Название предложил Бернард Дэвис.[1]

Стереохимия и изомеры[править | править вики-текст]

Молекула (в наиболее симметричных конформациях) имеет плоскость симметрии (которая проходит через 6 из 10 атомов углерода), то есть, симметрична при операции отражения (ахиральна), но, тем не менее, по причине различия заместителей при двух тетраэдрических атомах углерода цикла возможно 2 диастереомера (цис-изомер и транс-изомер). Природная префеновая кислота является цис-изомером (старшие группы — четвертичный карбоксил в положении 1 и гидроксильная группа в положении 4 — ориентированы по одну сторону от «плоскости» цикла). Эпимер (транс-изомер), названный эпипрефеновой кислотой, был синтезирован,[2] [3] как оказалось, некоторые его химические свойства существенно отличаются.[3] Префеновая, эпипрефеновая, изопрефеновая, хоризмовая, 4-эпихоризмовая, изохоризмовая и псевдохоризмовая кислоты изомерны.

Физические свойства[править | править вики-текст]

Молекула ахиральна, поэтому префеновая кислота оптической активностью не обладает.[4] [5] В свободном виде не получена, выделяют в форме солей. Соли префеновой кислоты (префенаты) — кристаллические вещества. Соли бария малорастворимы в воде, что используется для осаждения префената из раствора с целью его выделения.[4]

Спектральные свойства[править | править вики-текст]

1H-ЯМР (D2O, 250 MГц), δ (ppm): 3,12 (2H, s), 4,50 (1H, tt, J1 = 3,1, J2 = 1,4 Гц), 5,92 (2H, dd J1 = 10,4, J2 = 3,1 Гц), 6,01 (2H, d, J1= 10,4, J2 = 1,4 Гц).[3] Протоны —OH и —CH2—CO— групп префената (натрия) быстро обмениваются с D2O.[3]

13C-ЯМР (D2O, 75 MГц), δ (ppm): 203, 178, 173, 132 (для двух идентичных атомов углерода), 127 (для двух идентичных атомов углерода), 65, 49, 48.

  • δ — химический сдвиг, H — интеграл (общее число протонов), J — константа расщепления, s — синглет, d — дублет, dd — дублет дублетов, t — триплет.

Химические свойства[править | править вики-текст]

Префеновая «кислота» стабильна только в дианионной форме.[2] Склонна к спонтанной и каталитической ароматизации.[6] Период полусуществования (полураспада) в водном растворе при комнатной температуре — 130 ч при рН = 7,0, 13 ч при рН = 6,0, и 1,0 мин в 1 Н HCl.[4]

Кислото- и щёлочелабильность[править | править вики-текст]

В кислой среде (даже в слабокислой при pH = 6) [4] при комнатной температуре префеновая кислота почти количественно ароматизуется в фенилпировиноградную кислоту (фенилпируват) в результате реакции дегидратационного декарбоксилирования (по механизму — сопряжённое элиминирование),[4] [3] при нагревании в щелочной среде — в пара-гидроксифенилмолочную кислоту (пара-гидроксифениллактат, обратите внимание на структурную близость этого соединения пара-гидроксифенилпирувату) в результате реакции декарбоксилирования.[3] [5]

Полукетализация эпипрефената

Эпимер префеновой кислоты (эпипрефеновая кислота) имеет несколько отличные химические свойства: в щелочной среде он практически не ароматизуется, а в кислой, аналогично префеновой кислоте, легко переходит в фенилпировиноградную кислоту с почти количественным выходом.[3] Скорость кислотной ароматизации эпипрефеновой кислоты существенно ниже, чем скорость ароматизации префеновой кислоты в тех же условиях (а также ниже, чем скорости ароматизации полученных синтетически дезоксопрефеновой и эпидезоксопрефеновой кислот), что связывают с возможностью вовлечения гидроксильной группы эпипрефеновой кислоты в образование внутримолекулярного полукеталя (в случае префеновой кислоты образование внутримолекулярного полукеталя затруднено из-за транс-расположения реагирующих групп).[7]

Только после обнаружения префената, установления его структуры и основны́х свойств, стало известно, что циклогексадиенолы подобного типа кислотолабильны и чрезвычайно склонны к ароматизации.[6] [5]

Механизм кислотной ароматизации[править | править вики-текст]

Упомянутое дегидратационное декарбоксилирование (сопряжённое элиминирование), катализируемое кислотой, протекает двуступенчато (протонирование гидроксильной группы вызывает её элиминирование — происходит обратимая дегидратация с образованием резонансно стабилизированного карбкатиона (арениевого иона), затем происходит декарбоксилирование, сопровождаемое нейтрализацией зарядов и формированием конечного продукта — фенилпирувата),[7] в отличие от ферментативной (префенатдегидратазной) реакции, которая происходит согласованно (уходящие группы отщепляются синхронно, в одну стадию).[8]

Механизм кислотной ароматизации префената
Оксониевый ион
Арениевый ион

Механизм щелочной ароматизации[править | править вики-текст]

Для щелочной ароматизации предложено не менее 5 формальных альтернативных механизмов. Следует отметить, что эпимер префената (эпипрефенат) в щелочной среде не ароматизуется (подкисление водно-щелочного раствора эпипрефената, даже после его нагревания или длительного выстаивания, приводит к почти количественному выходу фенилпирувата — продукта кислотной ароматизации). Этому факту, а также другим экспериментальным результатам удовлетворяют не все 5 предложенных формальных механизмов, лишь 2 механизма соответствуют наблюдаемым фактам. Оба возможных механизма щелочной ароматизации префената включают гидридный сдвиг C4-протона, который в конечном продукте (пара-гидроксифениллактате) оказывается при том тетраэдрическом атоме углерода, при котором находится гидроксильная группа. В случае одного из этих двух механизмов — гидрид переносится непосредственно к указанному карбонильному атому углерода (восстанавливая его) в результате 1,6-гидридного сдвига. В случае другого механизма — гидрид переносится в результате 1,7-гидридного сдвига на карбоксильную группу, восстанавливая её до альдегидной (гемдиол), затем следует перегруппировка Канниццаро, что сопровождается 1,2-гидридным сдвигом. Для эпипрефеновой кислоты 1,6- и 1,7-гидридый сдвиги затруднены из-за транс-расположения переносимого гидрида и акцепторной группы — этим и объясняется относительно высокая стабильность эпипрефената в щелочной среде.[9]

Другие химические свойства[править | править вики-текст]

Префеновая кислота гидрируется водородом в присутствии платинового катализатора (присоединяет 3—4 молярных эквивалента водорода). Борогидрид натрия (NaBH4) восстанавливает префеновую кислоту по карбонилу, продукт восстановления способен декарбоксилироваться, ароматизуясь при этом, или присоединять 2 молярных эквивалента Br2.[4] Гидрирование над палладий-барий сульфатом приводит к восстановлению обеих двойных связей в цикле.[5]

Биохимия[править | править вики-текст]

Синтезируется из хоризмата в результате [3,3]-сигматропной перегруппировки, преимущественно ферментативной. Предшественник фенилаланина, тирозина и множества других соединений (в основном ароматических, бо́льшую часть из которых выделяют в большу́ю группу так называемых фенилпропаноидов).[10]

Схема перегруппировки хоризмата в префенат и последующей ароматизации префената в фенилпируват. Обе реакции легко протекают неферменитативно при нагревании или подкислении среды, в природе катализируются ферментами
Префенат

Для префената, кроме указанной функции предшественника важнейших ароматических соединений, была обнаружена дополнительная функция донора карбоксильной группы в одной из описанных карбокситрансферазных реакций грамотрицательных бактерий. В этой реакции карбоксильная группа переносится с префената на метильную группу S-аденозил-l-метионина (SAM), что приводит к образованию карбокси-S-аденозил-l-метионина (Cx-SAM), сам же префенат при этом ароматизуется в фенилпируват. У грамотрицательных бактерий Cx-SAM участвует в консервативных посттранскрипционных модификациях тРНК. Cx-SAM является донором карбоксиметильной группы при модификации уридина в 5-оксиацетилуридин (5-карбоксиметоксиуридин, cmo5U, V), который присутствует в колебательной позиции антикодоновой петли определённых тРНК.[11]

Другие известные природные циклогексадиенолы[править | править вики-текст]

В природе открыты и другие циклогексадиенолы, аналогичные префенату. Их синтез происходит шикиматным путём (некоторые образуются модификацией самого́ префената), все они легко ароматизуются и выступают предшественниками в биосинтезе различных метаболитов (в основном ароматических, в меньшей мере алициклических). Кроме префената известны следующие природные циклогексадиенолы, а также им подобные циклогексадиенамины:

  • l-арогеновая кислота (арогенат, претирозин) — образуется в результате переаминирования префената, непосредственный предшественник фенилаланина и тирозина у многих организмов (в том числе у цианобактерий и высших растений).[10]
  • спиро-арогеновая кислота (спиро-арогенат, лактамное производное арогената) — найдена в культуре мутантного штамма Neurospora crassa.[10]
  • d-префенилмолочная кислота (d-префениллактат, восстановленное по карбонилу производное префената) — найдена в культуре мутантного штамма Neurospora crassa. Кислотолабильность выше, чем у префената. Продукт кислотной ароматизации — d-фенилмолочная кислота (d-фениллактат).[10]
  • 4-амино-4-дезоксипрефеновая кислота (4-амино-4-дезоксипрефенат) — образуется в результате [3,3]-сигматропной перегруппировки 4-амино-4-дезоксихоризмата, предшественник непротеиногенной аминокислоты пара-аминофенилаланин (метаболические производные этого соединения — некоторые известных антибиотики, в том числе хлорамфеникол).[12]
  • изопрефеновая кислота (изопрефенат) — образуется в результате [3,3]-сигматропной перегруппировки изохоризмата, предшественник некоторых вторичных метаболитов растений и микроорганизмов (непротеиногенные ароматические аминокислоты определённого типа и другие соединения).[13]
Природные циклогексадиенолы, а также им подобные циклогексадиенамины — малостабильные легко ароматизующиеся соединения шикиматного происхождения — предшественники первичных и значимых вторичных метаболитов
Префеновая
кислота
l-Арогеновая
кислота
Спиро-арогеновая
кислота
d-Префенилмолочная
кислота
4-амино-
4-дезоксипрефеновая
кислота
Изопрефеновая
кислота


Известно также, что 2,5-циклогексадиенольные структуры возникают и в некоторых метаболических процессах, не имеющих прямого отношения к шикиматному пути. Образование таких структурных фрагментов играет важную роль в биосинтезе ряда алкалоидов. Структуру такого типа содержит в своём составе, например, салютаридинол — промежуточное соединение в биосинтезе морфина.[1]

Открытие, изучение и синтез[править | править вики-текст]

Префеновая кислота была впервые описана весной—летом 1953 [1] (публикация — май 1954) [4] года при изучении стадии ароматизации процесса биосинтеза фенилаланина. Исследователи, открывшие префенат, опираясь на его химические свойства, ИК спектры и УФ спектры поглощения, верно вывели структуру соединения, но без учёта стереохимии.[4] Дальнейший прогресс в изучении шикиматного пути, открытие [14] и описание структуры [15] непосредственного предшественника префената — хоризмата — позволили приписать префеновой кислоте стереохимическую конфигурацию, но всё же эта конфигурация в течение ещё довольно долгого времени не была надёжно подтверждена корректными методами. В 1977,[2] а затем в 1979 [3] годах Сэмюэль Данишефский[en] и сотрудники сообщили о проведённом ими первом успешном полном синтезе префената натрия и об окончательном подтверждении конфигурации префеновой кислоты. В основе синтеза Данишефского лежит реакция Дильса — Альдера. Полученное вещество по спектральным свойствам было идентичным коммерческим образцам (Sigma Chemicals) префената биогенного происхождения, что являлось подтверждением успешного синтеза.[3]

Схема полного синтеза префената натрия и эпипрефената натрия по Данишефскому

Хотя предложенный метод химического синтеза префеновой кислоты не способен конкурировать с её биотехнологическим производством, он может быть полезен для синтеза структурных аналогов и производных префеновой кислоты,[16] а также для получения изотопно-меченого префената.[2] К настоящему времени получены с целью изучения различные структурные аналоги префеновой кислоты, например, бензологи (структурные производные 9,10-дигидроантрацена).[9]

Производство и форма выпуска[править | править вики-текст]

В диацидной форме нестабильна,[2] в кристаллическом виде получают в форме солей. Выпускается в форме бариевой соли (префенат бария).[3] Производят при помощи специальных штаммов Neurospora crassa, Escherichia coli, Bacillus subtilis, Salmonella typhimurium; возможно как прямое выделение из культуральных фильтратов, так и получение метаболического предшественника (хоризмата) с последующей его химической или ферментативной изомеризацией.[16]

Применение[править | править вики-текст]

Находит применение в исследовательской практике.

Примечания[править | править вики-текст]

  1. 1 2 3 Ulrich Weiss, Heinz G. Floss, Roy A. Jensen, Nikolaus Amrhein, Paul A. Bartlett, Tsune Kosuge and Margaret Sanger, Edwin Haslam, Andrew Pelter, Eckhard Leistner, Harold W. Moore and J. Olle Karlsson, Stewart A. Brown, Davis L. Dreyer, General Editor: Eric E. Conn The Shikimic Acid Pathway (англ.) // Recent Advances in Phytochemistry : Научный журнал. — 1986. — Vol. 20. — P. 1—347. — DOI:10.1007/978-1-4684-8056-6_2.
  2. 1 2 3 4 5 Samuel Danishefsky, Masahiro Hirama Total synthesis of disodium prephenate (англ.) // Journal of the American Chemical Society : Научный журнал. — 1977. — Vol. 99, no. 23. — P. 7740—7741. — DOI:10.1021/ja00465a072. — PMID 915167.
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Samuel Danishefsky, Masahiro Hirama, Nancy Fritsch, Jon Clardy Synthesis of disodium prephenate and disodium epiprephenate. Stereochemistry of prephenic acid and an observation on the base-catalyzed rearrangement of prephenic acid to p-hydroxyphenyllactic acid (англ.) // Journal of the American Chemical Society : Научный журнал. — 1979. — Vol. 101, no. 23. — P. 7013—7018. — DOI:10.1021/ja00517a039.
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 U. Weiss, C. Gilvarg, E. S. Mingioli, B. D. Davis Aromatic biosynthesis XI. The aromatization step in the synthesis of phenylalanine (англ.) // Science : Научный журнал. — 1954. — Vol. 119. — P. 774—775. — DOI:10.1126/science.119.3100.774. — PMID 13168367.
  5. 1 2 3 4 Prof. Dr. H. Plieninger Prephenic Acid: Properties and the Present Status of its Synthesis (англ.) // Angewandte Chemie International Edition in English : Научный журнал. — 1962. — Vol. 1, no. 7. — P. 367—372. — DOI:10.1002/anie.196203671.
  6. 1 2 Hans Plieninger and Gunda Keilich Die Dienol-Benzol-Umlagerung (нем.) // Chemische Berichte : Научный журнал. — 1958. — Bd. 91, Nr. 9. — S. 1891—1897. — DOI:10.1002/cber.19580910916.
  7. 1 2 Jeffrey D. Hermes, Peter A. Tipton, Matthew A. Fbher, M. H. O’Leary, J. F. Morrison, and W. W. Cleland Mechanisms of Enzymatic and Acid-Catalyzed Decarboxylations of Prephenate (англ.) // Biochemistry : Научный журнал. — 1984. — Vol. 23, no. 25. — P. 6263—6275. — DOI:10.1021/bi00320a057. — PMID 6395898.
  8. Jeremy Van Vleet, Andreas Kleeb, Peter Kast, Donald Hilvert, W.W. Cleland 13C isotope effect on the reaction catalyzed by prephenate dehydratase (англ.) // Biochimica et Biophysica Acta : Научный журнал. — 2010. — Vol. 1804, no. 4. — P. 752—754. — DOI:10.1016/j.bbapap.2009.11.018. — PMID 19948253.
  9. 1 2 Jinghua Yu The synthesis of model compounds for the rearrangement of prephenic acid (англ.) // Master’s Theses. — 1998.
  10. 1 2 3 4 Ronald Bentley The shikimate pathway — a metabolic tree with many branches (англ.) // Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology : Научный журнал. — 1990. — Vol. 25, no. 5. — P. 307—384. — DOI:10.3109/10409239009090615. — PMID 2279393.
  11. Jungwook Kim, Hui Xiao, Jeffrey B. Bonanno, Chakrapani Kalyanaraman, Shoshana Brown, Xiangying Tang, Nawar F. Al-Obaidi, Yury Patskovsky, Patricia C. Babbitt, Matthew P. Jacobson, Young-Sam Lee & Steven C. Almo Structure-guided discovery of the metabolite carboxy-SAM that modulates tRNA function (англ.) // Nature : Научный журнал. — 2013. — Vol. 498, no. 7452. — P. 123—126. — DOI:10.1038/nature12180. — PMID 23676670.
  12. J. He, N. Magarvey, M. Piraee and L. C. Vining The gene cluster for chloramphenicol biosynthesis in Streptomyces venezuelae ISP5230 includes novel shikimate pathway homologues and a monomodular non-ribosomal peptide synthetase gene (англ.) // Microbiology : Научный журнал. — 2001. — Vol. 147, no. Pt 10. — P. 2817—2829. — DOI:10.1099/00221287-147-10-2817. — PMID 11577160.
  13. Lolita O. Zamir, Anastasia Nikolakakis, Carol A. Bonner, Roy A. Jensen Evidence for enzymatic formation of isoprephenate from isochorismate (англ.) // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters : Научный журнал. — 1993. — Vol. 3, no. 7. — P. 1441—1446.
  14. Margaret I. Gibson, Frank Gibson A new intermediate in aromatic biosynthesis (англ.) // Biochimica et Biophysica Acta : Научный журнал. — 1962. — Vol. 19, no. 65. — P. 160—163. — DOI:10.1016/0006-3002(62)90166-X. — PMID 13947735.
  15. F. Gibson and L. M. Jackman Structure of chorismic acid, a new intermediate in aromatic biosynthesis (англ.) // Nature : Научный журнал. — 1963. — Vol. 198. — P. 388—389. — DOI:10.1038/198388a0. — PMID 13947720.
  16. 1 2 Tiner-Harding T., Glover G. I., Campbell P. A novel method for purification of prephenic acid. (англ.) // Preparative biochemistry : Научный журнал. — 1979. — Vol. 9, no. 1. — P. 33—41. — DOI:10.1080/00327487908061670. — PMID 155813.

Литература[править | править вики-текст]

  1. Бартон Д., Оллис У. Д., Хаслам Э. (ред.). Общая органическая химия = Comprehensive organic chemistry / Перевод с английского под ред. Н. К. Кочеткова. — М.: «Химия», 1986. — Т. 11 (Липиды, углеводы, макромолекулы, биосинтез). — С. 685—724. — 736 с.
  2. Мецлер Д. Биохимия. Химические реакции в живой клетке = Biochemistry. The chemical reactions of living cells / Перевод с английского под ред. акад. А. Е. Браунштейна, д-ра хим. наук Л. М. Гинодмана, д-ра хим. наук Е. С. Северина. — М.: «Мир», 1980. — Т. 3. — 488 с. — 25 000 экз.