Префеновая кислота

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Префеновая кислота
Prephenic acid.svg
Общие
Систематическое
наименование
Цис-1-(2-карбокси-2-оксоэтил)-4-гидроксициклогекса-2,5-диен-1-карбоновая кислота
Хим. формула C₁₀H₁₀O₆
Физические свойства
Молярная масса 226,18 г/моль
Классификация
Рег. номер CAS 126-49-8
PubChem 1028
SMILES
ChemSpider 16735981
Приводятся данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иного.

Префе́новая кислота, по анионной форме называемая также префена́т — органическая двухосновная кислота, образуется в ходе шикиматного пути из хоризмата, является ключевым промежуточным метаболитом на пути к фенилаланину, тирозину, фенилпропаноидам и другим соединениям. Шестичленный карбоцикл префената легко подвержен ароматизации в одну стадию. Фенильная группа фенилпирувата, фенилаланина происходит из префената, отсюда и название этого соединения. Название предложил Бернард Дэвис.

Стереохимия и изомеры[править | править вики-текст]

Молекула (в наиболее симметричных конформациях) имеет плоскость симметрии (которая проходит через 6 из 10 атомов углерода), то есть, симметрична при операции отражения (ахиральна), но, тем не менее, по причине различия заместителей при двух тетраэдрических атомах углерода цикла возможно 2 диастереомера (цис-изомер и транс-изомер). Природная префеновая кислота является цис-изомером (старшие группы — четвертичный карбоксил в положении 1 и гидроксильная группа в положении 4 — ориентированы по одну сторону от «плоскости» цикла). Эпимер (транс-изомер), названный эпипрефеновой кислотой, был синтезирован,[1] [2] как оказалось, некоторые его химические свойства существенно отличаются.[2] Префеновая, эпипрефеновая, изопрефеновая, хоризмовая, 4-эпихоризмовая, изохоризмовая и псевдохоризмовая кислоты изомерны.

Физические свойства[править | править вики-текст]

Молекула ахиральна, поэтому префеновая кислота оптической активностью не обладает.[3] [4] В свободном виде не получена, выделяют в форме солей. Соли префеновой кислоты (префенаты) — кристаллические вещества. Соли бария малорастворимы в воде, что используется для осаждения префената из раствора с целью его выделения.[3]

Спектральные свойства[править | править вики-текст]

1H-ЯМР (D2O, 250 MГц), δ (ppm): 3,12 (2H, s), 4,50 (1H, tt, J1 = 3,1, J2 = 1,4 Гц), 5,92 (2H, dd J1 = 10,4, J2 = 3,1 Гц), 6,01 (2H, d, J1= 10,4, J2 = 1,4 Гц).[2] Протоны —OH и —CH2—CO— групп префената (натрия) быстро обмениваются с D2O.[2]

13C-ЯМР (D2O, 75 MГц), δ (ppm): 203, 178, 173, 132 (для двух идентичных атомов углерода), 127 (для двух идентичных атомов углерода), 65, 49, 48.

  • δ — химический сдвиг, H — интеграл (общее число протонов), d — дублет, dd — дублет дублетов, J — константа расщепления, t — триплет, s — синглет.

Химические свойства[править | править вики-текст]

Префеновая «кислота» стабильна только в дианионной форме.[1] Склонна к спонтанной и каталитической ароматизации.[5] Период полусуществования (полураспада) в водном растворе при комнатной температуре — 130 ч при рН = 7,0, 13 ч при рН = 6,0, и 1,0 мин в 1 Н HCl.[3]

Кислото- и щёлочелабильность[править | править вики-текст]

В кислой среде (даже в слабокислой при pH = 6) [3] при комнатной температуре префеновая кислота почти количественно ароматизуется в фенилпировиноградную кислоту (фенилпируват) в результате реакции дегидратационного декарбоксилирования (по механизму — сопряжённое элиминирование),[3] [2] при нагревании в щелочной среде — в пара-гидроксифенилмолочную кислоту (пара-гидроксифениллактат, обратите внимание на структурную близость этого соединения пара-гидроксифенилпирувату) в результате реакции декарбоксилирования.[2] [4]

Эпимер префеновой кислоты (эпипрефеновая кислота) имеет несколько отличные химические свойства: в щелочной среде он практически не ароматизуется, а в кислой, аналогично префеновой кислоте, легко переходит в фенилпировиноградную кислоту с почти количественным выходом.[2] Скорость кислотной ароматизации эпипрефеновой кислоты существенно ниже, чем скорость ароматизации префеновой кислоты в тех же условиях (а также ниже, чем скорости ароматизации полученных синтетически дезоксопрефеновой и эпидезоксопрефеновой кислот), что связывают с возможностью вовлечения гидроксильной группы эпипрефеновой кислоты в образование внутримолекулярного полукеталя (в случае префеновой кислоты образование внутримолекулярного полукеталя затруднено).[6]

Только после обнаружения префената, установления его структуры и основны́х свойств, стало известно, что циклогексадиенолы подобного типа кислотолабильны и чрезвычайно склонны к ароматизации.[5] [4]

Механизм кислотной ароматизации[править | править вики-текст]

Упомянутое дегидратационное декарбоксилирование (сопряжённое элиминирование), катализируемое кислотой, протекает двуступенчато (протонирование гидроксильной группы вызывает её элиминирование — происходит обратимая дегидратация с образованием резонансно-стабилизированного карбкатиона, затем происходит декарбоксилирование, сопровождаемое нейтрализацией зарядов и формированием конечного продукта — фенилпирувата),[6] в отличие от ферментативной (префенатдегидратазной) реакции, которая происходит согласованно (уходящие группы отщепляются синхронно, в одну стадию).[7]

Механизм щелочной ароматизации[править | править вики-текст]

Для щелочной ароматизации предложено не менее 5 альтернативных механизмов.[8]

Другие химические свойства[править | править вики-текст]

Префеновая кислота гидрируется водородом в присутствии платинового катализатора (присоединяет 3—4 молярных эквивалента водорода). Борогидрид натрия (NaBH4) восстанавливает префеновую кислоту по карбонилу, продукт восстановления способен декарбоксилироваться, ароматизуясь при этом, или присоединять 2 молярных эквивалента Br2.[3] Гидрирование над палладий-барий сульфатом приводит к восстановлению обеих двойных связей в цикле.[4]

Биохимия[править | править вики-текст]

Синтезируется из хоризмата в результате [3,3]-сигматропной перегруппировки, преимущественно ферментативной. Предшественник фенилаланина, тирозина и множества других соединений (в основном ароматических, бо́льшую часть из которых выделяют в большу́ю группу так называемых фенилпропаноидов).[9]

Схема перегруппировки хоризмата в префенат и последующей ароматизации префената в фенилпируват. Обе реакции легко протекают неферменитативно при нагревании или подкислении среды, в природе катализируются ферментами
Префенат

Для префената, кроме указанной функции предшественника важнейших ароматических соединений, была обнаружена дополнительная функция донора карбоксильной группы в одной из описанных карбокситрансферазных реакций грамотрицательных бактерий. В этой реакции карбоксильная группа переносится с префената на метильную группу S-аденозил-l-метионина (SAM), что приводит к образованию карбокси-S-аденозил-l-метионина (Cx-SAM), сам же префенат при этом ароматизуется в фенилпируват. У грамотрицательных бактерий Cx-SAM участвует в консервативных посттранскрипционных модификациях тРНК. Cx-SAM является донором карбоксиметильной группы при модификации уридина в 5-оксиацетилуридин (cmo5U), который присутствует в колебательной позиции антикодоновой петли определённых тРНК.[10]

Другие известные природные циклогексадиенолы[править | править вики-текст]

В природе открыты и другие циклогексадиенолы, аналогичные префенату. Их синтез происходит шикиматным путём (некоторые образуются модификацией самого́ префената), все они легко ароматизуются и выступают предшественниками в биосинтезе различных метаболитов (в основном ароматических, в меньшей мере алициклических). Кроме префената известны следующие природные циклогексадиенолы, а также им подобные циклогексадиенамины:

  • арогеновая кислота (арогенат, претирозин) — образуется в результате переаминирования префената, непосредственный предшественник фенилаланина и тирозина у многих организмов.[9]
  • спиро-арогеновая кислота (спиро-арогенат, лактамное производное арогената) — найдена в культуре мутантного штамма Neurospora crassa.[9]
  • d-префенилмолочная кислота (d-префениллактат, восстановленное по карбонилу производное префената) — найдена в культуре мутантного штамма Neurospora crassa. Кислотолабильность выше, чем у префената. Продукт кислотной ароматизации — d-фенилмолочная кислота (d-фениллактат).[9]
  • 4-амино-4-дезоксипрефеновая кислота (4-амино-4-дезоксипрефенат) — образуется в результате [3,3]-сигматропной перегруппировки 4-амино-4-дезоксихоризмата, предшественник непротеиногенной аминокислоты пара-аминофенилаланин (метаболические производные этого соединения — некоторые известных антибиотики, в том числе хлорамфеникол).[11]
  • изопрефеновая кислота (изопрефенат) — образуется в результате [3,3]-сигматропной перегруппировки изохоризмата, предшественник некоторых вторичных метаболитов растений и микроорганизмов (непротеиногенные ароматические аминокислоты определённого типа и другие соединения).[12]
Природные циклогексадиенолы, а также им подобные циклогексадиенамины — малостабильные легко ароматизующиеся соединения шикиматного происхождения — предшественники первичных и значимых вторичных метаболитов
Префеновая
кислота
l-Арогеновая
кислота
Спиро-арогеновая
кислота
d-Префенилмолочная
кислота
4-амино-
4-дезоксипрефеновая
кислота
Изопрефеновая
кислота

Открытие, изучение и синтез[править | править вики-текст]

Префеновая кислота была впервые описана в 1954 году при изучении стадии ароматизации процесса биосинтеза фенилаланина. Исследователи, открывшие префенат, опираясь на его химические свойства, ИК спектры и УФ спектры поглощения, верно вывели структуру соединения, но без учёта стереохимии.[3] Дальнейший прогресс в изучении шикиматного пути, открытие [13] и описание структуры [14] непосредственного предшественника префената — хоризмата — позволили приписать префеновой кислоте стереохимическую конфигурацию, но всё же эта конфигурация в течение ещё довольно долгого времени не была надёжно подтверждена корректными методами. В 1977,[1] а затем в 1979 [2] годах Сэмюэль Данишефский[en] и сотрудники сообщили о проведённом ими первом успешном полном синтезе префената натрия и об окончательном подтверждении конфигурации префеновой кислоты. В основе синтеза Данишефского лежит реакция Дильса — Альдера. Полученное вещество по спектральным свойствам было идентичным коммерческим образцам (Sigma Chemicals) префената биогенного происхождения, что являлось подтверждением успешного синтеза.[2]

Схема полного синтеза префената натрия и эпипрефената натрия по Данишефскому

Хотя предложенный метод химического синтеза префеновой кислоты не способен конкурировать с её биотехнологическим производством, он может быть полезен для синтеза структурных аналогов и производных префеновой кислоты,[15] а также для получения изотопно-меченого префената.[1] К настоящему времени получены с целью изучения различные структурные аналоги префеновой кислоты, например, бензологи (структурные производные 9,10-дигидроантрацена).[8]

Производство и форма выпуска[править | править вики-текст]

В диацидной форме нестабильна,[1] в кристаллическом виде получают в форме солей. Выпускается в форме бариевой соли (префенат бария).[2] Производят при помощи специальных штаммов Neurospora crassa, Escherichia coli, Bacillus subtilis, Salmonella typhimurium; возможно как прямое выделение из культуральных фильтратов, так и получение метаболического предшественника (хоризмата) с последующей его химической или ферментативной изомеризацией.[15]

Применение[править | править вики-текст]

Находит применение в исследовательской практике.

Примечания[править | править вики-текст]

  1. 1 2 3 4 5 Samuel Danishefsky, Masahiro Hirama Total synthesis of disodium prephenate (англ.) // Journal of the American Chemical Society : Научный журнал. — 1977. — Т. 99. — № 23. — С. 7740—7741. — DOI:10.1021/ja00465a072 — PMID 915167.
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Samuel Danishefsky, Masahiro Hirama, Nancy Fritsch, Jon Clardy Synthesis of disodium prephenate and disodium epiprephenate. Stereochemistry of prephenic acid and an observation on the base-catalyzed rearrangement of prephenic acid to p-hydroxyphenyllactic acid (англ.) // Journal of the American Chemical Society : Научный журнал. — 1979. — Т. 101. — № 23. — С. 7013—7018. — DOI:10.1021/ja00517a039
  3. 1 2 3 4 5 6 7 U. Weiss, C. Gilvarg, E. S. Mingioli, B. D. Davis Aromatic biosynthesis XI. The aromatization step in the synthesis of phenylalanine (англ.) // Science : Научный журнал. — 1954. — Т. 119. — С. 774—775. — DOI:10.1126/science.119.3100.774 — PMID 13168367.
  4. 1 2 3 4 Prof. Dr. H. Plieninger Prephenic Acid: Properties and the Present Status of its Synthesis (англ.) // Angewandte Chemie International Edition in English : Научный журнал. — 1962. — Т. 1. — № 7. — С. 367—372. — DOI:10.1002/anie.196203671
  5. 1 2 Hans Plieninger and Gunda Keilich Die Dienol-Benzol-Umlagerung (нем.) // Chemische Berichte : Научный журнал. — 1958. — Т. 91. — № 9. — С. 1891—1897. — DOI:10.1002/cber.19580910916
  6. 1 2 Jeffrey D. Hermes, Peter A. Tipton, Matthew A. Fbher, M. H. O’Leary, J. F. Morrison, and W. W. Cleland Mechanisms of Enzymatic and Acid-Catalyzed Decarboxylations of Prephenate (англ.) // Biochemistry : Научный журнал. — 1984. — Т. 23. — № 25. — С. 6263—6275. — DOI:10.1021/bi00320a057 — PMID 6395898.
  7. Jeremy Van Vleet, Andreas Kleeb, Peter Kast, Donald Hilvert, W.W. Cleland 13C isotope effect on the reaction catalyzed by prephenate dehydratase (англ.) // Biochimica et Biophysica Acta : Научный журнал. — 2010. — Т. 1804. — № 4. — С. 752—754. — DOI:10.1016/j.bbapap.2009.11.018 — PMID 19948253.
  8. 1 2 Jinghua Yu The synthesis of model compounds for the rearrangement of prephenic acid (англ.) // Master’s Theses. — 1998.
  9. 1 2 3 4 Ronald Bentley The shikimate pathway — a metabolic tree with many branches (англ.) // Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology : Научный журнал. — 1990. — Т. 25. — № 5. — С. 307—384. — DOI:10.3109/10409239009090615 — PMID 2279393.
  10. Jungwook Kim, Hui Xiao, Jeffrey B. Bonanno, Chakrapani Kalyanaraman, Shoshana Brown, Xiangying Tang, Nawar F. Al-Obaidi, Yury Patskovsky, Patricia C. Babbitt, Matthew P. Jacobson, Young-Sam Lee & Steven C. Almo Structure-guided discovery of the metabolite carboxy-SAM that modulates tRNA function (англ.) // Nature : Научный журнал. — 2013. — Т. 498. — № 7452. — С. 123—126. — DOI:10.1038/nature12180 — PMID 23676670.
  11. J. He, N. Magarvey, M. Piraee and L. C. Vining The gene cluster for chloramphenicol biosynthesis in Streptomyces venezuelae ISP5230 includes novel shikimate pathway homologues and a monomodular non-ribosomal peptide synthetase gene (англ.) // Microbiology : Научный журнал. — 2001. — Т. 147. — № Pt 10. — С. 2817—2829. — DOI:10.1099/00221287-147-10-2817 — PMID 11577160.
  12. Lolita O. Zamir, Anastasia Nikolakakis, Carol A. Bonner, Roy A. Jensen Evidence for enzymatic formation of isoprephenate from isochorismate (англ.) // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters : Научный журнал. — 1993. — Т. 3. — № 7. — С. 1441—1446.
  13. Margaret I. Gibson, Frank Gibson A new intermediate in aromatic biosynthesis (англ.) // Biochimica et Biophysica Acta : Научный журнал. — 1962. — Т. 19. — № 65. — С. 160—163. — DOI:10.1016/0006-3002(62)90166-X — PMID 13947735.
  14. F. Gibson and L. M. Jackman Structure of chorismic acid, a new intermediate in aromatic biosynthesis (англ.) // Nature : Научный журнал. — 1963. — Т. 198. — С. 388—389. — DOI:10.1038/198388a0 — PMID 13947720.
  15. 1 2 Tiner-Harding T., Glover G. I., Campbell P. A novel method for purification of prephenic acid. (англ.) // Preparative biochemistry : Научный журнал. — 1979. — Т. 9. — № 1. — С. 33—41. — DOI:10.1080/00327487908061670 — PMID 155813.

Литература[править | править вики-текст]

  1. Бартон Д., Оллис У. Д., Хаслам Э. (ред.). Общая органическая химия = Comprehensive organic chemistry / Перевод с английского под ред. Н. К. Кочеткова. — М.: «Химия», 1986. — Т. 11 (Липиды, углеводы, макромолекулы, биосинтез). — С. 685—724. — 736 с.
  2. Мецлер Д. Биохимия. Химические реакции в живой клетке = Biochemistry. The chemical reactions of living cells / Перевод с английского под ред. акад. А. Е. Браунштейна, д-ра хим. наук Л. М. Гинодмана, д-ра хим. наук Е. С. Северина. — М.: «Мир», 1980. — Т. 3. — 488 с. — 25 000 экз.