Гепатит D: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
[отпатрулированная версия][отпатрулированная версия]
Содержимое удалено Содержимое добавлено
→‎Профилактика: стилевые правки
Нет описания правки
Строка 13: Строка 13:
| MeshID = D003699
| MeshID = D003699
}}
}}
'''Гепати́т D (дельта, δ)''' — [[заболевание]], вызываемое ''вирусом гепатита дельта''. Строго говоря, этот небольшой [[РНК]]-содержащий [[Инфекция|инфекционный]] агент является [[Вирусы-сателлиты|вирусом-сателлитом]], поскольку для его размножения в [[Клетка (биология)|клетках]] и развития инфекции необходимо, чтобы клетки были заражены [[Вирус гепатита B|вирусом гепатита В]] (он использует оболочечные белки вируса гепатита В ({{нп5|HBsAg|S-антигены|en|HBsAg}}) для упаковки своего [[геном]]а){{sfn|Human and Medical Virology|2010|p=122}}{{sfn|Acheson|2011|p=383}}.
'''Гепати́т-де́льта''' '''(δ)''' ('''Гепатит D''') — [[вирус]]ная [[антропоноз]]ная [[инфекция]] с [[парентеральный механизм заражения|парентеральным механизмом]] заражения, для которой характерно воспалительное поражение [[печень|печени]].
Парентеральный вирусный гепатит D вызывается дефектным РНК-вирусом (сателлитом) вируса-помощника ВГВ с размером генома 19 нм. Относится к семейству ''[[Deltavirus]]''.


Вирус гепатита дельта изначально был описан у пациентов с более тяжёлой формой инфекции, вызываемой вирусом гепатита В. Заражение гепатитом D может происходить как вместе с заражением [[Гепатит B|гепатитом В]] ({{нп5|коинфекция||en|Coinfection}}), так и накладываться на хронический гепатит В ([[суперинфекция]]). В обоих случаях у пациентов появляются более тяжёлые [[симптом]]ы по сравнению с одним только гепатитом В. Среди них намного бо́льшая вероятность отказа [[Печень|печени]] в результате острой инфекции, быстрое развитие [[Цирроз печени|цирроза печени]], а в случае хронических инфекций — увеличенная вероятность [[Рак печени|рака печени]]<ref>{{cite pmid|10673308}}</ref>.
Важнейшей особенностью возбудителя является его облигатная зависимость от наличия вспомогательного вируса, в роли которого выступает [[вирус гепатита B]]. Только при его наличии в организме человека возможна [[репликация]] [[возбудитель|возбудителя]] дельта-инфекции, и потому вирус гепатита D встречается исключительно в коинфекции с вирусом гепатита B. Пути заражения сходны с таковыми при гепатите В. Дельта-гепатит характеризуется тяжелым течением.


Вирус гепатита дельта уникален среди [[патоген]]ов [[человек]]а и [[Животные|животных]] тем, что он имеет ряд общих свойств как с [[вироид]]ами [[Растения|растений]], так и с вироид-подобными сателлитными РНК растений. Было высказано предположение, что вирус гепатита дельта развился из примитивной вироидоподобной РНК, захватившей клеточный [[Транскрипция|транскрипт]]. Этот патоген, переносимый кровью, размножается в печени и часто вызывает острый [[гепатит]] как у [[Приматы|приматов]], так и [[Млекопитающие|млекопитающих]] из числа не-приматов. По всему миру вирусом гепатита дельта заражено более 15 миллионов людей, что делает его важной проблемой современного здравоохранения{{sfn|Acheson|2011|p=383}}.
== Генотипы вируса ==
Вирус гепатита D (дельта) имеет три генотипа, I генотип традиционно считается европейским, так как чаще встречается у больных в странах южной, центральной и северной Европы. II генотип по данным зарубежной и отечественной литературы выявлен у больных из Японии, Тайваня. По исследованиям ученых из Якутии и Санкт-Петербурга этот генотип явился причиной болезни у коренного населения (у якутов) Якутии. Данных о широте распространения генотипов вируса дельта в России в литературе мало. III генотип обнаружен у больных с острой коинфекцией в Перианской части бассейна реки Амазонка, экваториальной Африки и тропической Азии.


== Строение и геном ==
== Клиника ==
[[Файл:PDB_1a92_EBI.jpg|thumb|Домен олигомеризации дельта-антигена]]
Клинические проявления острого гепатита D в основном зависят от интенсивности иммунного ответа и от особенностей инфекционного процесса: заражение произошло «поверх» существовавшего ранее [[гепатит B|гепатита B]] (суперинфекция) или эти два вируса попали в организм вместе (ко-инфекция).
Вирус гепатита дельта — это маленький [[вирус]] [[диаметр]]ом 36 [[нм]]. Оболочка представлена наружным [[Белок|белковым]] [[капсид]]ом, состоящим из трёх оболочечных белков вируса гепатита В (большого, среднего и малого поверхностных S-антигенов), внутренним нуклеокапсидом из более чем 70 молекул собственного белка — дельта-антигена — на [[геном]], а также [[липид]]ной оболочкой из липидов клетки-хозяина, окружающей нуклеокапсид<ref name="pmid8245865">{{cite pmid|8245865}}</ref>. Геном вируса гепатита дельта представляет собой одноцепочечную кольцевую [[Молекула|молекулу]] РНК {{нп5|Полярность (биология)|отрицательной полярности|en|Sense (molecular biology)}} из 1682 [[нуклеотид]]ов, которая посредством интенсивных внутримолекулярных взаимодействий [[Комплементарность (биология)|комплементарных]] [[Спаренные основания|оснований]] (самокомплементарность достигает 70 %) может сворачиваться в палочковидную, частично двуцепочечную структуру<ref>{{cite pmid|2374010}}</ref>. Геном вируса гепатита дельта кодирует лишь один белок — дельта-антиген. Среди других вирусов животных вирус гепатита дельта отличается самым малым геномом, который, к тому же, характеризуется удивительно низким [[GC-состав]]ом<ref>{{cite pmid|1712103}}</ref><ref>{{cite pmid|16903223}}</ref>{{sfn|Human and Medical Virology|2010|p=123}}.


== Жизненный цикл ==
== Диагностика ==
Как и вирус гепатита В, вирус гепатита дельта попадает в клетки печени через переносчик [[Жёлчные кислоты|жёлчных кислот]] {{нп5|SLC10A1||en|SLC10A1}}<ref name="pmid23150796">{{cite pmid|23150796}}</ref>. Вирус гепатита дельта распознаёт свой [[Клеточный рецептор|рецептор]] через [[N-конец|N-концевой]] домен S-антигена<ref>{{cite pmid|16557545}}</ref>. Изучение посредством [[мутагенез]]а показало, что [[сайт связывания]] с рецептором образован [[Аминокислоты|аминокислотными]] {{нп5|Остаток (химия)|остатками|en|Residue (chemistry)}} 9—15<ref>{{cite pmid|20007265}}</ref>. После проникновения в [[гепатоцит]] вирус лишается двух наружных оболочек, и нуклекапсид переносится в ядро благодаря {{нп5|Сигнал ядерной локализации|сигналу ядерной локализации|en|Nuclear localization sequence}}, имеющемуся у дельта-антигена<ref>{{cite pmid|1731113}}</ref>.
В основном базируется на лабораторных исследованиях периферической крови. Широко применяется серологический метод.


Вирус гепатита дельта имеет единственную белоккодирующую [[Открытая рамка считывания|открытую рамку считывания]], комплементарную геномной РНК. С неё [[синтез]]ируется [[Полиаденилирование|полиаденилированная]] и [[кэп]]ированная [[мРНК]] длиной 800 нуклеотидов; этот процесс осуществляет [[РНК-полимераза II]]. На получившемся транскрипте синтезируются белки, называемые [[антиген]]ами вируса гепатита дельта. 5'-конец транскрипта кэпируется{{sfn|Human and Medical Virology|2010|p=123}}, а 3'-конец несёт классический сигнал полиаденилирования (AAUAAA), который направляет разрезание РНК клеточными [[фермент]]ами и добавление поли(А)-хвоста к новообразованному 3'-концу мРНК{{sfn|Acheson|2011|p=383}}.
=== Дифференциальная диагностика ===
Дифференцировать нужно от гепатитов другой этиологии.


Правый концевой домен (длиной около 360 нуклеотидов) геномной РНК вируса гепатита дельта напоминает вироид и содержит саморазрезающиеся [[Мотив (молекулярная биология)|мотивы]], используемые как геномной, так и комплементарной ей антигеномной РНК. Репликация генома этого вируса происходит в ядре по [[Репликация по типу катящегося кольца|механизму катящегося кольца]], подобно тому, как это происходит у вироидов{{sfn|Acheson|2011|p=383}}.
== Лечение ==
Интерферонотерапия


При синтезе антигеномной РНК на матрице геномной РНК вируса гепатита дельта может использоваться клеточная [[ДНК]]-зависимая {{нп5|РНК-полимераза I||en|RNA polymerase I}}, поскольку фермент, осуществляющий этот процесс, нечувствителен к [[Альфа-аманитин|α-аманитину]] — [[ингибитор]]у РНК-полимеразы II. ДНК-зависимый фермент работает с геномной РНК благодаря её частично двуцепочечной палочковидной структуре. Одно из различий между транскрипцией и [[Репликация ДНК|репликацией]] геномной РНК этого вируса заключается в используемых ферментах. Более того, доказано, что транскрипция и репликация начинаются с разных сайтов, и, следовательно, используют различные РНК-полимеразы. Кроме того, машинерия, отвечающая за репликацию генома, не распознаёт сигнал разрезания/полиаденилирования, который необходим для созревания 3'-конца мРНК. Известно, что РНК-полимераза I, которая в клетке транскрибирует [[ген]]ы [[рРНК]], не взаимодействует с клеточными факторами, участвующими в разрезании и полиаденилировании транскриптов РНК-полимеразы II. Это может служить объяснением того факта, что мультимерные антигеномные РНК, получающиеся в результате репликации по типу катящегося кольца с использованием геномной РНК в качестве матрицы, не разрезаются по сигналу полиаденилирования. Синтез антигеномной РНК происходит в [[Ядрышко|ядрышке]]<ref name="loc">{{cite pmid|16775335}}</ref>{{sfn|Acheson|2011|p=383—384}}.
== Профилактика ==
Специфическая (вакцинация против гепатита B), неспецифическая (гигиена, безопасный секс, дезинфекция медицинского инструментария).


Согласно альтернативной интерпретации экспериментальных данных, и для репликации, и для транскрипции используется РНК-полимераза II. Эта модель предполагает, что сигнал полиаденилирования распознаётся клеточными факторами разрезания не во всех случаях, что даёт возможность синтезировать как мультимерные антигеномные матрицы, так и мРНК длиной 800 нуклеотидов, при помощи одной и той же клеточной РНК-полимераза. Однако эта модель не объясняет нечувствительности синтеза антигеномных матриц к α-аманитину{{sfn|Acheson|2011|p=384}}.
== Литература ==
* ''Семенов С. И. Кривошпакин В. Г. Саввин Р. Г. Индеева Л. Д., Павлов Н. Н.'' Хронические вирусные гепатиты B, C, D в условиях Крайнего севера. Якутск, Триада, 2003. — 120 с.


[[Файл:PDB_1cx0_EBI.jpg|thumb|330px|Пространственная структура вируса гепатита дельта]]
{{infectology-stub}}
Второй этап репликации — образование геномных РНК из антигеномных матриц — чувствителен к α-аманитину и, следовательно, использует РНК-полимеразу II. Он происходит в [[Нуклеоплазма|нуклеоплазме]]<ref name="loc" />. В антигеномной РНК нет сигнала полиаденилирования, из-за чего происходит накопление транскриптов длиной в несколько геномов. [[Мономер]]ные кольцевые антигеномные и геномные РНК образуются при саморазрезании и лигировании мультимерных линейных РНК. Дело в том, что геномная и антигеномная РНК содержат последовательность длиной 85 нуклеотидов — {{нп5|рибозим вируса гепатита дельта||en|Hepatitis delta virus ribozyme}}, который и осуществляет разрезание на мономеры. Мономеры далее лигируются в кольцевую форму<ref>{{cite pmid|2492676}}</ref><ref>{{cite pmid|2648383}}</ref>. В репликации генома также участвуют малый дельта-антиген и некоторые другие клеточные факторы{{sfn|Acheson|2011|p=384}}. В заражённой ткани печени число копий кольцевых РНК-геномов вируса составляет 300000 на клетку{{sfn|Human and Medical Virology|2010|p=123}}.


Часть антигеномных РНК вируса гепатита дельта [[Редактирование РНК|редактируется]] в ходе репликации, а именно специфический остаток [[аденозин]]а (в положении 1014) [[Дезаминирование|дезаминируется]] в [[инозин]]. Этот процесс осуществляет клеточный фермент {{нп5|аденозиндезаминаза||en|Adenosine deaminase}} (ADAR1), действующая на РНК. В ходе последующей репликации модифицированный остаток формирует уотсон-криковскую пару с [[цитозин]]ом, а не с [[уридин]]ом, из-за чего исходный аденозин в положении 1014 заменяется на [[гуанозин]]. Специфичность редактирования, вероятнее всего, определяется [[Первичная структура|первичной]] и [[Вторичная структура|вторичной структурами]] РНК вируса гепатита дельта{{sfn|Acheson|2011|p=384}}.
{{rq|sources|img|wikify}}

В результате редактирования [[Терминаторный кодон|стоп-кодон]] UAG, который в норме завершает открытую рамку считывания, останавливая синтез белка на 195-м аминокислотном остатке, заменяется на кодон UGG, который кодирует [[триптофан]]. Редактированные антигеномные РНК в ходе репликации дают начало геномным РНК; эти геномные РНК транскрибируются РНК-полимеразой II в модифицированные мРНК. До 30 % мРНК вируса гепатита дельта несут изменённый стоп-кодон. С этих мРНК синтезируется более длинный [[пептид]] длиной 214 аминокислотных остатков. Таким образом, вирус гепатита дельта имеет две формы антигена: малую, длиной 195 аминокислотных остатков и массой 24 [[Дальтон|кДа]], и большую, состоящую из 214 аминокислот и имеющую массу 27 кДа. N-концы двух форм одинаковы, различия заключаются в 19 аминокислотных остатках на [[C-конец|С-конце]]<ref name="Weiner1988">{{cite pmid|2447291}}</ref>{{sfn|Acheson|2011|p=384}}.

И малая, и большая формы дельта-антигена содержат сигнал ядерной локализации и участки связывания РНК. Некоторые взаимодействия дельта-антигена обеспечиваются мотивом {{нп5|биспираль||en|Coiled coil}} на N-конце<ref name="pmid9687364">{{cite pmid|9687364}}</ref>. Несмотря на 90 %-ное сходство в последовательностях аминокислот, эти две формы играют разные роли в развитии вирусной инфекции. Малый дельта-антиген необходим для репликации вирусной РНК и функционирует на ранних этапах инфекции, а большой дельта-антиген необходим для упаковки вирусного генома, кроме того, он функционирует как ингибитор репликации вирусной РНК. Поскольку две формы дельта-антигена экспрессируются на разных этапах вирусной инфекции, редактирование РНК нуждается в жёсткой регуляции. Механизмы осуществления этой регуляции в настоящий момент изучены слабо{{sfn|Acheson|2011|p=384}}.

== Эпидемиология ==
Вирус гепатита дельта передаётся через [[кровь]] и её производные. Существуют две основные модели развития инфекции вируса гепатита дельта. Коинфекция имеет место в том случае, когда индивидуум заражается одновременно и вирусом гепатита В, и вирусом гепатита дельта. О суперинфекции говорят тогда, когда индивидуум сначала имел хронический гепатит В, а потом заразился вирусом гепатитом дельта. Такие суперинфекции могут достигать наиболее сильной выраженности и имеют наибольшую вероятность перехода в хроническую форму{{sfn|Human and Medical Virology|2010|p=123}}.

Самые первые тесты на вирус гепатита дельта были основаны на обнаружении в крови [[Антитело|антител]] к дельта-антигену, но позднее получились тесты и на сам дельта-антиген. В настоящее время разработаны ещё более эффективные тесты на РНК, однако они не используются в повседневной практике{{sfn|Human and Medical Virology|2010|p=124}}.

Хотя вирус гепатита дельта обнаруживается исключительно в присутствии вируса гепатита В, обратное верно не всегда. В некоторых [[популяция]]х частота совместного развития гепатита В с гепатитом D выше, чем в других. Доля пациентов с гепатитом В, страдающих также от гепатита D, изменяется от менее чем 1 % до более 10 %. Наиболее высок процент таких пациентов в бассейне [[Амазонка|Амазонки]], на территории юга бывшего [[СССР]], в [[Средиземноморье]] и [[Африка южнее Сахары|Африке южнее Сахары]]. В целом в развитых странах вирус гепатите дельта редок. Процент инфицированных двумя вирусами одновременно может быть особенно высок среди определённых групп населения в пределах одной популяции, так, среди [[наркоман]]ов, использующих нестерильные иглы, он может достигать более чем 70 %. Также в группу риска входят люди, принимающие концентраты факторов [[Свёртывание крови|свёртывания крови]]{{sfn|Human and Medical Virology|2010|p=124}}<ref>{{cite pmid|14963156}}</ref>. По всему миру вирусом гепатита дельта могут быть заражены 20 млн человек<ref>{{cite pmid|16364738}}</ref>.

За последние годы распространённость гепатита D значительно уменьшилась. Отчасти это обусловлено изменениями образа жизни пациентов, составляющих особую группу риска, особенно наркоманов, использующих {{нп5|внутривенное введение наркотиков||en|Drug injection}}, а также тщательной проверкой образцов крови. Кроме того, введение повсеместной [[Вакцинация|вакцинации]] против гепатита В, которая одновременно защищает и от гепатита D, сократила количество как переносчиков вируса гепатита D, так и людей, страдающих от острой формы заболевания{{sfn|Human and Medical Virology|2010|p=124}}.

== Клинические особенности ==
Репликация вируса гепатита В не является [[Цитопатические эффекты|цитопатической]] сама по себе. Повреждение печени происходит из-за ответа [[Иммунная система|иммунной системы]] организма хозяина на эти инфекции. То же, вероятно, верно и для вируса гепатита дельта. Впрочем, существуют экспериментальные ситуации, когда и репликация вируса гепатита дельта оказывается цитопатической{{sfn|Human and Medical Virology|2010|p=124}}.

В некоторых регионах, таких как бассейн Амазонки, очень велик риск развития скоротечного гепатита от вируса гепатита дельта. В некоторых случаях смерть наступает менее чем через неделю{{sfn|Human and Medical Virology|2010|p=124}}.

== Контроль и лечение ==
[[Иммунизация]] против естественного вируса-хелпера, вируса гепатита В, автоматически обеспечивает защиту и от гепатита D. Однако для неиммунизированных индивидуумов, а также пациентов с хроническим гепатитом В риск остаётся высоким{{sfn|Human and Medical Virology|2010|p=124}}.

В настоящий момент не существует направленной терапии конкретно против вируса гепатита дельта. Было показано, что в 20 % случаев применение высоких доз [[интерферон]]а-α давало положительный результат<ref name=Pascarella2011>{{cite pmid|20880077}}</ref>, однако при прекращении приёма интерферона инфекция снова развивалась, следовательно, интерферон не приводит к излечению<ref>{{cite pmid|22161394}}</ref>. Интерфероновая терапия также действует и на вирус гепатита В{{sfn|Human and Medical Virology|2010|p=124}}.

Недавно против вируса гепатита дельта были применены методы противовирусной терапии, основанные на ингибиторах [[Обратная транскриптаза|обратной транскриптазы]] вируса гепатита В. Можно было бы предположить, что это привёдет к опосредованному подавлению размножения вируса гепатита дельта, однако в действительности такого не произошло{{sfn|Human and Medical Virology|2010|p=124}}.

По состоянию на октябрь 2015 года начались клинические испытания препарата {{нп5|Мирклудекс B|мирклудекса В|en|Myrcludex B}} — препарата, блокирующего проникновение вирусов гепатита В и D в гепатоциты<ref name="Spreitzer">{{cite journal| first = H | last = Spreitzer| date = 14 September 2015| title = Neue Wirkstoffe – Myrcludex B| journal = Österreichische Apothekerzeitung| issue = 19/2015| page = 12| language = German}}</ref>.

== Эволюция ==
Данные [[Филогенетика|филогенетических]] исследований говорят об [[Африка|африканском]] происхождении вируса гепатита дельта<ref name=Radjef2004>{{cite pmid|14963156}}</ref>. Первоначально было описано 3 [[генотип]]а этого вируса (I—III). Генотип I был выделен в [[Европа|Европе]], [[Северная Америка|Северной Америке]], Африке и некоторых регионах [[Азия|Азии]]. Генотип II встречается в [[Япония|Японии]], на [[Тайвань|Тайване]], а также в [[Якутия|Якутии]]. Генотип III известен исключительно в [[Южная Америка|Южной Америке]] ([[Перу]], [[Колумбия]] и [[Венесуэла]]). Сейчас известно, что существует по меньшей мере 8 генотипов вируса гепатита дельта (HDV-1 — HDV-8)<ref name=Celik2011>{{cite pmid|21984217}}</ref>. Все они, за исключением HDV-1, приурочены к строго определённым географическим регионам. HDV-2 (ранее известный как HDV-IIa) найден в Японии, на Тайване и в Якутии; HDV-4 (HDV-IIb) — в Японии и на Тайване; HDV-3 — в районе Амазонки; HDV-5, HDV-6, HDV-7 и HDV-8 — в Африке<ref name=LeGal2006>{{cite pmid|17073101}}</ref>.

== История изучения ==
Первые сообщения о вирусе гепатита дельта появились в середине 1977 года. Он был описан как ядерный антиген у пациентов, заражённых вирусом гепатита В и страдающих от сильных расстройств печени<ref>{{cite pmid|75123}}</ref>. Этот ядерный антиген первоначально был описан как антиген гепатита В и назван антигеном дельта. Последующие эксперименты на [[шимпанзе]] показали, что дельта-антиген на самом деле является структурным элементом патогена, для репликации которого был необходим вирус гепатита В. До 1980 года вирус гепатита дельта не считали инфекционным агентом. Однако вскоре признания были разработаны эффективные тесты на вирус гепатита дельта и был открыт сбор [[Эпидемиология|эпидемиологической]] информации (он начался с южной [[Италия|Италии]]){{sfn|Human and Medical Virology|2010|p=124}}. Геном вируса гепатита дельта был [[Клонирование ДНК|клонирован]] и [[Секвенирование|секвенирован]] в 1986 году. Впоследствии он был помещён в собственный [[Род (биология)|род]] ''Deltavirus''<ref>{{cite pmid|3762705}}</ref><ref>{{cite journal|author=Fauquet CM, Mayo MA, Maniloff J, Desselberger U, Ball LA |title=Deltavirus|journal=Eight Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. London|year=2005|pages=735–8}}</ref>.

== Примечания ==
{{примечания|2}}

== Литература ==
* {{книга
| автор = Nicholas H. Acheson
| заглавие = Fundamentals of Molecular Virology
| ссылка =
| викитека =
| ответственный =
| издание = 2nd edition.
| место =
| издательство = WILEY (John Wiley & Sons, Inc.)
| год = 2011
| pages = 379—383
| columns =
| allpages = 528
| серия =
| isbn = 978-0-470-90059-8
| тираж =
| ref = Acheson
}}
* {{книга
| автор =
| заглавие = Desk Encyclopedia of Human and Medical Virology
| ссылка =
| викитека =
| ответственный = Editors-in-chief Brian W. J. Mahy, Marc H. V. van Regenmortel
| издание =
| место =
| издательство = Elsevier Ltd.
| год = 2010
| pages =
| columns =
| allpages = 661
| серия =
| isbn = 978-0-12-375147-8
| тираж =
| ref = Human and Medical Virology
}}


[[Категория:Вирусные гепатиты]]
[[Категория:Вирусные гепатиты]]

Версия от 19:16, 18 октября 2015

Гепатит D
МКБ-11 1E50.3
МКБ-10 B17.0, B18.0
МКБ-10-КМ B17.0
МКБ-9 070.31
МКБ-9-КМ 070.52[1]
DiseasesDB 5792
MedlinePlus 000216
MeSH D003699
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Гепати́т D (дельта, δ)заболевание, вызываемое вирусом гепатита дельта. Строго говоря, этот небольшой РНК-содержащий инфекционный агент является вирусом-сателлитом, поскольку для его размножения в клетках и развития инфекции необходимо, чтобы клетки были заражены вирусом гепатита В (он использует оболочечные белки вируса гепатита В (S-антигены[en]) для упаковки своего генома)[2][3].

Вирус гепатита дельта изначально был описан у пациентов с более тяжёлой формой инфекции, вызываемой вирусом гепатита В. Заражение гепатитом D может происходить как вместе с заражением гепатитом В (коинфекция?!), так и накладываться на хронический гепатит В (суперинфекция). В обоих случаях у пациентов появляются более тяжёлые симптомы по сравнению с одним только гепатитом В. Среди них намного бо́льшая вероятность отказа печени в результате острой инфекции, быстрое развитие цирроза печени, а в случае хронических инфекций — увеличенная вероятность рака печени[4].

Вирус гепатита дельта уникален среди патогенов человека и животных тем, что он имеет ряд общих свойств как с вироидами растений, так и с вироид-подобными сателлитными РНК растений. Было высказано предположение, что вирус гепатита дельта развился из примитивной вироидоподобной РНК, захватившей клеточный транскрипт. Этот патоген, переносимый кровью, размножается в печени и часто вызывает острый гепатит как у приматов, так и млекопитающих из числа не-приматов. По всему миру вирусом гепатита дельта заражено более 15 миллионов людей, что делает его важной проблемой современного здравоохранения[3].

Строение и геном

Домен олигомеризации дельта-антигена

Вирус гепатита дельта — это маленький вирус диаметром 36 нм. Оболочка представлена наружным белковым капсидом, состоящим из трёх оболочечных белков вируса гепатита В (большого, среднего и малого поверхностных S-антигенов), внутренним нуклеокапсидом из более чем 70 молекул собственного белка — дельта-антигена — на геном, а также липидной оболочкой из липидов клетки-хозяина, окружающей нуклеокапсид[5]. Геном вируса гепатита дельта представляет собой одноцепочечную кольцевую молекулу РНК отрицательной полярности[en] из 1682 нуклеотидов, которая посредством интенсивных внутримолекулярных взаимодействий комплементарных оснований (самокомплементарность достигает 70 %) может сворачиваться в палочковидную, частично двуцепочечную структуру[6]. Геном вируса гепатита дельта кодирует лишь один белок — дельта-антиген. Среди других вирусов животных вирус гепатита дельта отличается самым малым геномом, который, к тому же, характеризуется удивительно низким GC-составом[7][8][9].

Жизненный цикл

Как и вирус гепатита В, вирус гепатита дельта попадает в клетки печени через переносчик жёлчных кислот SLC10A1?![10]. Вирус гепатита дельта распознаёт свой рецептор через N-концевой домен S-антигена[11]. Изучение посредством мутагенеза показало, что сайт связывания с рецептором образован аминокислотными остатками[en]* 9—15[12]. После проникновения в гепатоцит вирус лишается двух наружных оболочек, и нуклекапсид переносится в ядро благодаря сигналу ядерной локализации?!, имеющемуся у дельта-антигена[13].

Вирус гепатита дельта имеет единственную белоккодирующую открытую рамку считывания, комплементарную геномной РНК. С неё синтезируется полиаденилированная и кэпированная мРНК длиной 800 нуклеотидов; этот процесс осуществляет РНК-полимераза II. На получившемся транскрипте синтезируются белки, называемые антигенами вируса гепатита дельта. 5'-конец транскрипта кэпируется[9], а 3'-конец несёт классический сигнал полиаденилирования (AAUAAA), который направляет разрезание РНК клеточными ферментами и добавление поли(А)-хвоста к новообразованному 3'-концу мРНК[3].

Правый концевой домен (длиной около 360 нуклеотидов) геномной РНК вируса гепатита дельта напоминает вироид и содержит саморазрезающиеся мотивы, используемые как геномной, так и комплементарной ей антигеномной РНК. Репликация генома этого вируса происходит в ядре по механизму катящегося кольца, подобно тому, как это происходит у вироидов[3].

При синтезе антигеномной РНК на матрице геномной РНК вируса гепатита дельта может использоваться клеточная ДНК-зависимая РНК-полимераза I[en], поскольку фермент, осуществляющий этот процесс, нечувствителен к α-аманитинуингибитору РНК-полимеразы II. ДНК-зависимый фермент работает с геномной РНК благодаря её частично двуцепочечной палочковидной структуре. Одно из различий между транскрипцией и репликацией геномной РНК этого вируса заключается в используемых ферментах. Более того, доказано, что транскрипция и репликация начинаются с разных сайтов, и, следовательно, используют различные РНК-полимеразы. Кроме того, машинерия, отвечающая за репликацию генома, не распознаёт сигнал разрезания/полиаденилирования, который необходим для созревания 3'-конца мРНК. Известно, что РНК-полимераза I, которая в клетке транскрибирует гены рРНК, не взаимодействует с клеточными факторами, участвующими в разрезании и полиаденилировании транскриптов РНК-полимеразы II. Это может служить объяснением того факта, что мультимерные антигеномные РНК, получающиеся в результате репликации по типу катящегося кольца с использованием геномной РНК в качестве матрицы, не разрезаются по сигналу полиаденилирования. Синтез антигеномной РНК происходит в ядрышке[14][15].

Согласно альтернативной интерпретации экспериментальных данных, и для репликации, и для транскрипции используется РНК-полимераза II. Эта модель предполагает, что сигнал полиаденилирования распознаётся клеточными факторами разрезания не во всех случаях, что даёт возможность синтезировать как мультимерные антигеномные матрицы, так и мРНК длиной 800 нуклеотидов, при помощи одной и той же клеточной РНК-полимераза. Однако эта модель не объясняет нечувствительности синтеза антигеномных матриц к α-аманитину[16].

Пространственная структура вируса гепатита дельта

Второй этап репликации — образование геномных РНК из антигеномных матриц — чувствителен к α-аманитину и, следовательно, использует РНК-полимеразу II. Он происходит в нуклеоплазме[14]. В антигеномной РНК нет сигнала полиаденилирования, из-за чего происходит накопление транскриптов длиной в несколько геномов. Мономерные кольцевые антигеномные и геномные РНК образуются при саморазрезании и лигировании мультимерных линейных РНК. Дело в том, что геномная и антигеномная РНК содержат последовательность длиной 85 нуклеотидов — рибозим вируса гепатита дельта[en], который и осуществляет разрезание на мономеры. Мономеры далее лигируются в кольцевую форму[17][18]. В репликации генома также участвуют малый дельта-антиген и некоторые другие клеточные факторы[16]. В заражённой ткани печени число копий кольцевых РНК-геномов вируса составляет 300000 на клетку[9].

Часть антигеномных РНК вируса гепатита дельта редактируется в ходе репликации, а именно специфический остаток аденозина (в положении 1014) дезаминируется в инозин. Этот процесс осуществляет клеточный фермент аденозиндезаминаза[en] (ADAR1), действующая на РНК. В ходе последующей репликации модифицированный остаток формирует уотсон-криковскую пару с цитозином, а не с уридином, из-за чего исходный аденозин в положении 1014 заменяется на гуанозин. Специфичность редактирования, вероятнее всего, определяется первичной и вторичной структурами РНК вируса гепатита дельта[16].

В результате редактирования стоп-кодон UAG, который в норме завершает открытую рамку считывания, останавливая синтез белка на 195-м аминокислотном остатке, заменяется на кодон UGG, который кодирует триптофан. Редактированные антигеномные РНК в ходе репликации дают начало геномным РНК; эти геномные РНК транскрибируются РНК-полимеразой II в модифицированные мРНК. До 30 % мРНК вируса гепатита дельта несут изменённый стоп-кодон. С этих мРНК синтезируется более длинный пептид длиной 214 аминокислотных остатков. Таким образом, вирус гепатита дельта имеет две формы антигена: малую, длиной 195 аминокислотных остатков и массой 24 кДа, и большую, состоящую из 214 аминокислот и имеющую массу 27 кДа. N-концы двух форм одинаковы, различия заключаются в 19 аминокислотных остатках на С-конце[19][16].

И малая, и большая формы дельта-антигена содержат сигнал ядерной локализации и участки связывания РНК. Некоторые взаимодействия дельта-антигена обеспечиваются мотивом биспираль[en] на N-конце[20]. Несмотря на 90 %-ное сходство в последовательностях аминокислот, эти две формы играют разные роли в развитии вирусной инфекции. Малый дельта-антиген необходим для репликации вирусной РНК и функционирует на ранних этапах инфекции, а большой дельта-антиген необходим для упаковки вирусного генома, кроме того, он функционирует как ингибитор репликации вирусной РНК. Поскольку две формы дельта-антигена экспрессируются на разных этапах вирусной инфекции, редактирование РНК нуждается в жёсткой регуляции. Механизмы осуществления этой регуляции в настоящий момент изучены слабо[16].

Эпидемиология

Вирус гепатита дельта передаётся через кровь и её производные. Существуют две основные модели развития инфекции вируса гепатита дельта. Коинфекция имеет место в том случае, когда индивидуум заражается одновременно и вирусом гепатита В, и вирусом гепатита дельта. О суперинфекции говорят тогда, когда индивидуум сначала имел хронический гепатит В, а потом заразился вирусом гепатитом дельта. Такие суперинфекции могут достигать наиболее сильной выраженности и имеют наибольшую вероятность перехода в хроническую форму[9].

Самые первые тесты на вирус гепатита дельта были основаны на обнаружении в крови антител к дельта-антигену, но позднее получились тесты и на сам дельта-антиген. В настоящее время разработаны ещё более эффективные тесты на РНК, однако они не используются в повседневной практике[21].

Хотя вирус гепатита дельта обнаруживается исключительно в присутствии вируса гепатита В, обратное верно не всегда. В некоторых популяциях частота совместного развития гепатита В с гепатитом D выше, чем в других. Доля пациентов с гепатитом В, страдающих также от гепатита D, изменяется от менее чем 1 % до более 10 %. Наиболее высок процент таких пациентов в бассейне Амазонки, на территории юга бывшего СССР, в Средиземноморье и Африке южнее Сахары. В целом в развитых странах вирус гепатите дельта редок. Процент инфицированных двумя вирусами одновременно может быть особенно высок среди определённых групп населения в пределах одной популяции, так, среди наркоманов, использующих нестерильные иглы, он может достигать более чем 70 %. Также в группу риска входят люди, принимающие концентраты факторов свёртывания крови[21][22]. По всему миру вирусом гепатита дельта могут быть заражены 20 млн человек[23].

За последние годы распространённость гепатита D значительно уменьшилась. Отчасти это обусловлено изменениями образа жизни пациентов, составляющих особую группу риска, особенно наркоманов, использующих внутривенное введение наркотиков[en], а также тщательной проверкой образцов крови. Кроме того, введение повсеместной вакцинации против гепатита В, которая одновременно защищает и от гепатита D, сократила количество как переносчиков вируса гепатита D, так и людей, страдающих от острой формы заболевания[21].

Клинические особенности

Репликация вируса гепатита В не является цитопатической сама по себе. Повреждение печени происходит из-за ответа иммунной системы организма хозяина на эти инфекции. То же, вероятно, верно и для вируса гепатита дельта. Впрочем, существуют экспериментальные ситуации, когда и репликация вируса гепатита дельта оказывается цитопатической[21].

В некоторых регионах, таких как бассейн Амазонки, очень велик риск развития скоротечного гепатита от вируса гепатита дельта. В некоторых случаях смерть наступает менее чем через неделю[21].

Контроль и лечение

Иммунизация против естественного вируса-хелпера, вируса гепатита В, автоматически обеспечивает защиту и от гепатита D. Однако для неиммунизированных индивидуумов, а также пациентов с хроническим гепатитом В риск остаётся высоким[21].

В настоящий момент не существует направленной терапии конкретно против вируса гепатита дельта. Было показано, что в 20 % случаев применение высоких доз интерферона-α давало положительный результат[24], однако при прекращении приёма интерферона инфекция снова развивалась, следовательно, интерферон не приводит к излечению[25]. Интерфероновая терапия также действует и на вирус гепатита В[21].

Недавно против вируса гепатита дельта были применены методы противовирусной терапии, основанные на ингибиторах обратной транскриптазы вируса гепатита В. Можно было бы предположить, что это привёдет к опосредованному подавлению размножения вируса гепатита дельта, однако в действительности такого не произошло[21].

По состоянию на октябрь 2015 года начались клинические испытания препарата мирклудекса В[en]* — препарата, блокирующего проникновение вирусов гепатита В и D в гепатоциты[26].

Эволюция

Данные филогенетических исследований говорят об африканском происхождении вируса гепатита дельта[27]. Первоначально было описано 3 генотипа этого вируса (I—III). Генотип I был выделен в Европе, Северной Америке, Африке и некоторых регионах Азии. Генотип II встречается в Японии, на Тайване, а также в Якутии. Генотип III известен исключительно в Южной Америке (Перу, Колумбия и Венесуэла). Сейчас известно, что существует по меньшей мере 8 генотипов вируса гепатита дельта (HDV-1 — HDV-8)[28]. Все они, за исключением HDV-1, приурочены к строго определённым географическим регионам. HDV-2 (ранее известный как HDV-IIa) найден в Японии, на Тайване и в Якутии; HDV-4 (HDV-IIb) — в Японии и на Тайване; HDV-3 — в районе Амазонки; HDV-5, HDV-6, HDV-7 и HDV-8 — в Африке[29].

История изучения

Первые сообщения о вирусе гепатита дельта появились в середине 1977 года. Он был описан как ядерный антиген у пациентов, заражённых вирусом гепатита В и страдающих от сильных расстройств печени[30]. Этот ядерный антиген первоначально был описан как антиген гепатита В и назван антигеном дельта. Последующие эксперименты на шимпанзе показали, что дельта-антиген на самом деле является структурным элементом патогена, для репликации которого был необходим вирус гепатита В. До 1980 года вирус гепатита дельта не считали инфекционным агентом. Однако вскоре признания были разработаны эффективные тесты на вирус гепатита дельта и был открыт сбор эпидемиологической информации (он начался с южной Италии)[21]. Геном вируса гепатита дельта был клонирован и секвенирован в 1986 году. Впоследствии он был помещён в собственный род Deltavirus[31][32].

Примечания

  1. Monarch Disease Ontology release 2018-06-29 — 2018-06-29 — 2018.
  2. Human and Medical Virology, 2010, p. 122.
  3. 1 2 3 4 Acheson, 2011, p. 383.
  4. Fattovich G., Giustina G., Christensen E., Pantalena M., Zagni I., Realdi G., Schalm S. W. Influence of hepatitis delta virus infection on morbidity and mortality in compensated cirrhosis type B. The European Concerted Action on Viral Hepatitis (Eurohep). (англ.) // Gut. — 2000. — Vol. 46, no. 3. — P. 420—426. — PMID 10673308. [исправить]
  5. Poisson F., Roingeard P., Baillou A., Dubois F., Bonelli F., Calogero R. A., Goudeau A. Characterization of RNA-binding domains of hepatitis delta antigen. (англ.) // The Journal of general virology. — 1993. — Vol. 74 ( Pt 11). — P. 2473—2478. — doi:10.1099/0022-1317-74-11-2473. — PMID 8245865. [исправить]
  6. Saldanha J. A., Thomas H. C., Monjardino J. P. Cloning and sequencing of RNA of hepatitis delta virus isolated from human serum. (англ.) // The Journal of general virology. — 1990. — Vol. 71 ( Pt 7). — P. 1603—1606. — doi:10.1099/0022-1317-71-7-1603. — PMID 2374010. [исправить]
  7. Elena S. F., Dopazo J., Flores R., Diener T. O., Moya A. Phylogeny of viroids, viroidlike satellite RNAs, and the viroidlike domain of hepatitis delta virus RNA. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1991. — Vol. 88, no. 13. — P. 5631—5634. — PMID 1712103. [исправить]
  8. Sureau C. The role of the HBV envelope proteins in the HDV replication cycle. (англ.) // Current topics in microbiology and immunology. — 2006. — Vol. 307. — P. 113—131. — PMID 16903223. [исправить]
  9. 1 2 3 4 Human and Medical Virology, 2010, p. 123.
  10. Yan H., Zhong G., Xu G., He W., Jing Z., Gao Z., Huang Y., Qi Y., Peng B., Wang H., Fu L., Song M., Chen P., Gao W., Ren B., Sun Y., Cai T., Feng X., Sui J., Li W. Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a functional receptor for human hepatitis B and D virus. (англ.) // eLife. — 2012. — Vol. 1. — P. e00049. — doi:10.7554/eLife.00049. — PMID 23150796. [исправить]
  11. Engelke M., Mills K., Seitz S., Simon P., Gripon P., Schnölzer M., Urban S. Characterization of a hepatitis B and hepatitis delta virus receptor binding site. (англ.) // Hepatology (Baltimore, Md.). — 2006. — Vol. 43, no. 4. — P. 750—760. — doi:10.1002/hep.21112. — PMID 16557545. [исправить]
  12. Schulze A., Schieck A., Ni Y., Mier W., Urban S. Fine mapping of pre-S sequence requirements for hepatitis B virus large envelope protein-mediated receptor interaction. (англ.) // Journal of virology. — 2010. — Vol. 84, no. 4. — P. 1989—2000. — doi:10.1128/JVI.01902-09. — PMID 20007265. [исправить]
  13. Xia Y. P., Yeh C. T., Ou J. H., Lai M. M. Characterization of nuclear targeting signal of hepatitis delta antigen: nuclear transport as a protein complex. (англ.) // Journal of virology. — 1992. — Vol. 66, no. 2. — P. 914—921. — PMID 1731113. [исправить]
  14. 1 2 Li Y. J., Macnaughton T., Gao L., Lai M. M. RNA-templated replication of hepatitis delta virus: genomic and antigenomic RNAs associate with different nuclear bodies. (англ.) // Journal of virology. — 2006. — Vol. 80, no. 13. — P. 6478—6486. — doi:10.1128/JVI.02650-05. — PMID 16775335. [исправить]
  15. Acheson, 2011, p. 383—384.
  16. 1 2 3 4 5 Acheson, 2011, p. 384.
  17. Branch A. D., Benenfeld B. J., Baroudy B. M., Wells F. V., Gerin J. L., Robertson H. D. An ultraviolet-sensitive RNA structural element in a viroid-like domain of the hepatitis delta virus. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 1989. — Vol. 243, no. 4891. — P. 649—652. — PMID 2492676. [исправить]
  18. Wu H. N., Lin Y. J., Lin F. P., Makino S., Chang M. F., Lai M. M. Human hepatitis delta virus RNA subfragments contain an autocleavage activity. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1989. — Vol. 86, no. 6. — P. 1831—1835. — PMID 2648383. [исправить]
  19. Weiner A. J., Choo Q. L., Wang K. S., Govindarajan S., Redeker A. G., Gerin J. L., Houghton M. A single antigenomic open reading frame of the hepatitis delta virus encodes the epitope(s) of both hepatitis delta antigen polypeptides p24 delta and p27 delta. (англ.) // Journal of virology. — 1988. — Vol. 62, no. 2. — P. 594—599. — PMID 2447291. [исправить]
  20. Zuccola H. J., Rozzelle J. E., Lemon S. M., Erickson B. W., Hogle J. M. Structural basis of the oligomerization of hepatitis delta antigen. (англ.) // Structure (London, England : 1993). — 1998. — Vol. 6, no. 7. — P. 821—830. — PMID 9687364. [исправить]
  21. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Human and Medical Virology, 2010, p. 124.
  22. Radjef N., Gordien E., Ivaniushina V., Gault E., Anaïs P., Drugan T., Trinchet J. C., Roulot D., Tamby M., Milinkovitch M. C., Dény P. Molecular phylogenetic analyses indicate a wide and ancient radiation of African hepatitis delta virus, suggesting a deltavirus genus of at least seven major clades. (англ.) // Journal of virology. — 2004. — Vol. 78, no. 5. — P. 2537—2544. — PMID 14963156. [исправить]
  23. Taylor J. M. Hepatitis delta virus. (англ.) // Virology. — 2006. — Vol. 344, no. 1. — P. 71—76. — doi:10.1016/j.virol.2005.09.033. — PMID 16364738. [исправить]
  24. Pascarella S., Negro F. Hepatitis D virus: an update. (англ.) // Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver. — 2011. — Vol. 31, no. 1. — P. 7—21. — doi:10.1111/j.1478-3231.2010.02320.x. — PMID 20880077. [исправить]
  25. Abbas Z., Khan M. A., Salih M., Jafri W. Interferon alpha for chronic hepatitis D. (англ.) // The Cochrane database of systematic reviews. — 2011. — No. 12. — P. 006002. — doi:10.1002/14651858.CD006002.pub2. — PMID 22161394. [исправить]
  26. Spreitzer, H (14 September 2015). "Neue Wirkstoffe – Myrcludex B". Österreichische Apothekerzeitung (нем.) (19/2015): 12.
  27. Radjef N., Gordien E., Ivaniushina V., Gault E., Anaïs P., Drugan T., Trinchet J. C., Roulot D., Tamby M., Milinkovitch M. C., Dény P. Molecular phylogenetic analyses indicate a wide and ancient radiation of African hepatitis delta virus, suggesting a deltavirus genus of at least seven major clades. (англ.) // Journal of virology. — 2004. — Vol. 78, no. 5. — P. 2537—2544. — PMID 14963156. [исправить]
  28. Celik I., Karatayli E., Cevik E., Kabakçi S. G., Karatayli S. C., Dinç B., Cinar K., Yalçin K., Idilman R., Yurdaydin C., Bozdayi A. M. Complete genome sequences and phylogenetic analysis of hepatitis delta viruses isolated from nine Turkish patients. (англ.) // Archives of virology. — 2011. — Vol. 156, no. 12. — P. 2215—2220. — doi:10.1007/s00705-011-1120-y. — PMID 21984217. [исправить]
  29. Le Gal F., Gault E., Ripault M. P., Serpaggi J., Trinchet J. C., Gordien E., Dény P. Eighth major clade for hepatitis delta virus. (англ.) // Emerging infectious diseases. — 2006. — Vol. 12, no. 9. — P. 1447—1450. — doi:10.3201/eid1209.060112. — PMID 17073101. [исправить]
  30. Rizzetto M., Canese M. G., Aricò S., Crivelli O., Trepo C., Bonino F., Verme G. Immunofluorescence detection of new antigen-antibody system (delta/anti-delta) associated to hepatitis B virus in liver and in serum of HBsAg carriers. (англ.) // Gut. — 1977. — Vol. 18, no. 12. — P. 997—1003. — PMID 75123. [исправить]
  31. Wang K. S., Choo Q. L., Weiner A. J., Ou J. H., Najarian R. C., Thayer R. M., Mullenbach G. T., Denniston K. J., Gerin J. L., Houghton M. Structure, sequence and expression of the hepatitis delta (delta) viral genome. (англ.) // Nature. — 1986. — Vol. 323, no. 6088. — P. 508—514. — doi:10.1038/323508a0. — PMID 3762705. [исправить]
  32. Fauquet CM, Mayo MA, Maniloff J, Desselberger U, Ball LA (2005). "Deltavirus". Eight Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. London: 735—8.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)

Литература

  • Nicholas H. Acheson. Fundamentals of Molecular Virology. — 2nd edition.. — WILEY (John Wiley & Sons, Inc.), 2011. — P. 379—383. — 528 p. — ISBN 978-0-470-90059-8.
  • Desk Encyclopedia of Human and Medical Virology / Editors-in-chief Brian W. J. Mahy, Marc H. V. van Regenmortel. — Elsevier Ltd., 2010. — 661 p. — ISBN 978-0-12-375147-8.