Тоцилизумаб

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Тоцилизумаб
Химическое соединение
CAS
DrugBank
Состав
Классификация
Фармакол. группа Иммунодепрессанты
АТХ
МКБ-10
Другие названия
Актемра

Тоцилизумаб, также известный как атлизумаб, является иммунодепрессором. Используется главным образом для лечения ревматоидного артрита (РА) и системного ювенильного идиопатического артрита, тяжелой формы артрита у детей. Это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против рецептора интерлейкина-6 (IL-6R) из подкласса IG g1[1]. Интерлейкин 6 (IL-6) является цитокином, который играет важную роль в иммунном ответе и участвует в патогенезе многих заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания, множественная миелома и рак предстательной железы. В 2017 году FDA одобрило тоцилизумаб для лечения синдрома высвобождения цитокинов[2][3].

Тоцилизумаб связывает растворимые и мембранные рецепторы интерлейкина-6, препятствуя IL-6 оказывать провоспалительное действие[4].

Применение в медицине[править | править код]

Препарат вводят ежемесячно внутривенно. Инфузия длится около часа[5]. Альтернативный состав для подкожной инъекции был одобрен в октябре 2013 года[6].

Ревматоидный артрит[править | править код]

Тоцилизумаб используется для лечения ревматоидного артрита (РА) средней и тяжелой степени в сочетании с метотрексатом[7][8], если другие препараты, такие как модифицирующие течение заболевания противоревматические препараты (БПВП) и альфа-блокаторы ФНО, оказались неэффективными или не переносились. Его можно использовать в качестве монотерапии для пациентов, плохо переносящих метотрексат. Препарат замедляет прогрессирование заболевания и может улучшить физическое состояние пациентов[9].

Тоцилизумаб одобрен в дозе 8 мг / кг каждые четыре недели во многих странах и регионах, включая США, Японию, Швейцарию и Европу. Основываясь на данных об эффективности, кажется, что он имеет сопоставимую эффективность с другими биологическими препаратами, одобренными в настоящее время для лечения ревматоидного артрита (РА). Тоцилизумаб также замедляет рентгенологическое прогрессирование РА. Таким образом, тоцилизумаб является потенциальным терапевтическим вариантом для пациентов с активным РА, у которых не помогло текущее лечение, включая метотрексат и, в некоторых случаях, биопрепараты против TNF. Четырехнедельный режим и введение делают его привлекательным вариантом для пациентов, которые хотят реже делать инъекции. Существует несколько проблем, связанных с безопасностью тоцилизумаба, которые требуют дальнейшего и постоянного изучения, включая инфекции, изменение уровня холестерина и другие. Для решения этих проблем безопасности необходимы более масштабные исследования безопасности[10].

Системный ювенильный идиопатический артрит[править | править код]

Лечение системного ювенильного идиопатического артрита аналогично лечению РА: тоцилизумаб сочетается с метотрексатом, если последний не переносится. Общая безопасность и эффективность установлены для детей от двух лет и старше[11].

В 2011 году FDA США одобрило тоцилизумаб для лечения орфанного заболевания, активного системного ювенильного идиопатического артрита (СЮИА), редкой и тяжелой формы артрита, поражающей детей[12].

Болезнь Кастлемана[править | править код]

В Японии тоцилизумаб также одобрен для лечения болезни Кастлемана[7][13], редкой доброкачественной опухоли В-клеток.

Оптический невромиелит[править | править код]

Ранние отчеты о клинических случаях предполагают, что тоцилизумаб может быть эффективным при рефрактерном оптическом нейромиелите (NMO, болезнь Девича)[14][15][16][17].

Тиреоидная офтальмопатия[править | править код]

Тиреоидная офтальмопатия является распространенным состоянием. Тиреоидная офтальмопатия является аутоиммунным заболеванием, что означает, что собственная иммунная система человека атакует и повреждает глаз и глазную впадину (орбиту). В настоящее время лечение тиреодиной офтальмопатии включает глюкококортикостероиды, облучение и хирургическое лечение. Эти процедуры могут иметь значительные нежелательные побочные эффекты. Тоцилизумаб ‐ это препарат, подавляющий иммунную систему. Он используется для лечения других аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и системный ювенильный идиопатический артрит. Тоцилизумаб используют для лечения людей с тиреодиной офтальмопатией, и есть сообщения, что он работает.

Исследователи Кокрейн не обнаружили ни одного завершенного исследования, которое соответствовало бы стандарту, чтобы быть включенным в этот обзор[18][19].

Гигантоклеточный артериит[править | править код]

В мае 2017 года тоцилизумаб был одобрен FDA для лечения гигантоклеточного (височного) артериита[20].

Синдром высвобождения цитокинов[править | править код]

Тоцилизумаб одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) 30 августа 2017 года для лечения синдрома высвобождения цитокинов, индуцированного Т-клетками CAR, с подтвержденной эффективностью и минимальными побочными эффектами у сотен пациентов[21][22][3].

COVID-19[править | править код]

Предварительные данные испытаний показали, что тоцилизумаб может быть эффективным для улучшения результатов у пациентов, серьезно пострадавших от вируса SARS-CoV-2; однако полные результаты все еще ожидаются[23]. Существуют сведения, что тоцилизумаб может в половине тяжелых случаев COVID-19 приводить к меньшему количеству смертей, более короткому пребыванию в больницах (IC) и меньшей зависимости от поддержки жизненно важных функций[24].

Побочные эффекты[править | править код]

В клинических испытаниях наиболее часто наблюдаются инфекции верхних дыхательных путей (более 10 % пациентов), назофарингит (простуда), головная боль и высокое артериальное давление (по крайней мере в 5 % случаев). У 5 % пациентов отмечается повышение уровня аланинаминотрансферазы, однако в большинстве случаев это не сопровождается какими-либо симптомами. Обычно повышен уровень холестерина[25]. Среди менее распространенных побочных эффектов были головокружение, различные инфекции, а также реакции кожи и слизистых оболочек, такие как легкая сыпь, гастрит и язва во рту. Редкими, но тяжелыми реакциями были перфорация желудочно-кишечного тракта (0,26% за шесть месяцев) и анафилаксия (0,2%)[26].

Взаимодействия[править | править код]

Нет определенных взаимодействий с другими лекарствами. Уровни симвастатина в плазме крови снизились на 57% после однократного приема тоцилизумаба, но неизвестно, имеет ли это клиническое значение. Возможный механизм заключается в том, что повышенные уровни IL-6 у пациентов с РА подавляют биосинтез различных ферментов цитохрома P450, в частности, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Тоцилизумаб снижает уровень IL-6 и, таким образом, нормализует уровень цитохрома, увеличивая метаболизм симвастатина (и, возможно, других препаратов, метаболизируемых цитохромом)[26].

Механизм действия[править | править код]

Помимо других функций, интерлейкин 6 (ИЛ-6) участвует в развитии иммунологических и воспалительных реакций. Некоторые аутоиммунные заболевания, такие как РА, связаны с аномально высокими уровнями IL-6. Тоцилизумаб связывает как растворимые, так и связанные с мембраной рецепторы интерлейкина-6, препятствуя тому, чтобы IL-6 оказывал провоспалительное действие[26][27]. Было отмечено, что связанная с мембраной форма и растворимая форма рецептора IL-6 могут иметь различные эффекты в патогенезе ревматоидного артрита, при этом растворимая форма в большей степени участвует в прогрессировании заболевания[28].

История[править | править код]

Интерлейкин 6 и его рецептор были обнаружены и клонированы в Университете Осаки, Япония, Тадамицу Кисимото в 1980-х годах. В 1997 году компания Chugai Pharmaceuticals начала клиническую разработку тоцилизумаба для лечения ревматоидного артрита. Клинические исследования болезни Кастлмана и системного ювенильного идиопатического артрита начались в 2001 и 2002 годах соответственно. Хоффманн-Ла Рош участвовала в разработке препарата по лицензионному соглашению в 2003 году[29].

Данные, представленные в 2008 г., показали эффективность тоцилизумаба в комбинации с метотрексатом для лечения РА[30]. В дальнейших исследованиях он был эффективен и обычно хорошо переносился при назначении либо в виде монотерапии, либо в сочетании с обычными БПВП у взрослых пациентов с умеренным и тяжелым ревматоидным артритом[31].

В июне 2005 г. тоцилизумаб был одобрен в Японии для лечения болезни Кастлемана[7]. В январе 2009 года препарат был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) как RoActemra для лечения ревматоидного артрита с указанными ограничениями. 11 января 2010 года он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (US FDA) как Actemra с той же целью[32]. Тоцилизумаб был одобрен Управлением терапевтических товаров Австралии 27 мая 2009 года[33] и включен в Схему фармацевтических льгот с 1 августа 2010 года[34]. В Новой Зеландии тоцилизумаб был одобрен для распространения в июле 2009 года[35], и Pharmac утвердила субсидирование его со специальными ограничениями 1 июля 2013 г. - системный ювенильный идиопатический артрит[36] и 1 июля 2014 г. - ревматоидный артрит[37]. FDA одобрило тоцилизумаб для лечения системного ювенильного идиопатического артрита у детей в возрасте от двух лет в апреле 2011 года, а EMA последовало за ним в августе того же года.

Тоцилизумаб продается компанией Chugai в некоторых странах, особенно в Японии и других странах Азии, и совместно Chugai и Roche (холдинговая компания Hoffmann – La Roche) в других, например в Великобритании, Франции и Германии[29].

Направления исследований[править | править код]

Интенсивность IL-6 в раковых клетках людей с раком яичников связана с плохим прогнозом, а в культуре клеток другое антитело против IL-6 (силтуксимаб) снижает передачу сигналов IL-6 и демонстрирует благоприятные эффекты на животной модели болезнь; однако препарат не показал явных эффектов при испытании в клинических испытаниях фазы II на людях с запущенным раком яичников[38]. Позднее исследователи исследования показали, что в клетках рака яичников высокой степени злокачественности антитела против IL6 снижают активацию STAT3 (его основного нижестоящего фактора транскрипции), что приводит к повышению активности пути рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), который, как считается, придают устойчивость к нескольким методам лечения рака[39]. Затем исследователи показали, что ингибирование этого пути с помощью ингибитора EGFR гефитиниба подавляло рост опухоли в культуре клеток и животных, страдающих этим заболеванием, предлагая потенциальное обоснование для объединения антител к IL6 с гефитинибом для лечения рака яичников на поздней стадии[39].

Тоцилизумаб изучается при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ)[40]. В настоящее время тоцилизумаб проходит оценку в рамках многоцентрового клинического исследования (ALL-IN) для предотвращения острого клеточного отторжения у пациентов после трансплантации сердца[41].

Лечение COVID-19[править | править код]

Поскольку известно, что патологические изменения в организме (прежде всего пневмония) при заболевании, вызванном вирусной инфекцией, связаны с гиперцитокинемией, так называемым «цитокиновым штормом», вызывающим шок и гипоксемию[42][3], Национальная комиссия здравоохранения Китая включила использование тоцилизумаба в руководства по лечению пациентов с COVID-19[43]. По состоянию на июнь 2020 года нет доказательств эффективности этого лечения[44]. Представители здравоохранения Китая говорят, что только 21 пациенту было предложено использовать это лекарство[44]. В том же месяце в 11 регионах Китая было проведено рандомизированное исследование для сравнения фавипиравира, тоцилизумаба и того и другого[45].

11 марта 2020 года итальянский врач Паоло Асьерто сообщил, что тоцилизумаб оказался эффективным в трех тяжелых случаях COVID-19 в Италии[46]. 14 марта 2020 года у трех из шести пролеченных пациентов в Неаполе появились признаки улучшения, в связи с чем Итальянское фармакологическое агентство (AIFA) решило расширить тестирование в других больницах[47]. Есть сообщение об улучшении состояния после разовой инъекции тоцилизумаба в лечении болеющего COVID-19 подростка с серповидноклеточной анемией, осложнённой острым грудным синдромом (англ.)[48].

Тоцилизумаб был среди лекарств, отмеченных в качестве препаратов для лечения COVID-19 в исследовании крупных больниц США, в ходе которого было установлено, что отклонения в тестах печени наблюдались у большинства госпитализированных пациентов с COVID-19 и могут быть связаны с худшими клиническими исходами[49]. Было обнаружено, что несколько лекарств, используемых в лечении в ходе исследования, были связаны с пиковым повышением уровня трансаминаз печени при госпитализации> 5x ULN. По словам Майкла Натансона, тоцилизумаб был в значительной степени связан во взаимосвязи между лекарствами, используемыми для лечения заболевания, и аномальными тестами печени, что побудило провести исследования, чтобы определить, были ли аномальные тесты вызваны заболеванием или лекарственным поражением печени. директор Йельского центра печени и соавтор исследования[50].

29 июля 2020 года компания Roche объявила, что ее рандомизированное двойное слепое исследование тоцилизумаба при лечении пневмонии у пациентов с COVID-19 показало сокращение времени госпитализации пациентов, получавших тоцилизумаб. Однако лечение тоцилизумабом не достигло ни основной конечной точки улучшения клинического статуса пациентов с пневмонией, связанной с COVID-19, ни ее ключевой вторичной конечной точки, заключающейся в снижении смертности пациентов[51][52].

В октябре 2020 года было опубликовано другое исследование, в котором был сделан вывод о том, что «тоцилизумаб не эффективен для предотвращения интубации или смерти умеренно больных госпитализированных пациентов с Covid-19»[53].

В ноябре 2020 года в сообщениях прессы говорилось, что первые результаты исследования REMAP-CAP, проведенного совместно Имперским колледжем Лондона, Национальным центром аудита и исследований интенсивной терапии и Утрехтским университетом, показали многообещающие результаты у пациентов с тяжелой формой COVID-19[23][54][55].

См. также[править | править код]

Примечания[править | править код]

  1. Актемра® (Actemra®) - инструкция по применению, состав, аналоги препарата, дозировки, побочные действия. www.rlsnet.ru. Дата обращения: 20 сентября 2020.
  2. FDA approves tisagenlecleucel for B-cell ALL and tocilizumab for cytokine release syndrome
  3. 1 2 3 Moore J.B., June C.H. (2020). Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science: 368(6490), 473-474 doi:10.1126/science.abb8925
  4. Jones, G; Sebba, A; Gu, J; Lowenstein, MB; Calvo, A; Gomez-Reino, JJ; Siri, DA; Tomsic, M; et al. (2010). «Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: The AMBITION study». Annals of the Rheumatic Diseases. 69 (1): 88-96. doi:10.1136/ard.2008.105197. PMC 3747519. PMID 19297346
  5. Austria-Codex : [нем.] / Haberfeld, H. — 2009/2010. — Vienna : Österreichischer Apothekerverlag, 2009. — ISBN 978-3-85200-196-8.
  6. Genentech Gains FDA Approval for New Subcutaneous Formulation of Actemra for use in Adult Patients Living with Moderately to Severely Active Rheumatoid Arthritis, Genentech (21 October 2013). Архивировано 8 сентября 2017 года. Дата обращения 4 декабря 2020.
  7. 1 2 3 Hoffmann–La Roche (2009-01-21). RoActemra approved in Europe to treat patients suffering from Rheumatoid Arthritis. Пресс-релиз. Архивировано из первоисточника 28 февраля 2009. Проверено 2020-12-04.
  8. Assessment report for RoActemra. European Medicines Agency.
  9. Roy Fleischmann; et al. (2009). “LITHE: Tocilizumab Inhibits Radiographic Progression and Improves Physical Function in Rheumatoid Arthritis (RA) Patients (Pts) at 2 Yrs with Increasing Clinical Efficacy Over Time”. ACR.
  10. Tocilizumab for rheumatoid arthritis. Cochrane Library.
  11. Chaitow, J; De Benedetti, F; Brunner, H; et al. (2010). “Tocilizumab in Patients With Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: Efficacy Data From the Placebo-Controlled 12-Week Part of the Phase 3 TENDER Trial” (PDF). Arthritis & Rheumatism. 62 (Supplement 10): 1434.
  12. FDA Approves ACTEMRA® (tocilizumab) for the Treatment of Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis (SJIA), South San Francisco, California: Genentech, April 15, 2011, <http://www.gene.com/media/press-releases/13347/2011-04-15/fda-approves-actemra-tocilizumab-for-the>. Проверено 20 июля 2015.  Архивная копия от 1 октября 2018 на Wayback Machine
  13. Matsuyama M; Suzuki T; Tsuboi H; et al. (2007). “Anti-interleukin-6 receptor antibody (tocilizumab) treatment of multicentric Castleman's disease”. Intern. Med. 46 (11): 771—4. DOI:10.2169/internalmedicine.46.6262. PMID 17541233.
  14. Komai T, Shoda H, Yamaguchi K, Sakurai K, Shibuya M, Kubo K, Takahashi T, Fujio K, Yamamoto K (Dec 9, 2013). “Neuromyelitis optica spectrum disorder complicated with Sjogren syndrome successfully treated with tocilizumab: A case report”. Mod Rheumatol. 26 (2): 294—6. DOI:10.3109/14397595.2013.861333. PMID 24313919.
  15. Kieseier BC, Stüve O, Dehmel T, Goebels N, Leussink VI, Mausberg AK, Ringelstein M, Turowski B, Aktas O, Antoch G, Hartung HP; Stüve; Dehmel; Goebels; Leussink; Mausberg; Ringelstein; Turowski; Aktas; Antoch; Hartung (Mar 1, 2013). “Disease amelioration with tocilizumab in a treatment-resistant patient with neuromyelitis optica: implication for cellular immune responses”. JAMA Neurol. 70 (3): 390—393. DOI:10.1001/jamaneurol.2013.668. PMID 23599943.
  16. Ayzenberg I, Kleiter I, Schröder A, Hellwig K, Chan A, Yamamura T, Gold R; Kleiter; Schröder; Hellwig; Chan; Yamamura; Gold (Mar 1, 2013). “Interleukin 6 receptor blockade in patients with neuromyelitis optica nonresponsive to anti-CD20 therapy”. JAMA Neurol. 70 (3): 394—397. DOI:10.1001/jamaneurol.2013.1246. PMID 23358868.
  17. Araki M, Aranami T, Matsuoka T, Nakamura M, Miyake S, Yamamura T; Aranami; Matsuoka; Nakamura; Miyake; Yamamura (Jul 2013). “Clinical improvement in a patient with neuromyelitis optica following therapy with the anti-IL-6 receptor monoclonal antibody tocilizumab”. Mod Rheumatol. 23 (4): 827—831. DOI:10.1007/s10165-012-0715-9. PMC 3713263. PMID 22782533.
  18. Tocilizumab for thyroid eye disease. Cochrane Library.
  19. Тоцилизумаб при тиреоидной офтальмопатии (болезни глаз). Cochrane Library.
  20. FDA Approves Actemra (tocilizumab) Subcutaneous Injection for Giant Cell Arteritis. Drugs.com.
  21. FDA approves tisagenlecleucel for B-cell ALL and tocilizumab for cytokine release syndrome. US FDA (30 August 2017).
  22. Le, R. Q., Li, L., Yuan, W., Shord, S. S., Nie, L., Habtemariam, B. A., ... & Pazdur, R. (2018). FDA approval summary: tocilizumab for treatment of chimeric antigen receptor T cell‐induced severe or life‐threatening cytokine release syndrome. The oncologist, 23(8), 943. doi:10.1634/theoncologist.2018-0028 PMC 6156173 PMID 29622697
  23. 1 2 Tocilizumab: Arthritis drug may treat severe Covid (англ.), BBC News (19 ноября 2020).
  24. Arthritis drug tocilizumab cuts deaths from Covid, BBC, 12.02.2021
  25. Mark C. Genovese, James D. McKay, Evgeny L. Nasonov, Eduardo F. Mysler, Nilzio A. da Silva. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study (англ.) // Arthritis and Rheumatism. — 2008. — October (vol. 58, iss. 10). — P. 2968–2980. — ISSN 0004-3591. — doi:10.1002/art.23940. — PMID 18821691.
  26. 1 2 3 Arzneistoff-Profile : [нем.] / Dinnendahl, V ; Fricke, U. — 23. — Eschborn, Germany : Govi Pharmazeutischer Verlag, 2010. — Vol. 4. — ISBN 978-3-7741-9846-3.
  27. Jones, G; Sebba, A; Gu, J; Lowenstein, MB; Calvo, A; Gomez-Reino, JJ; Siri, DA; Tomsic, M; et al. (2010). “Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: The AMBITION study”. Annals of the Rheumatic Diseases. 69 (1): 88—96. DOI:10.1136/ard.2008.105197. PMC 3747519. PMID 19297346.
  28. Kallen, K.J. (2002). “The role of transsignalling via the agonistic soluble IL-6 receptor in human diseases”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1592 (3): 323—343. DOI:10.1016/s0167-4889(02)00325-7. PMID 12421676.
  29. 1 2 Markus Harwart. Die Entwicklung von Tocilizumab (нем.). Krankenpflege-Journal. Архивировано 15 октября 2018 года.
  30. Jab hope for rheumatoid arthritis (October 27, 2008).
  31. Oldfield, V; Dhillon, S; Plosker, GL (2009). “Tocilizumab”. Drugs. 69 (5): 609—632. DOI:10.2165/00003495-200969050-00007. PMID 19368420. Архивировано из оригинала 2011-10-08.
  32. Roche: FDA Approves Actemra For Rheumatoid Arthritis (11 January 2010).
  33. Australian Drug Evaluation Committee 263rd meeting resolutions. Therapeutic Goods Administration (27 May 2009). Архивировано 20 августа 2009 года.
  34. Anakinra (Kineret) to be deleted from the PBS. National Prescribing Service Limited (1 August 2010). Архивировано 3 июня 2012 года.
  35. Richards, Mark (20 July 2009). “Consent to the Distribution of New Medicines”. New Zealand Gazette. 2009 (105): 2418. Дата обращения 9 June 2015.
  36. Approval of proposal involving pegfilgrastim and tocilizumab. Pharmaceutical Management Agency (24 May 2013). Дата обращения: 9 июня 2015.
  37. Decision to widen access to tocilizumab (Actemra) for rheumatoid arthritis in patients who are unable to be treated with methotrexate. Pharmaceutical Management Agency (14 May 2014). Дата обращения: 9 июня 2015.
  38. Coward J, Kulbe H, Chakravarty P, Leader D, Vassileva V, Leinster DA, Thompson R, Schioppa T, Nemeth J, Vermeulen J, Singh N, Avril N, Cummings J, Rexhepaj E, Jirström K, Gallagher WM, Brennan DJ, McNeish IA, Balkwill FR (September 15, 2011). “Interleukin-6 as a therapeutic target in human ovarian cancer”. Clin Cancer Res. 17 (18): 6083—96. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-11-0945. PMC 3182554. PMID 21795409.
  39. 1 2 Milagre CS, Gopinathan G, Everitt G, Thompson RG, Kulbe H, Zhong H, Hollingsworth RE, Grose R, Bowtell DD, Hochhauser D, Balkwill FR (April 1, 2015). “Adaptive upregulation of EGFR limits attenuation of tumor growth by neutralizing IL6 antibodies, with implications for combined therapy in ovarian cancer”. Cancer Res. 75 (7): 1255—64. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-14-1801. PMC 4384986. PMID 25670170.
  40. Roche links with UK gov for ground-breaking PAH trial. PharmaTimes Media Ltd (6 января 2016).
  41. Clinical trial number NCT03644667 for "Tocilizumab in Cardiac Transplantation" at ClinicalTrials.gov
  42. Xu, K., Cai, H., Shen, Y., Ni, Q., Chen, Y., Hu, S., … & Qiu, Y. (2020). Management of corona virus disease-19 (COVID-19): the Zhejiang experience. Zhejiang da xue xue bao. Yi xue ban= Journal of Zhejiang University. Medical sciences, 49(1), 0. PMID 32096367
  43. China approves use of Roche drug in battle against coronavirus complications
  44. 1 2 Coronavirus, farmaco per curare l'artrite reumatoide efficace su due pazienti con polmonite severa da Covid 19 (итал.), Il fatto quotidiano (9 marzo 2020).
  45. Favipiravir Combined With Tocilizumab in the Treatment of Corona Virus Disease 2019. National Library of Medicine (March 17, 2020).
  46. 3 patients get better on arthritis drug
  47. Coronavirus, via libera dell'Aifa al farmaco anti-artrite efficace su 3 pazienti e a un antivirale: test in 5 centri (итал.). www.ilmessaggero.it.
  48. Marie-Hélène Odièvre, Charles de Marcellus, Hubert Ducou Le Pointe, Slimane Allali, Anne Sophie Romain. Dramatic improvement after Tocilizumab of a severe COVID-19 in a child with sickle cell disease and acute chest syndrome (англ.) // American Journal of Hematology. — 2020. — 1 May. — ISSN 1096-8652. — doi:10.1002/ajh.25855.
  49. Hundt, Melanie A.; Deng, Yanhong; Ciarleglio, Maria M.; Nathanson, Michael H.; Lim, Joseph K. (2020). “Abnormal Liver Tests in COVID‐19: A Retrospective Observational Cohort Study of 1827 Patients in a Major U.S. Hospital Network”. Hepatology. DOI:10.1002/hep.31487. PMID 32725890.
  50. Belli, Brita, Strong link found between abnormal liver tests and poor COVID-19 outcomes, Yale News, August 6, 2020
  51. Roche provides an update on the phase III COVACTA trial of Actemra/RoActemra in hospitalized patients with severe COVID-19 associated pneumonia (англ.). www.roche.com (29 July 2020). Дата обращения: 18 августа 2020.
  52. Alijotas-Reig, Jaume; Esteve-Valverde, Enrique; Belizna, Cristina; Selva-O'Callaghan, Albert; Pardos-Gea, Josep; Quintana, Angela; Mekinian, Arsene; Anunciacion-Llunell, Ariadna; Miró-Mur, Francesc (July 2020). “Immunomodulatory therapy for the management of severe COVID-19. Beyond the anti-viral therapy: A comprehensive review”. Autoimmunity Reviews [англ.]. 19 (7): 102569. DOI:10.1016/j.autrev.2020.102569. PMID 32376394.
  53. Stone, John H.; Frigault, Matthew J.; Serling-Boyd, Naomi J.; Fernandes, Ana D.; Harvey, Liam; Foulkes, Andrea S.; Horick, Nora K.; Healy, Brian C.; Shah, Ruta; Bensaci, Ana Maria; Woolley, Ann E. (2020-10-21). “Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19”. New England Journal of Medicine. 0 (0): null. DOI:10.1056/NEJMoa2028836. ISSN 0028-4793.
  54. Sample, Ian. Rheumatoid arthritis drug appears to help Covid patients in ICU (англ.), The Guardian (19 ноября 2020).
  55. Initial data shows arthritis drug is effective in treating sickest Covid-19 patients (англ.). www.imperial.nhs.uk. Дата обращения: 19 ноября 2020.

Литература[править | править код]

Ссылки[править | править код]