Убиквитин карбокси-концевая гидролаза L1

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Это старая версия этой страницы, сохранённая InternetArchiveBot (обсуждение | вклад) в 04:13, 10 декабря 2021 (Добавление ссылок на электронные версии книг (20211209sim)) #IABot (v2.0.8.3) (GreenC bot). Она может серьёзно отличаться от текущей версии.
Перейти к навигации Перейти к поиску
Убиквитин карбокси-концевая гидролаза L1
Доступные структуры
PDBПоиск ортологов: PDBe RCSB
Список идентификаторов PDB

4JKJ, 2ETL, 2LEN, 3IFW, 3IRT, 3KVF, 3KW5, 4DM9

Идентификаторы
ПсевдонимыUCHL1, HEL-117, NDGOA, PARK5, PGP 9.5, PGP9.5, PGP95, Uch-L1, HEL-S-53, ubiquitin C-terminal hydrolase L1, SPG79, UCHL-1
Внешние IDOMIM: 191342 MGI: 103149 HomoloGene: 37894 GeneCards: UCHL1
Расположение гена (человек)
4-я хромосома человека
Хр.4-я хромосома человека[1]
4-я хромосома человека
Расположение в геноме UCHL1
Расположение в геноме UCHL1
Локус4p13Начало41,256,413 bp[1]
Конец41,268,455 bp[1]
Расположение гена (Мышь)
5-я хромосома мыши
Хр.5-я хромосома мыши[2]
5-я хромосома мыши
Расположение в геноме UCHL1
Расположение в геноме UCHL1
Локус5 C3.1|5 35.95 cMНачало66,833,434 bp[2]
Конец66,844,577 bp[2]
Паттерн экспрессии РНК
Bgee
ЧеловекМышь (ортолог)
Наибольшая экспрессия в
  • lateral nuclear group of thalamus

  • Pars compacta

  • superior vestibular nucleus
Наибольшая экспрессия в
  • superior cervical ganglion

  • medial dorsal nucleus

  • transitional epithelium of urinary bladder

  • medial vestibular nucleus

  • ventromedial nucleus

  • dentate gyrus of hippocampal formation granule cell

  • primary visual cortex

  • dorsomedial hypothalamic nucleus
Дополнительные справочные данные
BioGPS
Дополнительные справочные данные
Генная онтология
Молекулярная функция
Компонент клетки
Биологический процесс
Источники: Amigo, QuickGO
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez

7345

22223

Ensembl

ENSG00000154277

ENSMUSG00000029223

UniProt

P09936

Q9R0P9

RefSeq (мРНК)

NM_004181

NM_011670

RefSeq (белок)

NP_004172

NP_035800

Локус (UCSC)Chr 4: 41.26 – 41.27 MbChr 5: 66.83 – 66.84 Mb
Поиск по PubMedИскать[3]Искать[4]
Логотип Викиданных Информация в Викиданных
Смотреть (человек)Смотреть (мышь)

Убиквитин карбокси-концевая гидролаза L1 (Шифр КФ 3.1.2.15, убиквитин-С-концевая гидролаза, UCH-L1) представляет собой деубиквитинирующий фермент.

Функция

UCH-L1 является членом семейства генов, продукты которого гидролизуют небольшие С-концевые аддукты убиквитина с образованием мономера убиквитина. Экспрессия UCH-L1 высокоспецифична для нейронов и клеток диффузной нейроэндокринной системы и их опухолей. Он широко присутствует во всех нейронах (составляет 1-2 % от общего белка мозга), специфически экспрессируется в нейронах и семенниках/яичниках[5][6].

Каталитическая триада UCH-L1 содержит цистеин в положении 90, аспартат в положении 176 и гистидин в положении 161, которые отвечают за его гидролазную активность[7].

Актуальность для нейродегенеративных расстройств

Точечная мутация (I93M) в гене, кодирующем этот белок, считается причиной болезни Паркинсона в одной немецкой семье, хотя это открытие является спорным, поскольку других пациентов с болезнью Паркинсона с этой мутацией обнаружено не было[8][9].

Кроме того, было обнаружено, что полиморфизм (S18Y) в этом гене связан со снижением риска болезни Паркинсона[10]. В частности, было показано, что этот полиморфизм обладает антиоксидантной активностью[11].

Другой потенциально защитной функцией UCH-L1 является его способность стабилизировать моноубиквитин, важный компонент протеасомной системы убиквитина. Считается, что, стабилизируя мономеры убиквитина и тем самым предотвращая их деградацию, UCH-L1 увеличивает доступный пул убиквитина, который должен быть помечен на белках, предназначенных для деградации протеасомой[12].

Ген также связан с болезнью Альцгеймера и необходим для нормальной синаптической и когнитивной функции[13]. Потеря UCH-L1 увеличивает восприимчивость бета-клеток поджелудочной железы к запрограммированной гибели клеток, что указывает на то, что этот белок играет защитную роль в нейроэндокринных клетках, и иллюстрирует связь между диабетом и нейродегенеративными заболеваниями[14].

У пациентов с ранней нейродегенерацией, у которых причинная мутация была в гене UCH-L1 (в частности, в связывающем домене убиквитина, E7A), демонстрируют слепоту, мозжечковую атаксию, нистагм, дисфункцию спинного столба и дисфункцию верхних мотонейронов[15].

Эктопическая экспрессия

Хотя экспрессия белка UCH-L1 специфична для нейронов и ткани яичка/яичника, было обнаружено, что он экспрессируется в определённых линиях клеток опухоли легких[16]. Эта аномальная экспрессия UCH-L1 вовлечена в ракообразование и привела к обозначению UCH-L1 как онкогена[17]. Кроме того, есть доказательства того, что UCH-L1 может играть роль в патогенезе мембранного гломерулонефрита, поскольку экспрессия UCH-L1 de novo в подоцитах наблюдалась в PHN, крысиной модели mGN человека[18]. Считается, что эта экспрессия UCH-L1 вызывает, по крайней мере, частичную гипертрофию подоцитов[19].

Белковая структура

Человеческий UCH-L1 и близкородственный белок UCHL3 имеют одну из самых сложных узловых структур из когда-либо обнаруженных у белков, с пятью пересечениями узлов. Предполагается, что структура узла может повысить устойчивость белка к деградации в протеасоме[20][21].

Конформация белка UCH-L1 также может быть важным признаком нейропротекции или патологии. Например, было показано, что димер UCH-L1 проявляет потенциально патогенную лигазную активность и может приводить к вышеупомянутому увеличению агрегации α-синуклеина[22]. Было показано, что полиморфизм S18Y UCH-L1 менее склонен к димеризации[12].

Взаимодействия

Убиквитин карбоксиконцевая гидролаза L1, как было показано, взаимодействует с субъединицей 5 конститутивного фотоморфогенного гомолога COP9[23].

Также было показано, что UCH-L1 взаимодействует с α-синуклеином, другим белком, участвующим в патологии болезни Паркинсона . Сообщается, что эта активность является результатом его активности убиквитиллигазы, которая может быть связана с патогенной мутацией I93M в гене[22].

Совсем недавно было продемонстрировано, что UCH-L1 взаимодействует с лигазой E3, паркином. Было продемонстрировано, что паркин связывает и убиквитинилирует UCH-L1, способствуя лизосомной деградации UCH-L1[24].

См. также

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000154277 - Ensembl, May 2017
  2. ↑ 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000029223 - Ensembl, May 2017
  3. ↑ Ссылка на публикацию человека на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ↑ Ссылка на публикацию мыши на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ↑ "Isolation of PGP 9.5, a new human neurone-specific protein detected by high-resolution two-dimensional electrophoresis". Journal of Neurochemistry. 40 (6): 1542—7. Jun 1983. doi:10.1111/j.1471-4159.1983.tb08124.x. PMID 6343558.
  6. ↑ Entrez Gene: UCHL1 ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1 (ubiquitin thiolesterase).
  7. ↑ "Structural basis for conformational plasticity of the Parkinson's disease-associated ubiquitin hydrolase UCH-L1". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 103 (12): 4675—80. Mar 2006. doi:10.1073/pnas.0510403103. PMID 16537382.
  8. ↑ "The ubiquitin pathway in Parkinson's disease". Nature. 395 (6701): 451—2. Oct 1998. doi:10.1038/26652. PMID 9774100.
  9. ↑ "The Ile93Met mutation in the ubiquitin carboxy-terminal-hydrolase-L1 gene is not observed in European cases with familial Parkinson's disease". Neuroscience Letters. 270 (1): 1—4. Jul 1999. doi:10.1016/s0304-3940(99)00465-6. PMID 10454131.
  10. ↑ "ACT and UCH-L1 polymorphisms in Parkinson's disease and age of onset". Movement Disorders. 17 (4): 767—71. Jul 2002. doi:10.1002/mds.10179. PMID 12210873.
  11. ↑ "The S18Y polymorphic variant of UCH-L1 confers an antioxidant function to neuronal cells". Human Molecular Genetics. 17 (14): 2160—71. Jul 2008. doi:10.1093/hmg/ddn115. PMID 18411255.
  12. ↑ 1 2 "Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 binds to and stabilizes monoubiquitin in neuron". Human Molecular Genetics. 12 (16): 1945—58. Aug 2003. doi:10.1093/hmg/ddg211. PMID 12913066.
  13. ↑ "Ubiquitin hydrolase Uch-L1 rescues beta-amyloid-induced decreases in synaptic function and contextual memory". Cell. 126 (4): 775—88. Aug 2006. doi:10.1016/j.cell.2006.06.046. PMID 16923396.
  14. ↑ "Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 is required for pancreatic beta cell survival and function in lipotoxic conditions". Diabetologia. 55 (1): 128—40. Jan 2012. doi:10.1007/s00125-011-2323-1. PMID 22038515.
  15. ↑ "Recessive loss of function of the neuronal ubiquitin hydrolase UCHL1 leads to early-onset progressive neurodegeneration". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110 (9): 3489—94. Feb 2013. doi:10.1073/pnas.1222732110. PMID 23359680.
  16. ↑ "Discovery of inhibitors that elucidate the role of UCH-L1 activity in the H1299 lung cancer cell line". Chemistry & Biology. 10 (9): 837—46. Sep 2003. doi:10.1016/j.chembiol.2003.08.010. PMID 14522054.
  17. ↑ "The de-ubiquitinase UCH-L1 is an oncogene that drives the development of lymphoma in vivo by deregulating PHLPP1 and Akt signaling". Leukemia. 24 (9): 1641—55. Sep 2010. doi:10.1038/leu.2010.138. PMID 20574456.
  18. ↑ "A new role for the neuronal ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 (UCH-L1) in podocyte process formation and podocyte injury in human glomerulopathies". The Journal of Pathology. 217 (3): 452—64. Feb 2009. doi:10.1002/path.2446. PMID 18985619.
  19. ↑ "UCH-L1 induces podocyte hypertrophy in membranous nephropathy by protein accumulation". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. 1842 (7): 945—58. Jul 2014. doi:10.1016/j.bbadis.2014.02.011. PMID 24583340.
  20. ↑ Peterson. Knots in proteins. Science News (14 октября 2006). Дата обращения: 11 сентября 2008. Архивировано 21 апреля 2008 года.
  21. ↑ "Intricate knots in proteins: Function and evolution". PLOS Computational Biology. 2 (9): e122. Sep 2006. doi:10.1371/journal.pcbi.0020122. PMID 16978047.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  22. ↑ 1 2 "The UCH-L1 gene encodes two opposing enzymatic activities that affect alpha-synuclein degradation and Parkinson's disease susceptibility". Cell. 111 (2): 209—18. Oct 2002. doi:10.1016/s0092-8674(02)01012-7. PMID 12408865.
  23. ↑ "Interaction and colocalization of PGP9.5 with JAB1 and p27(Kip1)". Oncogene. 21 (19): 3003—10. May 2002. doi:10.1038/sj.onc.1205390. PMID 12082530.
  24. ↑ "Parkin-mediated K63-polyubiquitination targets ubiquitin C-terminal hydrolase L1 for degradation by the autophagy-lysosome system". Cellular and Molecular Life Sciences. 72 (9): 1811—24. May 2015. doi:10.1007/s00018-014-1781-2. PMID 25403879.

Дальнейшее чтение

Ссылки

Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Убиквитин_карбокси-концевая_гидролаза_L1&oldid=118521236