Холинэстераза

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Холинэстераза
Изображение
Молекулярная функция cholinesterase activity[d][1]
Шифр КФ 3.1.1.8[2]

Холинэстеразы (от Холин — греч. χολή «жёлчь» и эстеразы) — группа ферментов из класса гидролаз карбоновых кислот, субстратами которых являются сложные эфиры холина с уксусной, пропионовой или масляной кислотами. Одной из важных качественных реакций на фермент является — ингибирование алкалоидом эзерином в концентрации 10−5 — 10−8М.

Номенклатура холинэстераз[править | править код]

  • Название первой подгруппы гидролаз — ацетилхолин-ацетилгидролаза (шифр фермента 3.1.1.7)[3]

Чаще используют тривиальные названия — ацетилхолинэстераза, ацетилхолингидролаза или холинэстераза I. Этот подтип ферментов гидролизует ацетилхолин.

  • Название второй подгруппы гидролаз — ацетилхолин-ацилгидролаза (шифр фермента 3.1.1.8), а тривиальное название холинэстераза, с синонимами псевдохолинэстераза, бутирилхолинэстераза, холинэстераза II, пропионилхолинэстераза. Гидролизует бутирилхолин, пропионилхолин и др.

Биологическая роль[править | править код]

Трёхмерная модель молекулы ацетилхолинэстеразы
лат. Butyrylcholinesterase
  • Сывороточная холинэстераза (КФ 3.1.1.8.) выполняет в организме защитные функции. В частности, она предохраняет от инактивации ацетилхолинэстеразу, поскольку с большой скоростью гидролизует ингибитор данного фермента — бутирилхолин[4]. Установлено, что введение в кровь животным сывороточной холинэстеразы лошади или рекомбинантной холинэстеразы человека на 100 % защищает их от смертельных доз зарина, зомана и Vx-газов. Холинэстераза является главным ферментом, который метаболизирует кокаин и его производные с образованием нетоксичных продуктов распада, поэтому препараты на основе холинэстеразы могут быть использованы при передозировке этого психоактивного вещества.[5]

Взаимодействие холинэстеразы с ингибиторами и реактиваторами[править | править код]

Ингибитор — это вещество, которое снижает активность ферментов (каталитические яды). Ингибиторами холинэстеразы являются некоторые природные и синтетические соединения: фосфорорганические соединения (ФОС), эфиры N-алкилкарбаминовых кислот (карбаматы), четвертичные аммониевые основания, гетероциклические соединения, содержащие третичный или четвертичный атом азота. Некоторые характеристики данных веществ представлены в табл. 1. ФОС и карбаматы иногда называют «полусубстратами» или «плохими субстратами»[4].

  • ФОС гидролизуются в активном центре фермента, остаток фосфорила взаимодействует с ОН-группой серина активного центра с образованием «фосфорил-фермента». Следующая стадия катализа — гидролиз «фосфорил-фермента» водой и образование свободного фермента — идет очень медленно, так что активность фермента не восстанавливается. Процесс является необратимым. Активность «фосфорил-фермента» можно восстановить при помощи реактиваторов (например дипироксима) который вытесняет остаток фосфорила из связи холинэстеразы, и молекула фермента освобождается для взаимодействия с субстратом. Фосфорорганические соединения оказывают мощное отравляющее действие на организм. Причиной отравления является накопление негидролизованного ацетилхолина, которое приводит сначала к ускорению проведения нервных импульсов (возбуждение) и далее к блокированию передачи нервных импульсов (паралич). ФОС используют в качестве боевых отравляющих веществ (БОВ), инсектицидов и лекарственных средств[6].
  • Карбаматы так же, как и ФОС, гидролизуются в активном центре фермента, отщепленный остаток карбаминовой кислоты взаимодействует с ОН-группой серина с образованием «карбамоил-фермента». Следующая стадия катализа — его гидролиз водой и образование свободного фермента — идет быстрее, чем гидролиз «фосфорил-фермента», но медленнее, чем природных «ацил-ферментов». Активность холинэстеразы блокируется карбаматами на несколько часов и затем восстанавливается. Это обратимый тип ингибирования. Карбаматы широко используются в качестве лекарственных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний, при параличах и других болезнях[7]. Описано также масштабное применение физостигмина — обратимого ингибитора холинэстеразы — в качестве профилактического средства от возможного отравления БОВ. В 1991 г. в период войны в Аденском заливе физостигмин был введен 400 тыс. американских солдат с целью скоротечного блокирования (и, следовательно, защиты от инактивации) ацетилхолинэстеразы и холинэстеразы, так как ожидалась атака армии Ирака с использованием нервных газов[8].

Таблица 1. Ингибиторы холинэстеразы и их действие

Класс соединений Тип связи с холинэстеразой Ингибирование Препараты
Фосфорорганические соединения Ковалентная в активном центре Необратимое хлорофос, тиофос, армин, зарин, табун
Карбаматы Ковалентная связь в активном центре Обратимое физостигмин, карбарил (севин), неостигмин(прозерин), аминокарб
Четвертичные аммониевые и гетероциклические соединения Комплекс с анионным центром фермента Конкурентное алкалоиды, галантамин, такрин, донепезил, эдрофония хлорид

Роль активности холинэстеразы в анестезиологии[править | править код]

Необходимость изучения вариантов холинэстеразы возникла в середине 1960-х годов. В это время в хирургии стали использовать миорелаксант сукцинилхолин для кратковременной остановки дыхания у пациентов на 3—10 мин. Расчёт проводился на человека с нормальной активностью сывороточной холинэстеразы, но возникли осложнения — если активность холинэстеразы у пациента снижена или отсутствует, то количество миорелаксанта, воздействующее на нервно-мышечное соединение, значительно возрастает и длительность апноэ может составить несколько часов (отмечен случай 9-часового апноэ), что может угрожать жизни больного[8]. При проведении хирургических операций чувствительными к сукцинилхолину оказываются от 4 до 7 % больных. В Дании в 1972 году был создан Исследовательский центр холинэстеразы, в котором к 2000 году обследовались 2300 пациентов из 62 семей.

Изменение активности холинэстеразы при различных заболеваниях[править | править код]

Активность холинэстеразы снижается при:

Во многих случаях снижение активности холинэстеразы в сыворотке обусловлена снижением синтезирующей функции печени.

Активность холинэстеразы увеличивается при:

Изображения[править | править код]

Примечания[править | править код]

  1. InterPro release 2019-Nov-12 — 2019-11-12 — 2019.
  2. Swiss Prot — 1986.
  3. Д. Г. Кнорре. «Биологическая химия: Учеб. для хим., биол. и мед. спец. вузов». — 3-е. — М.: «Высшая школа», 2000. — С. 457. — ISBN 5-06-003720-7.
  4. 1 2 А. П. Бресткин, А. П. Кузнецова. «Холинэстеразы наземных животных и гидробионтов». — Владивосток: «Высшая школа», 1997. — С. 15.
  5. Старостина В.К.; Дёгтева С.А. Холинэстераза: Методы Анализа И Диагностическое Значение (PDF). asld.baikal.ru 8. ЗАО «Вектор-Бест» (2008).
  6. Краткая химическая энциклопедия. — 1. — М.:Советская энциклопедия, 1961. — Т. 1. — С. 282.
  7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. — М.:Новая волна, 2002. — С. 201.
  8. 1 2 Старостина В.К.,Дёгтева С.Д. Холинэстераза: методы анализа и диагностическое значение. — Новосибирск:Вектор-Бест, 2008. — С. 14.

Ссылки[править | править код]