Интерактом: различия между версиями

[непроверенная версия]

Содержимое удалено Содержимое добавлено

Линейный

Версия от 18:56, 1 апреля 2017

Интерактом (англ. Interactome) — термин молекулярной биологии, обозначающий (полный) набор взаимодействий в отдельной клетке. Взаимодействия могу быть разные:

Непосредственно физические взаимодействия между молекулами (например, белок-белковые взаимодействия)
Непрямые взаимодействия генов

Слово «интерактом» было изначально придумано в 1999 году группой французских ученых во главе с Бернардом Жаком^[1]. Хотя интерактомы являются биологическими сетями, их не следует путать с другими биологическими сетями, такими как нейронные и трофические.

Интерактомика (англ. Interactomics) - это дисциплина, находящаяся на стыке биоинформатики и биологии, которая занимается изучением взаимодействий и последствий этих взаимодействий между белками и другими молекулами внутри клетки^[2]. Таким образом, целью интерактомики является сравнение сетей взаимодействий (т.е интерактомов) у различных видов, для того чтобы узнать какие черты таких сетей сохранились или изменились. Она является примером науки, которая позволяет взглянуть на организм или биосистему в целом. В ней собраны большие наборы полногеномных и протеомных данных и определены корреляции между молекулами. Из этой информации формулируются новые гипотезы об ответных реакциях этих молекул, которые могут быть проверены в новых экспериментах^[3].

Сети молекулярных и генетических взаимодействий

Молекулярные взаимодействия могут появляться между молекулами различных групп биохимических веществ (белки, нуклеиновые кислоты, липиды, углеводы), а также в пределах одной группы. В случае, когда такие молекулы физически связаны, они образуют сети молекулярных взаимодействий, которые обычно классифицируются согласно природе вовлеченных соединений.

Чаще всего термин "интерактом" относится к сетям белок-белковых взаимодействий или к их подмножествам. Например, интерактом белка Sirt-1 — это сеть, включающая Sirt-1 и белки, напрямую взаимодействующие с ним. А интерактом второго порядка семейства Sirt^[5]^[6] иллюстрирует взаимодействия между соседями соседей. Другой широко изученный тип интерактома — белок-ДНКовый интерактом (также называемый генно-регуляторной сетью) — это сеть, образованная транскрипционными факторами, хроматин-регуляторными белками и их ген-мишенями. Даже метаболические сети могут рассматриваться как сети молекулярных взаимодействий: метаболиты, т.е химические компоненты клетки превращаются друг в друга с помощью ферментов, которые должны физически связаться со своими субстратами.

Все типы интерактомов взаимосвязаны и перекрываются. Например, белковые интерактомы содержат много ферментов, которые в свою очередь формируют биохимические сети. Подобным же образом, ген-регуляторные сети пересекаются с сетями белковых взаимодействий и с сигнальными сетями.

Было предположено, что размер интерактома организма коррелирует с биологической сложностью организма лучше, чем размер генома^[7]. Однако, карты белок-белковых взаимодействий, содержащие несколько тысяч бинарных взаимодействий и доступные для нескольких видов, все еще окончательно не завершены, и поэтому, размеры интерактомов остаются причиной споров.

Гены взаимодействуют таким образом, что они влияют на функции друг друга. Например, мутация может быть вредоносна, однако, если она сочетается с другой мутацией, такая комбинация может оказаться летальной. О таких генах говорят, что они «генетически взаимодействуют». Гены, связанные таким образом, формируют сети генетических взаимодействий. Цели изучения этих сетей: развитие функциональных карт процессов в клетке, идентификация мишеней лекарств и предсказание функций неохарактеризованных генов.

В 2010 году наиболее полный из существующих интерактомов был основан на 5.4 млн попарных сравнений генов, описывал взаимодействие 75% всех генов и включал 170 тысяч взаимодействий. Эти гены были сгруппированы на основе схожести функций для построения функциональной карты клеточных процессов. С помощью этого метода стало возможным предсказание функции известных генов лучше, чем при помощи любых других подобных методов, а также добавление функциональной информации о ранее не описанных генах. Из этой модели генетические взаимодействия могут рассматриваться на разных масштабах, что поможет в изучении консервативности генов. В ходе исследования было замечено, что отрицательных взаимодействий вдвое больше, чем положительных и они более информативны, а также гены с большим количеством взаимодействий в случае повреждения более склонны привести к летальному исходу^[9].

Экспериментальные методы создания интерактомов

Основной элемент белковой сети — белок-белковое взаимодействие. В то время, как существует много методов исследовать белок-белковые взаимодействия, только немногие из них используются при создании интерактомов.

Двугибридная дрожжевая система^[10] используется для определения бинарных прямых физических взаимодействий между двумя белками. Кратко и неформально, метод заключается в том, чтобы проанализировать взаимодействие белков in vivo в дрожжах путем связывания интересующих белков A и B с разделенными ДНК-связывающим и активационным доменами некоторого активатора транскрипции (например Gal4) соответственно. Конструкция "белок A + ДНК-связывающий домен" называется наживкой (англ. bait), а конструкция "белок B + активационный домен" называется жертвой (англ. prey). Если взаимодействие происходит, то из двух фрагментов собирается функциональный активатор транскрипции, который запускает транскрипцию репортерного гена (например, вырабатывающего некий флюоресцентный белок), иначе репортерный ген не транскрибируется и ничего не происходит.

Плюсы метода в том, что он достаточно прост, не требует специального оборудования и может применяться для целых библиотек, что делает yeast two-hybrid выбором по умолчанию для построения интерактомов.

Большая проблема yeast two-hybrid - ложноположительные и ложноотрицательные срабатывания:

Ложноположительные срабатывания могут иметь разную природу и зависят от типа Y2H. Среди причин ложноположительных результатов может быть случай, когда белки способны взаимодействовать физически, но при этом в живом организме обычно этого не делают, потому что находятся в разных местах клетки, или вообще в разных видах клеток. Также ЛП может быть вызвано взаимодействием жертвы с репортерным белком. Белки, некорректно свернутые, также могут участвовать в нестандартных взаимодействиях.

В классическом (с Gal4) yeast two-hybrid очень сложно обнаружить взаимодействия мембранных белков. Также связь между двумя белками в Y2H несимметрична: зависит от того, какой белок входит в наживку, а какой в жертву. Еще причина ложноотрицательного ответа может быть в том, что настоящее взаимодействие белков не в контексте Y2H может быть вызвано посттрансляционными модификациями, а в Y2H этих модификаций нет.

Другой частоиспользуемый способ определения взаимодействия белков - ко-иммунопреципитация^[11] (англ. co-immunoprecipitation) с последующей масс-спектрометрией. Ко-иммунопреципитация - частный случай аффинной хроматографии. Она позволяет найти белковые комплексы, из которых можно построить интерактом (так называемые co-complex networks или co-complex connections). Метод заключается в выполнении следующего неформального алгоритма^[12]:

Сделать лизис клеток при помощи неионного денатуранта;
Добавить в результат лизиса специфические антитела, которые связываются с интересующими исследователей белками;
Удалить не связанные с антителами белки;
Остаток проанализировать при помощи масс-спектрометрии. Если связь между белками A и B есть, то при масс-спектрометрии в образец помимо связанного с антителом белка A попадет и связанный с белком A белок B;

Плюсы технологии в том, что исследуемые белки находятся в натуральной конформации во время опыта. На взаимодействие между белками опыт влияет очень слабо. Однако co-IP может не поймать слабое взаимодействие и не может отличить прямое взаимодействие от непрямого (при участии белков-посредников, чье присутствие не может быть исключено при этом методе).

Оба метода имеют высокую производительность. Комбинация "ко-иммунопреципитация + масс-спектрометрия" не имеет таких проблем с ложноположительными и ложноотрицательными срабатываниями, как Y2H, и используются в качестве золотого стандарта. Но двугибридная дрожжевая система лучше показывает неспецифические физические взаимодействия, в то время как co-IP + MS лучше демонстрируют функциональные белок-белковые взаимодействия in vivo.^[13]^[14]

Изучение интерактомов различных видов живых организмов

Вирусные интерактомы

Белковые вирусные интерактомы содержат взаимодействия между белками вирусов или фагов. Эти интерактомы были одним из первых проектов, поскольку геномы вирусов и фагов невелики и все белки могу быть проанализированы с небольшими затратами. Вирусные интерактомы связаны с интерактомами их хозяев, формируя сети взаимодействий вируса и хозяина^[15]. Некоторые опубликованные вирусные интерактомы включают:

Бактериофаги

Escherichia coli бактериофаг лямбда^[16]
Escherichia coli бактериофаг T7^[англ.]^[17]
Streptococcus pneumoniae бактериофаг Dp-1^[18]
Streptococcus pneumonia бактериофаг Cp-1^[19]

Вирусы человека (млекопитающих)

Вирус ветряной оспы человека (VZV)^[20]
Вирус Шандипуры^[англ.]^[21]
Вирус Эпштейна-Барр (EBV)^[22]
Вирус гепатита C (HPC)^[23]
Вирус гепатита E^[англ.] (HEV)^[24]
Вирус простого герпеса первого типа (HSV-1)^[22]
Герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши^?! (KSHV)^[22]
Цитомегаловирус мыши (mCMV)^[22]

Бактериальные интерактомы

Белок-белковые взаимодействия относительно немногих бактерий были исследованы. Однако, ни один из этих интерактомов не является полным. На самом деле, было оценено, что ни один из них не покрывает больше, чем 20-30 % всех взаимодействий в основном из-за того, что эти исследования включали один метод, который открывает только одно подмножество взаимодействий. Среди опубликованных бактериальных интерактомов представлены следующие:

Вид	Количество белков	Количество взаимодействий	метод	ссылка
Helicobacter pylori	1,553	~3,004	Y2H	^[25]^[26]
Campylobacter jejuni^[англ.]	1,623	11,687	Y2H	^[27]
Treponema pallidum	1,040	3,649	Y2H	^[28]
Escherichia coli	4,288	(5,993)	AP/MS	^[29]
Escherichia coli	4,288	2,234	Y2H	^[30]
Mesorhizobium loti^[англ.]	6,752	3,121	Y2H	^[31]
Mycobacterium tuberculosis	3,959	>8000	B2H	^[32]
Mycoplasma genitalium	482		AP/MS	^[33]
Synechocystis^[англ.] sp. PCC6803	3,264	3,236	Y2H	^[34]
Staphylococcus aureus (MRSA)	2,656	13,219	AP/MS	^[35]

Интерактомы E.coli и Mycoplasma были проанализированы с помощью афинной очистки и масс-спектрометрии полномасштабного белкового комплекса, следовательно, не так просто определить прямые взаимодействия. Остальные интерактомы исследовались с помощью двугибридной дрожжевой системы. Интерактом Mycobacterium tuberculosis был проанализирован с помощью бактериальной двугибридной дрожжевой системы.

Эукариотические интерактомы

Пока ни один интерактом эукариот не был полностью охарактеризован, более 90 % белков в дрожжах Saccharomyces cerevisiae были изучены и их взаимодействия охарактеризованы, что делает этот интерактом наиболее хорошо охарактеризованным^[36]^[37]^[38] . Виды, чьи интерактомы тоже неплохо изучены, включают:

Базы интерактомных данных

Существует множество баз интерактомных данных, и существующие базы могут быть классифицированы по-разному.

Базы интерактомных данных можно разделить на^[41]:

По способу получения данных: экспериментальные (литературно-курируемые (англ. literature-curated) и высокопроизводительные (англ. high-throughput )), предсказание in silica, метаагрегация;
По исследуемому виду (видам);
По типу связи: прямая бинарная связь (есть или нет прямого физического взаимодействия), небинарные связи возможно без прямого физического взаимодействия^[42], получаемые ко-комплексными (англ. co-complex) методами вроде ко-иммунопреципитации^[43], совмещенной с масс-спектрометрией, разные наборы сетей (для метаагрегаторов), бинарная связь, предсказываемая in silica.

Название базы	Краткое описание базы	Виды	Тип сети	Организация	Статус
Human Reference Protein Interactome Project^[44]	Проект референского интерактома человека	Homo sapiens	Бинарная, получаемая при помощи yeast two-hybrid.	Center for Cancer Systems Biology^[45]	Активна, продолжаются эксперименты по получению новой версии человеческого протеинового интерактома (HI-III), что должно составить примерно 77% от всего пространства поиска
Molecular Interaction Database (MINT)^[46]	Агрегатор литературно-курируемых экспериментальных данных о разных организмах	На момент 01.04.2017 611 видов^[47]	co-complex и бинарная	Molecular Genetics Laboratory, University of Rome, "Tor Vergata"^[48]	Активна
Database of Interacting Proteins^[49]	Агрегатор литературно-курируемых экспериментальных данных о разных организмах	Escherichia coli Rattus norvegicus Homo sapiens Saccharomyces cerevisiae Mus musculus Drosophila melanogaster Helicobacter pylori^[41]	Разные виды связей (co-complex, бинарная)	University of California, Los Angeles	Не доступна (дата доступа 01.04.2017)
Biological Interaction Network Databank (или Database)^[50]	Агрегатор литературно-курируемых экспериментальных данных о разных организмах	Homo sapiens Saccharomyces cerevisiae Mus musculus Helicobacter pylori	Разные виды связей	amuel Lunenfeld Research Institute at Mount Sinai Hospital, Toronto^[51]	Не доступна из-за проблем с финансированием^[52]
GeneMANIA^[53]	Сервис для предсказания функций генов in silica на основе агрегированных данных из других баз	На момент 01.04.2017 9 видов^[53]	Разные виды связей	University of Toronto^[54]	Активна
High-quality interactomes (HINT)^[55]	Курируемый агрегатор экспериментальных данных	На момент 01.04.2017 12 видов	Разные виды связей	Yu Lab, Cornell University^[56]	Активна, обновляется каждый день
IntAct Molecular Interaction Database^[57]	Курируемый агрегатор экспериментальных данных	На момент 01.04.2017 7 основных видов^[58]	Разные виды связей	Cambridge^[59]	Активна
Biological General Repository for Interaction Datasets (BioGRID)^[60]	Курируемый агрегатор экспериментальных и предсказанных in silica данных	Список видов указан на ^[61]	Разные виды связей	Princeton, Mount Sinai Hospital, University of Edinburgh, University of Montreal^[62]	Активна
Integrated Network Database (IntNetDB)^[63]	Предсказанная in silica сеть	Homo sapiens	Бинарная in silica	hanlab.genetics.ac.cn	Не доступна (дата доступа 01.04.2017)
The Drosophila Interactions Database (DroID)^[64]	Курируемый агрегатор данных об интерактоме дрозофилы, как и экспериментальных, так и предсказанных in silica	Drosophila melanogaster	Разные виды связей (в том числе предсказанные in silica)	Wayne State University School of Medicine^[65]	Активна
The Arabidopsis Infrormation Resource (TAIR)^[66]	База всех биологических данных по резуховидке Таля, включая неинтерактомные (просеквенированный геном, генные карты и т.д.)	Arabidopsis thaliana	Разные виды связей (в том числе предсказанные in silica)	Phoenix Bioinformatics Corporation^[67]	Активна
Human Protein-Protein Interaction Prediction (PIPs)^[68]	База данных человеческих протеиновых связей, предсказанных in silica	Homo sapiens	Предсказанные in silica при помощи наивного Байесовского классификатора	University of Dundee^[69]	Активна
Predicted Rice Interactome Network (PRIN)^[70]	База данных предсказанных in silica белок-белковых взаимодействий риса	Oryza sativa	Предсказанные in silica на основе интерологов	Zhejiang University^[71]	Активна

Математические и информатические методы изучения интерактомов

Валидация интерактомов

Прежде чем использовать собранный интерактом для анализа, следует проверить его на наличие ошибок. Если интерактом получен экспериментальным путем, то обязательно присутствует ошибка эксперимента, а если in silica, то ошибка алгоритма предсказания. Ошибка высокопроизводительных экспериментальных методов вроде yeast two-hybrid, по разным оценкам^[72], составляет где-то между 25% и 50%.

Для контроля качества используются, в основном следующие методы^[72]:

Использование предыдущих публикаций интерактомных данных в качестве референса;
Сопоставление связей, имеющих различную природу. Если белки взаимодействуют (бинарно, как обнаруживает Y2H), то они, возможно, находятся в одном месте в клетке, соответствующие гены коэкспрессируются, а при проведении нокаутных опытов, наблюдаемые фенотипы должны быть похожи. Соответственно, наблюдение этих событий должно увеличивать оценку вероятности взаимодействия изучаемых генов;
Предсказанные in silica связи могут быть валидизированы при помощи экспериментов.

Интерактомика как приложение теории сложных сетей к биологическим задачам

Сетевая составляющая интерактомики исследует представление реальной биологической сети в виде графа. Граф G - упорядоченная пара двух множеств - вершин и пар вершин. Пара вершин из этого множества называется ребром. Подробнее про графы рассказано в статье Граф (математика), для понимания нижеизложенного материала более подробных сведений не требуется. К интерактомному графу в полной мере применим весь арсенал теории сложных сетей.

Стоит сделать следующую терминологическую ремарку:

В теории графов на данный момент существует известная путаница в терминологии^[73]. В разных работах используются разные слова для обозначения одних и тех же вещей. Таким образом, следующие наборы слов синонимичны:

"граф" и "сеть"
"узел", "вершина" и "точка"
"ребро" и "связь"

Степень узла^[74] (англ. degree) - количество связей, входящих в узел и выходящих из узла. Для ориентированных графов эта характеристика распадается на две части: полустепень захода (англ. indegree) и полустепень выхода (англ. outdegree) - количество связей, входящих в узел и количество связей, выходящих из узла, соответственно.

Распределение степеней^[74] (англ. degree distribution) вершин графа описывает количество узлов (в контексте протеинового интерактома, белков), у которых есть определенное количество связей.

Некоторые сети интерактомов - безмасштабны. Это значит, что их степени имеют степенной закон распределения (англ. power law):

$P(X=x)\sim x^{-\alpha }$ ,

где $P(X=x)$ - вероятность найти узел со степенью x, $\alpha$ - показатель масштаба.

Эта зависимость отображается как прямая линия на log-log графике. В реальности идеальной прямой практически никогда не будет, а приблизительная прямая на log-log графике не является достаточным тестом на степенной закон. Существуют количественные проверки на power-law.

Самая популярная была представлена группой М. Ньюмана в 2009 году в статье "Power-law distributions in empirical data"^[76]. Тест основан на статистике Колмогорова-Смирнова и интерпретируется также, как и другие тесты на основе КС-статистики: p-value больше порога являются значимыми, не наоборот. Существует реализация этого теста на степенной закон в пакете для анализа сетевых данных igraph^[77].

С безмасштабностью связано еще одно часто наблюдаемое (в моделях и в реальности) сетевое явление - эффект Матфея, также известный как принцип предпочтительного присоединения^[74]. Суть явления в том, что у узлов сети может быть некоторые "предпочтения" на тему того, к какому узлу присоединиться, и, если предпочтения будут более-менее одинаковы для всех узлов, то наиболее предпочтительные будут получать больше связей в течение жизни сети. В итоге, "богатые станут богаче, а бедные станут беднее" - будет наблюдаться очень много узлов с малым количеством связей и очень мало узлов с большим количеством связей. Сеть с предпочтительным присоединением будет иметь степенной закон распределения степеней.

В оригинальной модели Барабаши-Альберт в качестве ранга узла для оценки предпочтительности присоединения использовались сами степени, но, как показали Дженсен и Пралат в статье "Rank-based attachment leads to power law graphs"^[78], что использовать в качестве ранга, абсолютно не важно, если есть присоединение по рангу, то рано или поздно проявится степенной закон.

Несмотря на вышесказанное, пока не известно, является ли безмасштабность обычным явлением именно в интерактомах, насколько интерактомы в этом смысле подобны социальным сетям, где безмасштабность (а точнее предпочтительное присоединение) распространена практически повсеместно. Наблюдается следующая тенденция: после более тщательной статистической перепроверки, те интерактомы, которые были признаны исследователями безмасштабными, такими не оказываются^[79]. Вопрос о распространенности безмасштабности в интерактомике на данный момент является открытым^[80]. Ситуация осложняется тем, что вообще-то ни одного полного экспериментального интерактома никто еще не собрал (на момент 01.04.2017), и как ошибка во взятии выборки влияет на оценки распределения степеней - вопрос тоже открытый.

Локальный кластерный коэффициент^[74] (англ. local clustering coefficient) узла показывает, насколько соседи узла связаны между собой, т.е. насколько подграф, состоящий из соседей узла и связей между ними близок к клике (полному подграфу). Он определен как отношение количества всех существующих связей в подграфе из соседей к количеству связей в клике, образованной из соседей:

$LCC(v)={\frac {2*n}{n\times (n-1)}}$ ,

где n - число соседей узла v.

Средний кластерный коэффициент^[74] (англ. average clustering coefficient) - среднее локального:

$ACC={\frac {1}{k}}\sum _{v=1}^{k}{LCC(v)}$ ,

где k - количество узлов в графе.

Коэффициент ассортативности^[74] (англ. assortativity coefficient) показывает, насколько похожие между собой узлы склонны соединяться между собой. Под "похожестью" имеется в виду одинаковая или близкая степень. Ассортативность определяется как корреляция Пирсона между степенями соседних вершин.

Центральность узла^[81] (англ. node centrality) описывает "важность" узла для сети, характеризует узел в зависимости от его положения относительно других узлов в сети, игнорируя внутреннюю структуру узла. Центральность - мета-характеристика, которая может пониматься по-разному в зависимости от исследуемого явления: устойчивости сети, распространения информации в сети, связности, достижимости других узлов. Соответственно, для разных аспектов центральности есть разные способы ее измерения, но все они связаны между собой и из одного часто вытекает другое. Центральность в смысле связности измеряется при помощи степени (для узла, для всей сети - распределения степеней).

Центральность по посредничеству^[82] (англ. betweenness centrality) - измеряет центральность узла в смысле его способности быть посредником между другими узлами.

Математически определена как отношение количества кратчайших путей между всеми парами узлов, проходящих через этот узел ( $\sigma _{st}(v)$ ), к количеству всех возможных кратчайших путей между парами узлов в этой сети ( $\sigma _{st}$ ):

$B(v)=\sum _{s\neq v\neq t}{\frac {\sigma _{st}(v)}{\sigma _{st}}}$

Betweenness характеризует устойчивость^[83] сети к атакам (целенаправленному удалению узлов по некоторому заранее определенному правилу) и отказам (удалению узлов случайным образом).

Центральность по близости^[84] (англ. closeness centrality) - измеряет центральность узла в смысле удобства перехода к другим узлам из него. Математически определена как отношение количества узлов, исключая рассматриваемый узел u и суммы длинн кратчайших путей от узла u ко всем остальным узлам:

$C(u)={\frac {n-1}{\sum _{v=1}^{n-1}d(v,u)}}$ ,

где d - длина кратчайшего пути между узлами u и v, а k - количество всех узлов в сети.

Пэйдж-ранк^[85] (англ. PageRank) - мера важности узла для распространения информации в сети. Основана на случайном блуждании по связям. Неформально, пэйдж-ранк может быть описан следующим образом:

Исполнитель алгоритма начинает на случайном узле;
Он движется по исходящим связям, переходя на связанные узлы;
Если он попадает в узел, в котором уже был, то увеличивает его значение важности в зависимости от важности узла, из которого он пришел;
На каждом шаге алгоритма есть некоторая вероятность того, что исполнитель перейдет на случайный узел в графе. Эта вероятность является задаваемым пользователем параметром алгоритма;
Алгоритм выполняется до тех пор, пока не пройдено заранее заданное количество итераций.

Получаемое в итоге число будет выше для тех узлов, которые встречались исполнителю в течение его пути по графу чаще, то есть для тех узлов, у которых больше всего входящих связей и оно свидетельствует о том, насколько часто этот узел был предыдущим в ходе потока информации по графу.

Коэффициент авторитетности (англ. HITS authority) и хаб-коэффициент (англ. HITS hub), находимые при помощи алгоритма HITS показывают степень популярности узла в контексте количества входящих связей и связанность с авторитетными узлами соответственно. Эти две характеристики вычисляются одновременно и рекурсивно, и, как и пэйдж-ранк, являются мерами важности узла для распространения информации в сети.

Хаб - узел с большим количеством связей. Хабы, объединяющие белки по функциональным модулям, такие как белковые комплексы, называются «party hub». с другой стороны, «date hub» не имеет такой корреляции и соединяют различные функциональные модули. Party hubs находятся преимущественно в наборах данных, полученных в AO/МС, в то время как date hubs находятся в основном в бинарных картах сетей интерактома^[86] . Party hub в основном состоит из белков с несколькими поверхностями взаимодействий, тогда как date hub обычно представлен белками с одной поверхностью взаимодействия^[87]. В дрожжах количество бинарных взаимодействий определенного белка коррелирует с числом фенотипов, наблюдаемых при различных мутациях и физиологических условиях^[86].

Важной задачей теории сложных сетей является поиск сообществ в сети. Если в социальной сети "сообщества" (англ. community) являются сообществами людей, то в контексте интерактомов "сообщества" - это группы взаимодействующих белков или геном, которые могут составлять метаболический путь или регуляционную подсистему.

Предсказание связей в интерактомах

Интерактомика как составляющая предсказательной медицины

Открытые проблемы интерактомики

Kiemer и Cesareni ^[2] подняли следующую проблему: экспериментальные методы изучения интерактомов склонны к ошибкам, приводящим к тому, что 30% всех найденных взаимодействий на самом деле являются артефактами (две группы исследователей, использующие одинаковый метод на одном организме находят только 30% одинаковых взаимодействий). Также методы могут быть предвзятыми, т.е от используемого метода зависит какие именно взаимодействия будут найдены. Это связано с индивидуальными свойствами белков, например, большинство методов, которые хорошо работают с растворимыми белками не подходят для исследования мембранных белков. Это также верно для двугибридной дрожжевой системы и афинной хроматографии/масс-спектрометрии.

На самом деле, большинство интерактомов не полные, за исключением S. cerevisiae. Но такое замечание не совсем корректно, поскольку никакая научная область не является достаточно полной, пока не усовершенствованы методики. Интерактомика в 2015 году находится на той же стадии, на которой геномное секвенирование находилось в 1990-х.

Интерактомы могут различаться в разных тканях, типах клеток и стадиях развития, пока геномы остаются стабильными. В то время как гомологичные последовательности ДНК можно найти достаточно легко, гомологичные взаимодействия предсказать трудно, поскольку гомологи двух взаимодействующих белков не обязаны взаимодействовать.

Примечания

↑ Sanchez C; Lachaize C; Janody F; et al. (January 1999). "Grasping at molecular interactions and genetic networks in Drosophila melanogaster using FlyNets, an Internet database". Nucleic Acids Res. 27 (1): 89—94. doi:10.1093/nar/27.1.89. PMC 148104. PMID 9847149. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |name-list-format= игнорируется (|name-list-style= предлагается) (справка)
↑ ¹ ² Kiemer, L; G Cesareni (2007). "Comparative interactomics: comparing apples and pears?". TRENDS in Biotechnology. 25 (10): 448—454. doi:10.1016/j.tibtech.2007.08.002. PMID 17825444.
↑ Bruggeman, F J; H V Westerhoff (2006). "The nature of systems biology". TRENDS in Microbiology. 15 (1): 45—50. doi:10.1016/j.tim.2006.11.003. PMID 17113776.
↑ Hennah W, Porteous D (2009). Reif, Andreas (ed.). "The DISC1 pathway modulates expression of neurodevelopmental, synaptogenic and sensory perception genes". PLoS ONE. 4 (3): e4906. doi:10.1371/journal.pone.0004906. PMC 2654149. PMID 19300510.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
↑ Sharma, Ankush; Gautam VK; Costantini S; Paladino A; Colonna G (Feb 2012). "Interactomic and pharmacological insights on human Sirt-1". Front. Pharmacol. 3: 40. doi:10.3389/fphar.2012.00040. PMC 3311038. PMID 22470339.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
↑ Sharma, Ankush; Costantini S; Colonna G (March 2013). "The protein-protein interaction network of human Sirtuin family". arXiv:1302.6423v2. PMID 23811471. {{cite journal}}: Cite journal требует |journal= (справка)
↑ Stumpf MP; Thorne T; de Silva E; et al. (May 2008). "Estimating the size of the human interactome". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (19): 6959—64. doi:10.1073/pnas.0708078105. PMC 2383957. PMID 18474861. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |name-list-format= игнорируется (|name-list-style= предлагается) (справка)
↑ Uetz P. & Grigoriev A. (2005) The yeast interactome. In Jorde, L.B., Little, P.F.R., Dunn, M.J. and Subramaniam, S. (Eds), Encyclopedia of Genetics, Genomics, Proteomics and Bioinformatics. John Wiley & Sons Ltd: Chichester, Volume 5, pp. 2033—2051
↑ Costanzo M; Baryshnikova A; Bellay J (2010-01-22). "The genetic landscape of a cell". Science. 327 (5964): 425—431. doi:10.1126/science.1180823. PMID 20093466. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |displayauthors= игнорируется (|display-authors= предлагается) (справка); Неизвестный параметр |name-list-format= игнорируется (|name-list-style= предлагается) (справка)
↑ Anna Brückner, Cécile Polge, Nicolas Lentze, Daniel Auerbach, Uwe Schlattner. Yeast Two-Hybrid, a Powerful Tool for Systems Biology (англ.) // International Journal of Molecular Sciences. — 2009-06-18. — Vol. 10, iss. 6. — P. 2763–2788. — doi:10.3390/ijms10062763.
↑ Choogon Lee. Coimmunoprecipitation assay // Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.). — 2007-01-01. — Т. 362. — С. 401–406. — ISSN 1064-3745. — doi:10.1007/978-1-59745-257-1_31.
↑ Co-Immunoprecipitation (Co-IP) (неопр.). www.profacgen.com. Дата обращения: 1 апреля 2017.
↑ Brettner, Leandra M.; Joanna Masel (2012). "Protein stickiness, rather than number of functional protein-protein interactions, predicts expression noise and plasticity in yeast". BMC Systems Biology. 6: 128. doi:10.1186/1752-0509-6-128. PMC 3527306. PMID 23017156.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
↑ Mukherjee, K; Slawson; Christmann; Griffith (June 2014). "Neuron-specific protein interactions of Drosophila CASK-ß are revealed by mass spectrometry". Front. Mol. Neurosci. 7: 58. doi:10.3389/fnmol.2014.00058. PMC 4075472. PMID 25071438. {{cite journal}}: Шаблон цитирования имеет пустые неизвестные параметры: |laydate=, |laysource=, and |laysummary= (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
↑ Navratil V.; De Chassey, B.; Meyniel, L.; Delmotte, S.; Gautier, C.; Andre, P.; Lotteau, V.; Rabourdin-Combe, C. (2009). "VirHostNet: a knowledge base for the management and the analysis of proteome-wide virus-host interaction networks". Nucleic Acids Res. 37 (Database issue): D661—8. doi:10.1093/nar/gkn794. PMC 2686459. PMID 18984613. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |displayauthors= игнорируется (|display-authors= предлагается) (справка)
↑ Rajagopala SV.; Casjens, Sherwood; Uetz, Peter (2011). "The protein interaction map of bacteriophage lambda". BMC Microbiol. 11: 213. doi:10.1186/1471-2180-11-213. PMC 3224144. PMID 21943085. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |displayauthors= игнорируется (|display-authors= предлагается) (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
↑ Bartel PL, Roecklein JA, SenGupta D, Fields S (1996). "A protein linkage map of Escherichia coli bacteriophage T7". Nat. Genet. 12 (1): 72—7. doi:10.1038/ng0196-72. PMID 8528255.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
↑ Sabri M.; Hauser, R.; Ouellette, M.; Liu, J.; Dehbi, M.; Moeck, G.; Garcia, E.; Titz, B.; Uetz, P. (2011). "Genome annotation and intraviral interactome for the Streptococcus pneumoniae virulent phage Dp-1". J. Bact. 193 (2): 551—62. doi:10.1128/JB.01117-10. PMC 3019816. PMID 21097633. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |displayauthors= игнорируется (|display-authors= предлагается) (справка)
↑ Häuser R.; Sabri, M.; Moineau, S.; Uetz, P. (2011). "The proteome and interactome of Streptococcus pneumoniae phage Cp-1". J. Bact. 193 (12): 3135—8. doi:10.1128/JB.01481-10. PMC 3133188. PMID 21515781. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |displayauthors= игнорируется (|display-authors= предлагается) (справка)
↑ Stellberger, T.; et al. (2010). "Improving the yeast two-hybrid system with permutated fusions proteins: the Varicella Zoster Virus interactome". Proteome Sci. 8: 8. doi:10.1186/1477-5956-8-8. PMC 2832230. PMID 20205919.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
↑ Kumar K, Rana J, Sreejith R, Gabrani R, Sharma SK, Gupta A, Chaudhary VK, Gupta S (2012). "Intraviral protein interactions of Chandipura virus". Archives of Virology. 157 (10): 1949—1957. doi:10.1007/s00705-012-1389-5. PMID 22763614.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
↑ ¹ ² ³ ⁴ Fossum, E; et al. (2009). Sun, Ren (ed.). "Evolutionarily conserved herpesviral protein interaction networks". PLoS Pathog. 5 (9): e1000570. doi:10.1371/journal.ppat.1000570. PMC 2731838. PMID 19730696.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
↑ Hagen N, Bayer K, Rösch K, Schindler M (2014). "The intra viral protein interaction network of hepatitis C virus". Molecular & Cellular Proteomics. 13 (7): 1676—89. doi:10.1074/mcp.M113.036301. PMID 24797426.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка) Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
↑ Osterman A, Stellberger T, Gebhardt A, Kurz M, Friedel CC, Uetz P, Nitschko H, Baiker A, Vizoso-Pinto MG (2015). "The Hepatitis E virus intraviral interactome". Sci Rep. 5: 13872. doi:10.1038/srep13872. PMC 4604457. PMID 26463011.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
↑ Rain, J. C.; Selig, L.; De Reuse, H.; Battaglia, V. R.; Reverdy, C. L.; Simon, S. P.; Lenzen, G.; Petel, F.; Wojcik, J. R. M.; Schächter, V.; Chemama, Y.; Labigne, A. S.; Legrain, P. (2001). "The protein-protein interaction map of Helicobacter pylori". Nature. 409 (6817): 211—215. doi:10.1038/35051615. PMID 11196647.
↑ Häuser, R; Ceol, A; Rajagopala, S. V.; Mosca, R; Siszler, G; Wermke, N; Sikorski, P; Schwarz, F; Schick, M; Wuchty, S; Aloy, P; Uetz, P (2014). "A Second-generation Protein-Protein Interaction Network of Helicobacter pylori". Molecular & Cellular Proteomics. 13 (5): 1318—29. doi:10.1074/mcp.O113.033571. PMID 24627523.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
↑ Parrish, JR; et al. (2007). "A proteome-wide protein interaction map for Campylobacter jejuni". Genome Biol. 8 (7): R130. doi:10.1186/gb-2007-8-7-r130. PMC 2323224. PMID 17615063.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
↑ ¹ ² Rajagopala, S. V.; Titz, B. R.; Goll, J.; Häuser, R.; McKevitt, M. T.; Palzkill, T.; Uetz, P. (2008). Hall, Neil (ed.). "The Binary Protein Interactome of Treponema pallidum – the Syphilis Spirochete". PLoS ONE. 3 (5): e2292. doi:10.1371/journal.pone.0002292. PMC 2386257. PMID 18509523.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
↑ Hu, P; et al. (2009). Levchenko, Andre (ed.). "Global functional atlas of Escherichia coli encompassing previously uncharacterized proteins". PLoS Biol. 7 (4): e96. doi:10.1371/journal.pbio.1000096. PMC 2672614. PMID 19402753.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
↑ Rajagopala, S. V.; Sikorski, P; Kumar, A; Mosca, R; Vlasblom, J; Arnold, R; Franca-Koh, J; Pakala, S. B.; Phanse, S; Ceol, A; Häuser, R; Siszler, G; Wuchty, S; Emili, A; Babu, M; Aloy, P; Pieper, R; Uetz, P (2014). "The binary protein-protein interaction landscape of Escherichia coli". Nature Biotechnology. 32 (3): 285—90. doi:10.1038/nbt.2831. PMID 24561554.
↑ Shimoda, Y.; Shinpo, S.; Kohara, M.; Nakamura, Y.; Tabata, S.; Sato, S. (2008). "A Large Scale Analysis of Protein-Protein Interactions in the Nitrogen-fixing Bacterium Mesorhizobium loti". DNA Research. 15 (1): 13—23. doi:10.1093/dnares/dsm028. PMC 2650630. PMID 18192278.
↑ Wang, Y.; Cui, T.; Zhang, C.; Yang, M.; Huang, Y.; Li, W.; Zhang, L.; Gao, C.; He, Y.; Li, Y.; Huang, F.; Zeng, J.; Huang, C.; Yang, Q.; Tian, Y.; Zhao, C.; Chen, H.; Zhang, H.; He, Z. G. (2010). "Global Protein−Protein Interaction Network in the Human PathogenMycobacterium tuberculosisH37Rv". Journal of Proteome Research. 9 (12): 6665—6677. doi:10.1021/pr100808n. PMID 20973567.
↑ Kuhner, S.; Van Noort, V.; Betts, M. J.; Leo-Macias, A.; Batisse, C.; Rode, M.; Yamada, T.; Maier, T.; Bader, S.; Beltran-Alvarez, P.; Castaño-Diez, D.; Chen, W. -H.; Devos, D.; Güell, M.; Norambuena, T.; Racke, I.; Rybin, V.; Schmidt, A.; Yus, E.; Aebersold, R.; Herrmann, R.; Böttcher, B.; Frangakis, A. S.; Russell, R. B.; Serrano, L.; Bork, P.; Gavin, A. -C. (2009). "Proteome Organization in a Genome-Reduced Bacterium". Science. 326 (5957): 1235—1240. doi:10.1126/science.1176343. PMID 19965468.
↑ Sato, S.; Shimoda, Y.; Muraki, A.; Kohara, M.; Nakamura, Y.; Tabata, S. (2007). "A Large-scale Protein protein Interaction Analysis in Synechocystis sp. PCC6803". DNA Research. 14 (5): 207—216. doi:10.1093/dnares/dsm021. PMC 2779905. PMID 18000013.
↑ Cherkasov, A; Hsing, M; Zoraghi, R; Foster, L. J.; See, R. H.; Stoynov, N; Jiang, J; Kaur, S; Lian, T; Jackson, L; Gong, H; Swayze, R; Amandoron, E; Hormozdiari, F; Dao, P; Sahinalp, C; Santos-Filho, O; Axerio-Cilies, P; Byler, K; McMaster, W. R.; Brunham, R. C.; Finlay, B. B.; Reiner, N. E. (2011). "Mapping the protein interaction network in methicillin-resistant Staphylococcus aureus". Journal of Proteome Research. 10 (3): 1139—50. doi:10.1021/pr100918u. PMID 21166474.
↑ Schwikowski, B.; Uetz, P.; Fields, S. (2000). "A network of protein-protein interactions in yeast". Nature Biotechnology. 18 (12): 1257—1261. doi:10.1038/82360. PMID 11101803.
↑ Uetz, P.; Giot, L.; Cagney, G.; Mansfield, T. A.; Judson, R. S.; Knight, J. R.; Lockshon, D.; Narayan, V. (2000). "A comprehensive analysis of protein-protein interactions in Saccharomyces cerevisiae". Nature. 403 (6770): 623—627. doi:10.1038/35001009. PMID 10688190.
↑ Krogan, NJ; et al. (2006). "Global landscape of protein complexes in the yeast Saccharomyeses Cerivisiae ". Nature. 440 (7084): 637—643. doi:10.1038/nature04670. PMID 16554755.
↑ Pancaldi V, Saraç OS, Rallis C, McLean JR, Převorovský M, Gould K, Beyer A, Bähler J (2012). "Predicting the fission yeast protein interaction network". G3 (Bethesda). 2 (4): 453—67. doi:10.1534/g3.111.001560. PMC 3337474. PMID 22540037.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
↑ Vo T. V., Das J., Meyer M. J., Cordero N. A., Akturk N., Wei X., Fair B. J., Degatano A. G., Fragoza R., Liu L. G., Matsuyama A., Trickey M., Horibata S., Grimson A., Yamano H., Yoshida M., Roth F. P., Pleiss J. A., Xia Y., Yu H. A Proteome-wide Fission Yeast Interactome Reveals Network Evolution Principles from Yeasts to Human. (англ.) // Cell. — 2016. — Vol. 164, no. 1-2. — P. 310—323. — doi:10.1016/j.cell.2015.11.037. — PMID 26771498. [исправить]
↑ ¹ ² Cannataro M., Guzzi P. H. Data Management of Protein Interaction Networks. — Wiley Series on Bioinformatics: Computational Techniques and Engineering. — John Wiley and Sons, 2011.
↑ Laura Bonetta. Protein-protein interactions: Interactome under construction (англ.) // Nature. — 2010-12-09. — Vol. 468, iss. 7325. — P. 851–854. — ISSN 0028-0836. — doi:10.1038/468851a.
↑ Co-Immunoprecipitation (Co-IP) (англ.). www.thermofisher.com. Дата обращения: 1 апреля 2017.
↑ HuRI | Home (англ.). interactome.baderlab.org. Дата обращения: 31 марта 2017.
↑ CCSB (англ.). ccsb.dfci.harvard.edu. Дата обращения: 31 марта 2017.
↑ mint (неопр.). mint.bio.uniroma2.it. Дата обращения: 1 апреля 2017.
↑ mint (неопр.). mint.bio.uniroma2.it. Дата обращения: 1 апреля 2017.
↑ molecular genetics group (англ.). www.moleculargenetics.it. Дата обращения: 1 апреля 2017.
↑ Database of Interacting Proteins (неопр.).
↑ Biomolecular Interaction Network Database (неопр.).
↑ Biomolecular Object Network Databank (англ.) // Wikipedia. — 2016-11-19.
↑ Databases in peril (англ.) // Nature Cell Biology. — 2005-07-01. — Vol. 7, iss. 7. — P. 639–639. — ISSN 1465-7392. — doi:10.1038/ncb0705-639b.
↑ ¹ ² GeneMANIA (неопр.). genemania.org. Дата обращения: 1 апреля 2017.
↑ University of Toronto (англ.). www.utoronto.ca. Дата обращения: 1 апреля 2017.
↑ High-quality INTeractomes (неопр.). hint.yulab.org. Дата обращения: 1 апреля 2017.
↑ Yu Lab - Cornell University (неопр.). yulab.icmb.cornell.edu. Дата обращения: 1 апреля 2017.
↑ IntAct. http://www.ebi.ac.uk/intact/ (англ.). www.ebi.ac.uk. Дата обращения: 1 апреля 2017.
↑ IntAct. http://www.ebi.ac.uk/intact/about/statistics?conversationContext=8#it (англ.). www.ebi.ac.uk. Дата обращения: 1 апреля 2017.
↑ IntAct. http://www.ebi.ac.uk/intact/about/overview;jsessionid=F9BA9ECD507219503D95BBB7E3B21128 (англ.). www.ebi.ac.uk. Дата обращения: 1 апреля 2017.
↑ Mike Tyers Lab. BioGRID | Database of Protein, Chemical, and Genetic Interactions (англ.). thebiogrid.org. Дата обращения: 1 апреля 2017.
↑ BioGRID Database Statistics | BioGRID (англ.). wiki.thebiogrid.org. Дата обращения: 1 апреля 2017.
↑ About the BioGRID | BioGRID (англ.). wiki.thebiogrid.org. Дата обращения: 1 апреля 2017.
↑ Kai Xia, Dong Dong, Jing-Dong J. Han. IntNetDB v1.0: an integrated protein-protein interaction network database generated by a probabilistic model // BMC Bioinformatics. — 2006-01-01. — Т. 7. — С. 508. — ISSN 1471-2105. — doi:10.1186/1471-2105-7-508.
↑ Welcome to DroID: The Comprehensive Drosophila Interactions Database (неопр.). www.droidb.org. Дата обращения: 1 апреля 2017.
↑ Drosophila Interactions database (неопр.). www.droidb.org. Дата обращения: 1 апреля 2017.
↑ TAIR - Home Page (англ.). www.arabidopsis.org. Дата обращения: 1 апреля 2017.
↑ Phoenix Home (амер. англ.). www.phoenixbioinformatics.org. Дата обращения: 1 апреля 2017.
↑ PIPs: Human Protein-Protein Interaction Prediction (неопр.). www.compbio.dundee.ac.uk. Дата обращения: 1 апреля 2017.
↑ University of Dundee. University of Dundee (англ.). University of Dundee. Дата обращения: 1 апреля 2017.
↑ Welcome to PRIN - Predicted Rice Interactome Network (неопр.). bis.zju.edu.cn. Дата обращения: 1 апреля 2017.
↑ Contact Us (неопр.). bis.zju.edu.cn. Дата обращения: 1 апреля 2017.
↑ ¹ ² Validating the Interactome | The Scientist Magazine® (неопр.). The Scientist. Дата обращения: 1 апреля 2017.
↑ Глоссарий теории графов (рус.) // Википедия. — 2017-02-10.
↑ ¹ ² ³ ⁴ ⁵ ⁶ Jackson M. O. Social and Economic Networks. — Princeton university press, 2010.
↑ Thomas Rolland, Murat Taşan, Benoit Charloteaux, Samuel J. Pevzner, Quan Zhong. A proteome-scale map of the human interactome network // Cell. — 2014-11-20. — Т. 159, вып. 5. — С. 1212–1226. — ISSN 1097-4172. — doi:10.1016/j.cell.2014.10.050.
↑ A. Clauset, C. Shalizi, M. Newman. Power-Law Distributions in Empirical Data // SIAM Review. — 2009-11-04. — Т. 51, вып. 4. — С. 661–703. — ISSN 0036-1445. — doi:10.1137/070710111.
↑ Welcome to igraph's new home (англ.). igraph.org. Дата обращения: 31 марта 2017.
↑ J. Janssen, P. PraŁat. Rank-Based Attachment Leads to Power Law Graphs // SIAM Journal on Discrete Mathematics. — 2010-01-01. — Т. 24, вып. 2. — С. 420–440. — ISSN 0895-4801. — doi:10.1137/080716967.
↑ Reiko Tanaka, Tau-Mu Yi, John Doyle. Some protein interaction data do not exhibit power law statistics (англ.) // FEBS Letters. — 2005-09-26. — Vol. 579, iss. 23. — P. 5140–5144. — ISSN 1873-3468. — doi:10.1016/j.febslet.2005.08.024.
↑ Gipsi Lima-Mendez, Jacques van Helden. The powerful law of the power law and other myths in network biology (англ.) // Molecular BioSystems. — 2009-01-01. — Vol. 5, iss. 12. — doi:10.1039/B908681A.
↑ Centrality (неопр.). www.analytictech.com. Дата обращения: 31 марта 2017.
↑ Linton C. Freeman. A Set of Measures of Centrality Based on Betweenness // Sociometry. — 1977-01-01. — Т. 40, вып. 1. — С. 35–41. — doi:10.2307/3033543.
↑ M.E.J. Newman. The structure and function of complex networks (англ.) // SIAM Review. — 2003. — № 45. — С. 167-256. — doi:10.1137/S003614450342480.
↑ Freeman L. C. Centrality in social networks: conceptual clarification // Social networks. — 1978. — Т. 1, № 3. — С. 215-239. — doi:10.1016/0378-8733(78)90021-7.
↑ Lawrence Page, Sergey Brin, Rajeev Motwani and Terry Winograd. The PageRank Citation Ranking: Bringing Order to the Web (англ.) // Proceedings of the 7th International World Wide Web Conference. — 1998. — С. 161-172.
↑ ¹ ² Yu, H; Braun, P; Yildirim, M. A.; Lemmens, I; Venkatesan, K; Sahalie, J; Hirozane-Kishikawa, T; Gebreab, F; Li, N; Simonis, N; Hao, T; Rual, J. F.; Dricot, A; Vazquez, A; Murray, R. R.; Simon, C; Tardivo, L; Tam, S; Svrzikapa, N; Fan, C; De Smet, A. S.; Motyl, A; Hudson, M. E.; Park, J; Xin, X; Cusick, M. E.; Moore, T; Boone, C; Snyder, M; Roth, F. P. (2008). "High-quality binary protein interaction map of the yeast interactome network". Science. 322 (5898): 104—10. doi:10.1126/science.1158684. PMC 2746753. PMID 18719252.
↑ Kim, P. M.; Lu, L. J.; Xia, Y; Gerstein, M. B. (2006). "Relating three-dimensional structures to protein networks provides evolutionary insights". Science. 314 (5807): 1938—41. doi:10.1126/science.1136174. PMID 17185604.

Ссылки

[pmid9847149-1] Sanchez C; Lachaize C; Janody F; et al. (January 1999). "Grasping at molecular interactions and genetic networks in Drosophila melanogaster using FlyNets, an Internet database". Nucleic Acids Res. 27 (1): 89—94. doi:10.1093/nar/27.1.89. PMC 148104. PMID 9847149. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |name-list-format= игнорируется (|name-list-style= предлагается) (справка)

[Klemer-2] ¹ ² Kiemer, L; G Cesareni (2007). "Comparative interactomics: comparing apples and pears?". TRENDS in Biotechnology. 25 (10): 448—454. doi:10.1016/j.tibtech.2007.08.002. PMID 17825444.

[Bruggeman-3] Bruggeman, F J; H V Westerhoff (2006). "The nature of systems biology". TRENDS in Microbiology. 15 (1): 45—50. doi:10.1016/j.tim.2006.11.003. PMID 17113776.

[pmid19300510-4] Hennah W, Porteous D (2009). Reif, Andreas (ed.). "The DISC1 pathway modulates expression of neurodevelopmental, synaptogenic and sensory perception genes". PLoS ONE. 4 (3): e4906. doi:10.1371/journal.pone.0004906. PMC 2654149. PMID 19300510.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)

[5] Sharma, Ankush; Gautam VK; Costantini S; Paladino A; Colonna G (Feb 2012). "Interactomic and pharmacological insights on human Sirt-1". Front. Pharmacol. 3: 40. doi:10.3389/fphar.2012.00040. PMC 3311038. PMID 22470339.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)

[6] Sharma, Ankush; Costantini S; Colonna G (March 2013). "The protein-protein interaction network of human Sirtuin family". arXiv:1302.6423v2. PMID 23811471. {{cite journal}}: Cite journal требует |journal= (справка)

[pmid18474861-7] Stumpf MP; Thorne T; de Silva E; et al. (May 2008). "Estimating the size of the human interactome". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (19): 6959—64. doi:10.1073/pnas.0708078105. PMC 2383957. PMID 18474861. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |name-list-format= игнорируется (|name-list-style= предлагается) (справка)

[Uetz20052-8] Uetz P. & Grigoriev A. (2005) The yeast interactome. In Jorde, L.B., Little, P.F.R., Dunn, M.J. and Subramaniam, S. (Eds), Encyclopedia of Genetics, Genomics, Proteomics and Bioinformatics. John Wiley & Sons Ltd: Chichester, Volume 5, pp. 2033—2051

[yeast-9] Costanzo M; Baryshnikova A; Bellay J (2010-01-22). "The genetic landscape of a cell". Science. 327 (5964): 425—431. doi:10.1126/science.1180823. PMID 20093466. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |displayauthors= игнорируется (|display-authors= предлагается) (справка); Неизвестный параметр |name-list-format= игнорируется (|name-list-style= предлагается) (справка)

[10] Anna Brückner, Cécile Polge, Nicolas Lentze, Daniel Auerbach, Uwe Schlattner. Yeast Two-Hybrid, a Powerful Tool for Systems Biology (англ.) // International Journal of Molecular Sciences. — 2009-06-18. — Vol. 10, iss. 6. — P. 2763–2788. — doi:10.3390/ijms10062763.

[11] Choogon Lee. Coimmunoprecipitation assay // Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.). — 2007-01-01. — Т. 362. — С. 401–406. — ISSN 1064-3745. — doi:10.1007/978-1-59745-257-1_31.

[12] Co-Immunoprecipitation (Co-IP) (неопр.). www.profacgen.com. Дата обращения: 1 апреля 2017.

[13] Brettner, Leandra M.; Joanna Masel (2012). "Protein stickiness, rather than number of functional protein-protein interactions, predicts expression noise and plasticity in yeast". BMC Systems Biology. 6: 128. doi:10.1186/1752-0509-6-128. PMC 3527306. PMID 23017156.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)

[10.3389/fnmol.2014.00058-14] Mukherjee, K; Slawson; Christmann; Griffith (June 2014). "Neuron-specific protein interactions of Drosophila CASK-ß are revealed by mass spectrometry". Front. Mol. Neurosci. 7: 58. doi:10.3389/fnmol.2014.00058. PMC 4075472. PMID 25071438. {{cite journal}}: Шаблон цитирования имеет пустые неизвестные параметры: |laydate=, |laysource=, and |laysummary= (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)

[15] Navratil V.; De Chassey, B.; Meyniel, L.; Delmotte, S.; Gautier, C.; Andre, P.; Lotteau, V.; Rabourdin-Combe, C. (2009). "VirHostNet: a knowledge base for the management and the analysis of proteome-wide virus-host interaction networks". Nucleic Acids Res. 37 (Database issue): D661—8. doi:10.1093/nar/gkn794. PMC 2686459. PMID 18984613. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |displayauthors= игнорируется (|display-authors= предлагается) (справка)

[16] Rajagopala SV.; Casjens, Sherwood; Uetz, Peter (2011). "The protein interaction map of bacteriophage lambda". BMC Microbiol. 11: 213. doi:10.1186/1471-2180-11-213. PMC 3224144. PMID 21943085. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |displayauthors= игнорируется (|display-authors= предлагается) (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)

[pmid8528255-17] Bartel PL, Roecklein JA, SenGupta D, Fields S (1996). "A protein linkage map of Escherichia coli bacteriophage T7". Nat. Genet. 12 (1): 72—7. doi:10.1038/ng0196-72. PMID 8528255.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)

[18] Sabri M.; Hauser, R.; Ouellette, M.; Liu, J.; Dehbi, M.; Moeck, G.; Garcia, E.; Titz, B.; Uetz, P. (2011). "Genome annotation and intraviral interactome for the Streptococcus pneumoniae virulent phage Dp-1". J. Bact. 193 (2): 551—62. doi:10.1128/JB.01117-10. PMC 3019816. PMID 21097633. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |displayauthors= игнорируется (|display-authors= предлагается) (справка)

[19] Häuser R.; Sabri, M.; Moineau, S.; Uetz, P. (2011). "The proteome and interactome of Streptococcus pneumoniae phage Cp-1". J. Bact. 193 (12): 3135—8. doi:10.1128/JB.01481-10. PMC 3133188. PMID 21515781. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |displayauthors= игнорируется (|display-authors= предлагается) (справка)

[20] Stellberger, T.; et al. (2010). "Improving the yeast two-hybrid system with permutated fusions proteins: the Varicella Zoster Virus interactome". Proteome Sci. 8: 8. doi:10.1186/1477-5956-8-8. PMC 2832230. PMID 20205919.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)

[Chandipura-21] Kumar K, Rana J, Sreejith R, Gabrani R, Sharma SK, Gupta A, Chaudhary VK, Gupta S (2012). "Intraviral protein interactions of Chandipura virus". Archives of Virology. 157 (10): 1949—1957. doi:10.1007/s00705-012-1389-5. PMID 22763614.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)

[Fossum_2009_e1000570-22] ¹ ² ³ ⁴ Fossum, E; et al. (2009). Sun, Ren (ed.). "Evolutionarily conserved herpesviral protein interaction networks". PLoS Pathog. 5 (9): e1000570. doi:10.1371/journal.ppat.1000570. PMC 2731838. PMID 19730696.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)

[Hagen2014-23] Hagen N, Bayer K, Rösch K, Schindler M (2014). "The intra viral protein interaction network of hepatitis C virus". Molecular & Cellular Proteomics. 13 (7): 1676—89. doi:10.1074/mcp.M113.036301. PMID 24797426.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка) Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)

[pmid26463011-24] Osterman A, Stellberger T, Gebhardt A, Kurz M, Friedel CC, Uetz P, Nitschko H, Baiker A, Vizoso-Pinto MG (2015). "The Hepatitis E virus intraviral interactome". Sci Rep. 5: 13872. doi:10.1038/srep13872. PMC 4604457. PMID 26463011.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)

[Rain-25] Rain, J. C.; Selig, L.; De Reuse, H.; Battaglia, V. R.; Reverdy, C. L.; Simon, S. P.; Lenzen, G.; Petel, F.; Wojcik, J. R. M.; Schächter, V.; Chemama, Y.; Labigne, A. S.; Legrain, P. (2001). "The protein-protein interaction map of Helicobacter pylori". Nature. 409 (6817): 211—215. doi:10.1038/35051615. PMID 11196647.

[Häuser2014-26] Häuser, R; Ceol, A; Rajagopala, S. V.; Mosca, R; Siszler, G; Wermke, N; Sikorski, P; Schwarz, F; Schick, M; Wuchty, S; Aloy, P; Uetz, P (2014). "A Second-generation Protein-Protein Interaction Network of Helicobacter pylori". Molecular & Cellular Proteomics. 13 (5): 1318—29. doi:10.1074/mcp.O113.033571. PMID 24627523.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)

[27] Parrish, JR; et al. (2007). "A proteome-wide protein interaction map for Campylobacter jejuni". Genome Biol. 8 (7): R130. doi:10.1186/gb-2007-8-7-r130. PMC 2323224. PMID 17615063.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)

[Titz2008-28] ¹ ² Rajagopala, S. V.; Titz, B. R.; Goll, J.; Häuser, R.; McKevitt, M. T.; Palzkill, T.; Uetz, P. (2008). Hall, Neil (ed.). "The Binary Protein Interactome of Treponema pallidum – the Syphilis Spirochete". PLoS ONE. 3 (5): e2292. doi:10.1371/journal.pone.0002292. PMC 2386257. PMID 18509523.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)

[29] Hu, P; et al. (2009). Levchenko, Andre (ed.). "Global functional atlas of Escherichia coli encompassing previously uncharacterized proteins". PLoS Biol. 7 (4): e96. doi:10.1371/journal.pbio.1000096. PMC 2672614. PMID 19402753.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)

[Rajagopala2014-30] Rajagopala, S. V.; Sikorski, P; Kumar, A; Mosca, R; Vlasblom, J; Arnold, R; Franca-Koh, J; Pakala, S. B.; Phanse, S; Ceol, A; Häuser, R; Siszler, G; Wuchty, S; Emili, A; Babu, M; Aloy, P; Pieper, R; Uetz, P (2014). "The binary protein-protein interaction landscape of Escherichia coli". Nature Biotechnology. 32 (3): 285—90. doi:10.1038/nbt.2831. PMID 24561554.

[Mloti-31] Shimoda, Y.; Shinpo, S.; Kohara, M.; Nakamura, Y.; Tabata, S.; Sato, S. (2008). "A Large Scale Analysis of Protein-Protein Interactions in the Nitrogen-fixing Bacterium Mesorhizobium loti". DNA Research. 15 (1): 13—23. doi:10.1093/dnares/dsm028. PMC 2650630. PMID 18192278.

[Mtub-32] Wang, Y.; Cui, T.; Zhang, C.; Yang, M.; Huang, Y.; Li, W.; Zhang, L.; Gao, C.; He, Y.; Li, Y.; Huang, F.; Zeng, J.; Huang, C.; Yang, Q.; Tian, Y.; Zhao, C.; Chen, H.; Zhang, H.; He, Z. G. (2010). "Global Protein−Protein Interaction Network in the Human PathogenMycobacterium tuberculosisH37Rv". Journal of Proteome Research. 9 (12): 6665—6677. doi:10.1021/pr100808n. PMID 20973567.

[Myco-33] Kuhner, S.; Van Noort, V.; Betts, M. J.; Leo-Macias, A.; Batisse, C.; Rode, M.; Yamada, T.; Maier, T.; Bader, S.; Beltran-Alvarez, P.; Castaño-Diez, D.; Chen, W. -H.; Devos, D.; Güell, M.; Norambuena, T.; Racke, I.; Rybin, V.; Schmidt, A.; Yus, E.; Aebersold, R.; Herrmann, R.; Böttcher, B.; Frangakis, A. S.; Russell, R. B.; Serrano, L.; Bork, P.; Gavin, A. -C. (2009). "Proteome Organization in a Genome-Reduced Bacterium". Science. 326 (5957): 1235—1240. doi:10.1126/science.1176343. PMID 19965468.

[Sato-34] Sato, S.; Shimoda, Y.; Muraki, A.; Kohara, M.; Nakamura, Y.; Tabata, S. (2007). "A Large-scale Protein protein Interaction Analysis in Synechocystis sp. PCC6803". DNA Research. 14 (5): 207—216. doi:10.1093/dnares/dsm021. PMC 2779905. PMID 18000013.

[Cherkasov-35] Cherkasov, A; Hsing, M; Zoraghi, R; Foster, L. J.; See, R. H.; Stoynov, N; Jiang, J; Kaur, S; Lian, T; Jackson, L; Gong, H; Swayze, R; Amandoron, E; Hormozdiari, F; Dao, P; Sahinalp, C; Santos-Filho, O; Axerio-Cilies, P; Byler, K; McMaster, W. R.; Brunham, R. C.; Finlay, B. B.; Reiner, N. E. (2011). "Mapping the protein interaction network in methicillin-resistant Staphylococcus aureus". Journal of Proteome Research. 10 (3): 1139—50. doi:10.1021/pr100918u. PMID 21166474.

[Schwikowski2000-36] Schwikowski, B.; Uetz, P.; Fields, S. (2000). "A network of protein-protein interactions in yeast". Nature Biotechnology. 18 (12): 1257—1261. doi:10.1038/82360. PMID 11101803.

[Uetz2000-37] Uetz, P.; Giot, L.; Cagney, G.; Mansfield, T. A.; Judson, R. S.; Knight, J. R.; Lockshon, D.; Narayan, V. (2000). "A comprehensive analysis of protein-protein interactions in Saccharomyces cerevisiae". Nature. 403 (6770): 623—627. doi:10.1038/35001009. PMID 10688190.

[38] Krogan, NJ; et al. (2006). "Global landscape of protein complexes in the yeast Saccharomyeses Cerivisiae ". Nature. 440 (7084): 637—643. doi:10.1038/nature04670. PMID 16554755.

[pmid22540037-39] Pancaldi V, Saraç OS, Rallis C, McLean JR, Převorovský M, Gould K, Beyer A, Bähler J (2012). "Predicting the fission yeast protein interaction network". G3 (Bethesda). 2 (4): 453—67. doi:10.1534/g3.111.001560. PMC 3337474. PMID 22540037.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)

[40] Vo T. V., Das J., Meyer M. J., Cordero N. A., Akturk N., Wei X., Fair B. J., Degatano A. G., Fragoza R., Liu L. G., Matsuyama A., Trickey M., Horibata S., Grimson A., Yamano H., Yoshida M., Roth F. P., Pleiss J. A., Xia Y., Yu H. A Proteome-wide Fission Yeast Interactome Reveals Network Evolution Principles from Yeasts to Human. (англ.) // Cell. — 2016. — Vol. 164, no. 1-2. — P. 310—323. — doi:10.1016/j.cell.2015.11.037. — PMID 26771498. [исправить]

[:1-41] ¹ ² Cannataro M., Guzzi P. H. Data Management of Protein Interaction Networks. — Wiley Series on Bioinformatics: Computational Techniques and Engineering. — John Wiley and Sons, 2011.

[42] Laura Bonetta. Protein-protein interactions: Interactome under construction (англ.) // Nature. — 2010-12-09. — Vol. 468, iss. 7325. — P. 851–854. — ISSN 0028-0836. — doi:10.1038/468851a.

[43] Co-Immunoprecipitation (Co-IP) (англ.). www.thermofisher.com. Дата обращения: 1 апреля 2017.

[44] HuRI | Home (англ.). interactome.baderlab.org. Дата обращения: 31 марта 2017.

[45] CCSB (англ.). ccsb.dfci.harvard.edu. Дата обращения: 31 марта 2017.

[46] t (неопр.). mint.bio.uniroma2.it. Дата обращения: 1 апреля 2017.

[47] t (неопр.). mint.bio.uniroma2.it. Дата обращения: 1 апреля 2017.

[48] ular genetics group (англ.). www.moleculargenetics.it. Дата обращения: 1 апреля 2017.

[49] Database of Interacting Proteins (неопр.).

[50] Biomolecular Interaction Network Database (неопр.).

[51] Biomolecular Object Network Databank (англ.) // Wikipedia. — 2016-11-19.

[52] Databases in peril (англ.) // Nature Cell Biology. — 2005-07-01. — Vol. 7, iss. 7. — P. 639–639. — ISSN 1465-7392. — doi:10.1038/ncb0705-639b.

[:2-53] ¹ ² GeneMANIA (неопр.). genemania.org. Дата обращения: 1 апреля 2017.

[54] University of Toronto (англ.). www.utoronto.ca. Дата обращения: 1 апреля 2017.

[55] High-quality INTeractomes (неопр.). hint.yulab.org. Дата обращения: 1 апреля 2017.

[56] Yu Lab - Cornell University (неопр.). yulab.icmb.cornell.edu. Дата обращения: 1 апреля 2017.

[57] IntAct. http://www.ebi.ac.uk/intact/ (англ.). www.ebi.ac.uk. Дата обращения: 1 апреля 2017.

[58] IntAct. http://www.ebi.ac.uk/intact/about/statistics?conversationContext=8#it (англ.). www.ebi.ac.uk. Дата обращения: 1 апреля 2017.

[59] IntAct. http://www.ebi.ac.uk/intact/about/overview;jsessionid=F9BA9ECD507219503D95BBB7E3B21128 (англ.). www.ebi.ac.uk. Дата обращения: 1 апреля 2017.

[60] Mike Tyers Lab. BioGRID | Database of Protein, Chemical, and Genetic Interactions (англ.). thebiogrid.org. Дата обращения: 1 апреля 2017.

[61] BioGRID Database Statistics | BioGRID (англ.). wiki.thebiogrid.org. Дата обращения: 1 апреля 2017.

[62] About the BioGRID | BioGRID (англ.). wiki.thebiogrid.org. Дата обращения: 1 апреля 2017.

[63] Kai Xia, Dong Dong, Jing-Dong J. Han. IntNetDB v1.0: an integrated protein-protein interaction network database generated by a probabilistic model // BMC Bioinformatics. — 2006-01-01. — Т. 7. — С. 508. — ISSN 1471-2105. — doi:10.1186/1471-2105-7-508.

[64] Welcome to DroID: The Comprehensive Drosophila Interactions Database (неопр.). www.droidb.org. Дата обращения: 1 апреля 2017.

[65] Drosophila Interactions database (неопр.). www.droidb.org. Дата обращения: 1 апреля 2017.

[66] TAIR - Home Page (англ.). www.arabidopsis.org. Дата обращения: 1 апреля 2017.

[67] Phoenix Home (амер. англ.). www.phoenixbioinformatics.org. Дата обращения: 1 апреля 2017.

[68] PIPs: Human Protein-Protein Interaction Prediction (неопр.). www.compbio.dundee.ac.uk. Дата обращения: 1 апреля 2017.

[69] University of Dundee. University of Dundee (англ.). University of Dundee. Дата обращения: 1 апреля 2017.

[70] Welcome to PRIN - Predicted Rice Interactome Network (неопр.). bis.zju.edu.cn. Дата обращения: 1 апреля 2017.

[71] Contact Us (неопр.). bis.zju.edu.cn. Дата обращения: 1 апреля 2017.

[:3-72] ¹ ² Validating the Interactome | The Scientist Magazine® (неопр.). The Scientist. Дата обращения: 1 апреля 2017.

[73] Глоссарий теории графов (рус.) // Википедия. — 2017-02-10.

[:0-74] ¹ ² ³ ⁴ ⁵ ⁶ Jackson M. O. Social and Economic Networks. — Princeton university press, 2010.

[75] Thomas Rolland, Murat Taşan, Benoit Charloteaux, Samuel J. Pevzner, Quan Zhong. A proteome-scale map of the human interactome network // Cell. — 2014-11-20. — Т. 159, вып. 5. — С. 1212–1226. — ISSN 1097-4172. — doi:10.1016/j.cell.2014.10.050.

[76] A. Clauset, C. Shalizi, M. Newman. Power-Law Distributions in Empirical Data // SIAM Review. — 2009-11-04. — Т. 51, вып. 4. — С. 661–703. — ISSN 0036-1445. — doi:10.1137/070710111.

[77] Welcome to igraph's new home (англ.). igraph.org. Дата обращения: 31 марта 2017.

[78] J. Janssen, P. PraŁat. Rank-Based Attachment Leads to Power Law Graphs // SIAM Journal on Discrete Mathematics. — 2010-01-01. — Т. 24, вып. 2. — С. 420–440. — ISSN 0895-4801. — doi:10.1137/080716967.

[79] Reiko Tanaka, Tau-Mu Yi, John Doyle. Some protein interaction data do not exhibit power law statistics (англ.) // FEBS Letters. — 2005-09-26. — Vol. 579, iss. 23. — P. 5140–5144. — ISSN 1873-3468. — doi:10.1016/j.febslet.2005.08.024.

[80] Gipsi Lima-Mendez, Jacques van Helden. The powerful law of the power law and other myths in network biology (англ.) // Molecular BioSystems. — 2009-01-01. — Vol. 5, iss. 12. — doi:10.1039/B908681A.

[81] Centrality (неопр.). www.analytictech.com. Дата обращения: 31 марта 2017.

[82] Linton C. Freeman. A Set of Measures of Centrality Based on Betweenness // Sociometry. — 1977-01-01. — Т. 40, вып. 1. — С. 35–41. — doi:10.2307/3033543.

[83] M.E.J. Newman. The structure and function of complex networks (англ.) // SIAM Review. — 2003. — № 45. — С. 167-256. — doi:10.1137/S003614450342480.

[84] Freeman L. C. Centrality in social networks: conceptual clarification // Social networks. — 1978. — Т. 1, № 3. — С. 215-239. — doi:10.1016/0378-8733(78)90021-7.

[85] Lawrence Page, Sergey Brin, Rajeev Motwani and Terry Winograd. The PageRank Citation Ranking: Bringing Order to the Web (англ.) // Proceedings of the 7th International World Wide Web Conference. — 1998. — С. 161-172.

[Yu2008-86] ¹ ² Yu, H; Braun, P; Yildirim, M. A.; Lemmens, I; Venkatesan, K; Sahalie, J; Hirozane-Kishikawa, T; Gebreab, F; Li, N; Simonis, N; Hao, T; Rual, J. F.; Dricot, A; Vazquez, A; Murray, R. R.; Simon, C; Tardivo, L; Tam, S; Svrzikapa, N; Fan, C; De Smet, A. S.; Motyl, A; Hudson, M. E.; Park, J; Xin, X; Cusick, M. E.; Moore, T; Boone, C; Snyder, M; Roth, F. P. (2008). "High-quality binary protein interaction map of the yeast interactome network". Science. 322 (5898): 104—10. doi:10.1126/science.1158684. PMC 2746753. PMID 18719252.

[Kim2006-87] Kim, P. M.; Lu, L. J.; Xia, Y; Gerstein, M. B. (2006). "Relating three-dimensional structures to protein networks provides evolutionary insights". Science. 314 (5807): 1938—41. doi:10.1126/science.1136174. PMID 17185604.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34]

[35]

[36]

[37]

[38]

[39]

[40]

[41]

[42]

[43]

[44]

[45]

[46]

[47]

[48]

[49]

[50]

[51]

[52]

[53]

[54]

[55]

[56]

[57]

[58]

[59]

[60]

[61]

[62]

[63]

[64]

[65]

[66]

[67]

[68]

[69]

[70]

[71]

[72]

[73]

[74]

[75]

[76]

[77]

[78]

[79]

[80]

[81]

[82]

[83]

[84]

[85]

[86]

[87]

Интерактом: различия между версиями

Версия от 18:56, 1 апреля 2017

Содержание

Сети молекулярных и генетических взаимодействий

Экспериментальные методы создания интерактомов

Изучение интерактомов различных видов живых организмов

Вирусные интерактомы

Бактериофаги

Вирусы человека (млекопитающих)

Бактериальные интерактомы

Эукариотические интерактомы

Базы интерактомных данных

Математические и информатические методы изучения интерактомов

Валидация интерактомов

Интерактомика как приложение теории сложных сетей к биологическим задачам

Предсказание связей в интерактомах

Интерактомика как составляющая предсказательной медицины

Открытые проблемы интерактомики

Примечания

Ссылки

Навигация

@@ Строка 3: / Строка 3: @@
 * Непрямые взаимодействия [[Ген|генов]]
 Слово «интерактом» было изначально придумано в 1999 году группой французских ученых во главе с Бернардом Жаком<ref name="pmid9847149">{{cite journal|author=Sanchez C|title=Grasping at molecular interactions and genetic networks in Drosophila melanogaster using FlyNets, an Internet database|url=|date=January 1999|journal=Nucleic Acids Res.|issue=1|doi=10.1093/nar/27.1.89|volume=27|pages=89–94|pmid=9847149|pmc=148104|name-list-format=vanc|author2=Lachaize C|author3=Janody F|display-authors=etal}}</ref>. Хотя интерактомы являются биологическими сетями, их не следует путать с другими биологическими сетями, такими как [[Нейронная сеть|нейронные]] и [[Трофическая сеть|трофические]].
+'''Интерактомика'''  ({{lang-en|Interactomics}}) - это дисциплина, находящаяся на стыке биоинформатики и биологии, которая занимается изучением взаимодействий и последствий этих взаимодействий между белками и другими молекулами внутри клетки<ref name="Klemer">{{cite journal|last=Kiemer|first=L|year=2007|title=Comparative interactomics: comparing apples and pears?|journal=TRENDS in Biotechnology|volume=25|issue=10|pages=448–454|doi=10.1016/j.tibtech.2007.08.002|pmid=17825444|author2=G Cesareni}}</ref>. Таким образом, целью интерактомики является сравнение сетей взаимодействий (т.е интерактомов) у различных видов, для того чтобы узнать какие черты таких сетей сохранились или изменились. Она является примером науки, которая позволяет взглянуть на организм или биосистему в целом. В ней собраны большие наборы полногеномных и протеомных данных и определены корреляции между молекулами. Из этой информации формулируются новые гипотезы об ответных реакциях этих молекул, которые могут быть проверены в новых экспериментах<ref name="Bruggeman">{{cite journal|last=Bruggeman|first=F J|year=2006|title=The nature of systems biology|journal=TRENDS in Microbiology|volume=15|issue=1|pages=45–50|doi=10.1016/j.tim.2006.11.003|pmid=17113776|author2=H V Westerhoff}}</ref>.
 [[Файл:Network_of_how_100_of_the_528_genes_identified_with_significant_differential_expression_relate_to_DISC1_and_its_core_interactors.png|ссылка=https://en.wikipedia.org/wiki/File:Network_of_how_100_of_the_528_genes_identified_with_significant_differential_expression_relate_to_DISC1_and_its_core_interactors.png|мини|400x400пкс|Часть интерактома [[:en:DISC1|DISC1]] с генами(текст в прямоугольниках) и взаимодействиями(линии между генами). Hennah and Porteous, 2009.<ref name="pmid19300510">{{cite journal|author=Hennah W, Porteous D|title=The DISC1 pathway modulates expression of neurodevelopmental, synaptogenic and sensory perception genes|url=|journal=PLoS ONE|issue=3|doi=10.1371/journal.pone.0004906|year=2009|volume=4|pages=e4906|pmid=19300510|pmc=2654149|editor1-last=Reif|editor1-first=Andreas}} {{open access}}</ref>]]
-== Сети молекулярных взаимодействий ==
+== Сети молекулярных и генетических взаимодействий ==
 Молекулярные взаимодействия могут появляться между молекулами различных групп биохимических веществ ([[белки]], [[Нуклеиновая кислота|нуклеиновые кислоты]], [[липиды]], [[Углеводороды|углеводы]]), а также в пределах одной группы. В случае, когда такие молекулы физически связаны, они образуют сети молекулярных взаимодействий, которые обычно классифицируются согласно природе вовлеченных соединений.
@@ Строка 12: / Строка 14: @@
 Все типы интерактомов взаимосвязаны и перекрываются. Например, белковые интерактомы содержат много ферментов, которые в свою очередь формируют биохимические сети. Подобным же образом, ген-регуляторные сети пересекаются с сетями белковых взаимодействий и с сигнальными сетями.
+Было предположено, что размер интерактома организма коррелирует с биологической сложностью организма лучше, чем размер генома<ref name="pmid18474861">{{cite journal|author=Stumpf MP|date=May 2008|url=|title=Estimating the size of the human interactome|journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.|volume=105|issue=19|pages=6959–64|doi=10.1073/pnas.0708078105|pmid=18474861|pmc=2383957|name-list-format=vanc|author2=Thorne T|author3=de Silva E|display-authors=etal}}</ref>. Однако, карты белок-белковых взаимодействий, содержащие несколько тысяч бинарных взаимодействий и доступные для нескольких видов, все еще окончательно не завершены, и поэтому, размеры интерактомов остаются причиной споров.[[Файл:Yeast_interactome_size_estimate.png|ссылка=https://en.wikipedia.org/wiki/File:Yeast_interactome_size_estimate.png|мини|400x400пкс|Оценки интерактома дрожжевых белков<ref name="Uetz20052">Uetz P. & Grigoriev A. (2005) The yeast interactome. In Jorde, L.B., Little, P.F.R., Dunn, M.J. and Subramaniam, S. (Eds), Encyclopedia of Genetics, Genomics, Proteomics and Bioinformatics. John Wiley & Sons Ltd: Chichester, Volume 5, pp. 2033—2051</ref>]][[Ген]]ы взаимодействуют таким образом, что они влияют на функции друг друга. Например, [[мутация]] может быть вредоносна, однако, если она сочетается с другой [[Мутация|мутацией]], такая комбинация может оказаться летальной. О таких [[ген]]ах говорят, что они «генетически взаимодействуют». [[Ген]]ы, связанные таким образом, формируют ''сети генетических взаимодействий.'' Цели изучения этих сетей: развитие функциональных карт процессов в клетке, идентификация мишеней лекарств и предсказание функций неохарактеризованных [[ген]]ов.
-== Размер интерактомов ==
-Было предположено, что размер интерактома организма коррелирует с биологической сложностью организма лучше, чем размер генома<ref name="pmid18474861">{{cite journal|author=Stumpf MP|title=Estimating the size of the human interactome|url=|date=May 2008|journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.|issue=19|doi=10.1073/pnas.0708078105|volume=105|pages=6959–64|pmid=18474861|pmc=2383957|name-list-format=vanc|author2=Thorne T|author3=de Silva E|display-authors=etal}}</ref>. Однако, карты белок-белковых взаимодействий, содержащие несколько тысяч бинарных взаимодействий и доступные для нескольких видов, все еще окончательно не завершены, и поэтому, размеры интерактомов остаются причиной споров.
-=== Дрожжи ===
-Было установлено, что интерактом [[Дрожжи|дрожжей]], т.е все белок-белковые взаимодействия между белками ''[[Saccharomyces cerevisiae]]'' содержит от 10000 до 30000 взаимодействий. Рациональная оценка может быть порядка 20 тыс. взаимодействий. Большие оценки часто включают непрямые или предсказанные взаимодействия, обычно полученные из исследований [[Аффинная хроматография|афинной очистки]]/[[Масс-спектрометрия|масс-спектрометрии]]<ref name="Uetz20052">Uetz P. & Grigoriev A. (2005) The yeast interactome. In Jorde, L.B., Little, P.F.R., Dunn, M.J. and Subramaniam, S. (Eds), Encyclopedia of Genetics, Genomics, Proteomics and Bioinformatics. John Wiley & Sons Ltd: Chichester, Volume 5, pp. 2033—2051</ref>.
-[[Файл:Yeast_interactome_size_estimate.png|ссылка=https://en.wikipedia.org/wiki/File:Yeast_interactome_size_estimate.png|мини|400x400пкс|Оценки интерактома дрожжевых белков<ref name="Uetz20052" />]]
-== Сети генетических взаимодействий ==
-[[Ген]]ы взаимодействуют таким образом, что они влияют на функции друг друга. Например, [[мутация]] может быть вредоносна, однако, если она сочетается с другой [[Мутация|мутацией]], такая комбинация может оказаться летальной. О таких [[ген]]ах говорят, что они «генетически взаимодействуют». [[Ген]]ы, связанные таким образом, формируют ''сети генетических взаимодействий.'' Цели изучения этих сетей: развитие функциональных карт процессов в клетке, идентификация мишеней лекарств и предсказание функций неохарактеризованных [[ген]]ов.
 В 2010 году наиболее полный из существующих интерактомов был основан на 5.4 млн попарных сравнений генов, описывал взаимодействие 75% всех генов и включал 170 тысяч взаимодействий. Эти гены были сгруппированы на основе схожести функций для построения функциональной карты клеточных процессов. С помощью этого метода стало возможным предсказание функции известных генов лучше, чем при помощи любых других подобных методов, а также добавление функциональной информации о ранее не описанных генах. Из этой модели генетические взаимодействия могут рассматриваться на разных масштабах, что поможет в изучении консервативности генов. В ходе исследования было замечено, что отрицательных взаимодействий вдвое больше, чем положительных и они более информативны, а также гены с большим количеством взаимодействий в случае повреждения более склонны привести к летальному исходу<ref name="yeast">{{cite journal|author=Costanzo M|title=The genetic landscape of a cell|date=2010-01-22|journal=Science|issue=5964|doi=10.1126/science.1180823|volume=327|pages=425–431|pmid=20093466|displayauthors=etal|name-list-format=vanc|author2=Baryshnikova A|author3=Bellay J}}</ref>.
+== Экспериментальные методы создания интерактомов ==
-== Интерактомика ==
+Основной элемент белковой сети — [[Белок-белковые взаимодействия|белок-белковое взаимодействие]]. В то время, как существует много методов исследовать белок-белковые взаимодействия, только немногие из них используются при создании интерактомов.
-Интерактомика- это дисциплина, находящаяся на стыке биоинформатики и биологии, которая занимается изучением взаимодействий и последствий этих взаимодействий между белками и другими молекулами внутри клетки<ref name="Klemer">{{cite journal|last=Kiemer|first=L|title=Comparative interactomics: comparing apples and pears?|journal=TRENDS in Biotechnology|issue=10|doi=10.1016/j.tibtech.2007.08.002|year=2007|volume=25|pages=448–454|pmid=17825444|author2=G Cesareni}}</ref>. Таким образом, целью интерактомики является сравнение сетей взаимодействий (т.е интерактомов) у различных видов, для того чтобы узнать какие черты таких сетей сохранились или изменились.
+[[Двугибридный анализ|'''Двугибридная дрожжевая система''']]<ref>{{Статья|автор=Anna Brückner, Cécile Polge, Nicolas Lentze, Daniel Auerbach, Uwe Schlattner|заглавие=Yeast Two-Hybrid, a Powerful Tool for Systems Biology|ссылка=http://www.mdpi.com/1422-0067/10/6/2763|язык=en|издание=International Journal of Molecular Sciences|год=2009-06-18|том=10|выпуск=6|страницы=2763–2788|doi=10.3390/ijms10062763}}</ref>  используется для определения бинарных прямых физических взаимодействий между двумя белками. Кратко и неформально, метод заключается в том, чтобы проанализировать взаимодействие белков ''in vivo'' в дрожжах путем связывания интересующих белков A и B с разделенными ДНК-связывающим и активационным доменами некоторого активатора транскрипции (например [[GAL4/UAS система|Gal4]]) соответственно. Конструкция "белок A + ДНК-связывающий домен" называется наживкой ({{lang-en|bait}}), а конструкция "белок B + активационный домен" называется жертвой ({{lang-en|prey}}). Если взаимодействие происходит, то из двух фрагментов собирается функциональный активатор транскрипции, который запускает транскрипцию репортерного гена (например, вырабатывающего некий флюоресцентный белок), иначе репортерный ген не транскрибируется и ничего не происходит.
-Интерактомика является примером науки, которая позволяет взглянуть на организм или биосистему в целом. В ней собраны большие наборы полногеномных и протеомных данных и определены корреляции между молекулами. Из этой информации формулируются новые гипотезы об ответных реакциях этих молекул, которые могут быть проверены в новых экспериментах<ref name="Bruggeman">{{cite journal|last=Bruggeman|first=F J|title=The nature of systems biology|journal=TRENDS in Microbiology|issue=1|doi=10.1016/j.tim.2006.11.003|year=2006|volume=15|pages=45–50|pmid=17113776|author2=H V Westerhoff}}</ref>.
+Плюсы метода в том, что он достаточно прост, не требует специального оборудования и может применяться для целых библиотек, что делает yeast two-hybrid выбором по умолчанию для построения интерактомов.
-== Экспериментальные методы для создания интерактомов ==
-Изучение интерактомов — интерактомика. Основной элемент белковой сети — [[Белок-белковые взаимодействия|белок-белковое взаимодействие]]. В то время, как существует много методов исследовать белок-белковые взаимодействия, только немногие из них используются при создании интерактомов.
+Большая проблема yeast two-hybrid - ложноположительные и ложноотрицательные срабатывания:
-[[Двугибридный анализ|Двугибридная дрожжевая система]] используется для определения бинарных взаимодействий между двумя белками. [[Аффинная хроматография|Афинная очистка]] и последующая [[масс-спектрометрия]] используются для определения белковых комплексов. Оба метода имеют высокую производительность. Двугибритная дрожжевая система показывает ложноположительные взаимодействия между белками, которые никогда не [[Экспрессия генов|экспрессируются]] в одно и то же время в одном и том же месте; афинная очистка и масс-спектрометрия не имеют такого недостатка и используются в качестве золотого стандарта. Но двугибридная дрожжевая система лучше показывает неспецифические физические взаимодействия, в то время как афинная очистка и масс-спектрометрия лучше демонстрируют функциональные белок-белковые взаимодействия ''in vivo''.<ref>{{cite journal|last=Brettner|first=Leandra M.|title=Protein stickiness, rather than number of functional protein-protein interactions, predicts expression noise and plasticity in yeast|journal=BMC Systems Biology|doi=10.1186/1752-0509-6-128|year=2012|volume=6|pages=128|pmid=23017156|author2=Joanna Masel|pmc=3527306}} {{open access}}</ref><ref name="10.3389/fnmol.2014.00058">{{cite journal|last=Mukherjee|first=K|authorlink=|title=Neuron-specific protein interactions of Drosophila CASK-ß are revealed by mass spectrometry|url=http://journal.frontiersin.org/Journal/10.3389/fnmol.2014.00058/full|date=June 2014|journal=Front. Mol. Neurosci.|publisher=|accessdate=|issue=|doi=10.3389/fnmol.2014.00058|volume=7|pages=58|language=|format=|bibcode=|issn=|pmid=25071438|id=|quote=|author2=Slawson|author3=Christmann|author4=Griffith|location=|oclc=|laysummary=|laysource=|laydate=|pmc=4075472}}</ref>
+* Ложноположительные срабатывания могут иметь разную природу и зависят от типа Y2H. Среди причин ложноположительных результатов может быть случай, когда белки способны взаимодействовать физически, но при этом в живом организме обычно этого не делают, потому что находятся в разных местах клетки, или вообще в разных видах клеток. Также ЛП может быть вызвано взаимодействием жертвы с репортерным белком. Белки, некорректно свернутые, также могут участвовать в нестандартных взаимодействиях.
+* В классическом (с Gal4) yeast two-hybrid очень сложно обнаружить взаимодействия [[Мембранные белки|мембранных белков]]. Также связь между двумя белками в Y2H несимметрична: зависит от того, какой белок входит в наживку, а какой в жертву. Еще причина ложноотрицательного ответа может быть в том, что настоящее взаимодействие белков не в контексте Y2H может быть вызвано [[Посттрансляционная модификация|посттрансляционными модификациями]], а в Y2H этих модификаций нет.
-== Компьютерные методы изучения интерактомов ==
+Другой частоиспользуемый способ определения взаимодействия белков - [[Иммунопреципитация|'''ко-иммунопреципитация''']]<ref>{{Статья|автор=Choogon Lee|заглавие=Coimmunoprecipitation assay|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17417028|издание=Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.)|год=2007-01-01|том=362|страницы=401–406|issn=1064-3745|doi=10.1007/978-1-59745-257-1_31}}</ref> ({{lang-en|co-immunoprecipitation}}) с последующей [[Масс-спектрометрия|'''масс-спектрометрией''']]. Ко-иммунопреципитация - частный случай [[Аффинная хроматография|аффинной хроматографии]].  Она позволяет найти белковые комплексы, из которых можно построить интерактом (так называемые ''co-complex networks'' или ''co-complex connections''). Метод заключается в выполнении следующего неформального алгоритма<ref>{{Cite web|url=https://www.profacgen.com/Co-Immunoprecipitation-Co-IP.htm|title=Co-Immunoprecipitation (Co-IP)|publisher=www.profacgen.com|accessdate=2017-04-01}}</ref>:
-Интерактом можно анализировать различными методами. Во-первых, ученые пытаются обьяснить свойства интерактомов, например, топологию взаимодействий внутри них. Во-вторых, исследования могут быть сфокусированы на отдельных белках и их роли в сети. Такие анализы в основном проводятся при помощи [[Биоинформатика|биоинформатических методов]] и включают следующее:
+# Сделать [[лизис]] клеток при помощи неионного денатуранта;
+# Добавить в результат лизиса специфические [[антитела]], которые связываются с интересующими исследователей белками;
-=== Валидация ===
+# Удалить не связанные с антителами белки;
-Во-первых, покрытие и качество интерактома должно быть оценено. Из-за ограничений экспериментальных методов интерактомы никогда не могут быть полными.
+# Остаток проанализировать при помощи масс-спектрометрии. Если связь между белками A и B есть, то при масс-спектрометрии в образец помимо связанного с антителом белка A попадет и связанный с белком A белок B;
+Плюсы технологии в том, что исследуемые белки находятся в натуральной конформации во время опыта. На взаимодействие между белками опыт влияет очень слабо. Однако co-IP может не поймать слабое взаимодействие и не может отличить прямое взаимодействие от непрямого (при участии белков-посредников, чье присутствие не может быть исключено при этом методе).
-Например, было установлено, что типичная [[Двугибридный анализ|двугибридная дрожжевая система]] детектирует только около 25 % взаимодействий в интерактоме.<ref name="Chen">{{Cite journal|title=Exhaustive benchmarking of the yeast two-hybrid system|journal=Nature Methods|issue=9|doi=10.1038/nmeth0910-667|year=2010|volume=7|pages=667–668; author 668 668|pmid=20805792|last1=Chen|first1=Y. C.|last2=Rajagopala|first2=S. V.|last3=Stellberger|first3=T.|last4=Uetz|first4=P.|pmc=}}</ref> Покрытие интерактома может быть оценено путем сравнения его с уже известными взаимодействиями, которые были найдены и подтверждены независимыми исследованиями.<ref name="Raja2009">{{Cite journal
-| last1 = Rajagopala | first1 = S. V.
-| last2 = Hughes | first2 = K. T.
-| last3 = Uetz | first3 = P.
-| doi = 10.1002/pmic.200900282
-| title = Benchmarking yeast two-hybrid systems using the interactions of bacterial motility proteins
-| journal = Proteomics
-| volume = 9
-| issue = 23
-| pages = 5296–5302
-| year = 2009
-| pmid = 19834901
-| pmc =2818629
-}}</ref>
-=== Предсказание белок-белковых взаимодействий ===
-[[Белок-белковые взаимодействия]] из одного организма используются для предсказания взаимодействий между [[Гомология (биология)|гомологичными белками]] в другом организме («интерологи»). Однако, у этого подхода есть несколько ограничений, в основном связанных с недостоверностью исходных данных (например, содержат ложноположительные и ложноотрицательные)<ref>{{cite journal |author=Mika S, Rost B|title=Protein–Protein Interactions More Conserved within Species than across Species|journal=PLoS Computational Biology|volume=2|issue=7|pages=e79|year=2006|pmid=16854211|pmc=1513270|doi=10.1371/journal.pcbi.0020079}}</ref>. Вдобавок, белки и их взаимодействия изменяются в ходе [[Эволюция|эволюции]], даже могут утратиться и появиться. Но, тем не менее, много интерактомов было предсказано (например, интерактом [[:en:Bacillus licheniformis|''Bacillus licheniformis'']])<ref>{{cite pmid|26782814}}</ref>
-Некоторые алгоритмы используют экспериментальные доказательства существования структурных комплексов, атомные детали связывающихся поверхностей и создают модель белок-белковых комплексов с атомной детализацией<ref>{{cite journal |doi=10.1093/nar/gkp306 |author=Kittichotirat W, Guerquin M, Bumgarner RE, Samudrala R.|title=Protinfo PPC: A web server for atomic level prediction of protein complexes|journal=Nucleic Acids Research|volume=37 |issue=Web Server issue|pages=W519–W525|year=2009 |pmid=19420059 |pmc=2703994}}</ref><ref>{{cite journal | pmid = 22261719 | pmc=3296913 | doi=10.1038/embor.2011.261 | volume=13 | issue=3 | title=Large-scale mapping of human protein interactome using structural complexes | date=Mar 2012 | journal=EMBO Rep | pages=266–71| author1=Tyagi | first1=M | last2=Hashimoto | first2=K | last3=Shoemaker | first3=B. A. | last4=Wuchty | first4=S | last5=Panchenko | first5=A. R. }}</ref> . Другие алгоритмы используют только информацию о последовательности, создавая сети взаимодействий с множеством ошибок, однако такие алгоритмы непредвзяты.<ref>{{cite journal|doi=10.1038/nmeth.3178|author=Kotlyar M, Pastrello C, Pivetta F, Lo Sardo A, Cumbaa C, Li H, Naranian T, Niu Y, Ding Z, Vafaee F, Broackes-Carter F, Petschnigg J, Mills GB, Jurisicova A, Stagljar I, Maestro R and Jurisica I|title=In silico prediction of physical protein interactions and characterization of interactome orphans|journal=Nature Methods|volume=12|issue=1|pages=79–84|year=2015|pmid= 25402006 |pmc=}}
-{{cite journal|doi=10.1093/bioinformatics/btv077|author=Hamp T, Rost B|title=Evolutionary profiles improve protein-protein interaction prediction from sequence|journal=Bioinformatics|volume=31|issue=12|pages=1945–1950|year=2015|pmid= 25657331 |pmc=}}
-{{cite journal|doi=10.1038/srep00239|author=Pitre S, Hooshyar M, Schoenrock A, Samanfar B, Jessulat M, Green JR, Dehne F and Golshani A|title=Short Co-occurring Polypeptide Regions Can Predict Global Protein Interaction Maps|journal=Scientific Reports|volume=2|pages=239|year=2012|pmid= 22355752|pmc=3269044}}
-{{cite journal|doi=10.1038/srep00239|author=Pitre S, Hooshyar M, Schoenrock A, Samanfar B, Jessulat M, Green JR, Dehne F and Golshani A|title=Short co-occurring polypeptide regions can predict global protein interaction maps|journal=Scientific Reports|volume=2|pages=239|year=2012|pmid=22355752|pmc=3269044}}
-</ref>
-=== Интеллектуальный анализ текста ===
-Были предприняты некоторые попытки для получения белок-белковых сетей взаимодействий напрямую из научной литературы. Такие подходы варьируются по уровню сложности от простого поиска белков, которые упоминаются в одном контексте (например предложение), до сложных процессов и методов [[Машинное обучение|машинного обучения]] для выявления взаимодействий.<ref>{{Cite journal
- | pmid = 15886388
-| year = 2005
-| author1 = Hoffmann
-| first1 = R
-| title = Text mining for metabolic pathways, signaling cascades, and protein networks
-| journal = Science Signaling
-| volume = 2005
-| issue = 283
-| pages = pe21
-| last2 = Krallinger
-| first2 = M
-| last3 = Andres
-| first3 = E
-| last4 = Tamames
-| first4 = J
-| last5 = Blaschke
-| first5 = C
-| last6 = Valencia
-| first6 = A
-| doi = 10.1126/stke.2832005pe21
-}}</ref>
-=== Предсказание функции белка ===
-Сети белковых взаимодействий используются для предсказания функций белков с неизвестными функциями<ref name="Schwikowski2000">{{Cite journal
-| last1 = Schwikowski | first1 = B.
-| last2 = Uetz | first2 = P.
-| last3 = Fields | first3 = S.
-| title = A network of protein-protein interactions in yeast
-| journal = Nature Biotechnology
-| volume = 18
-| issue = 12
-| pages = 1257–1261
-| year = 2000
-| doi = 10.1038/82360
-| pmid = 11101803
-| pmc =
-}}</ref><ref name="McDermottJ2005">{{cite journal |doi=10.1093/bioinformatics/bti514 |author=McDermott J, Bumgarner RE, Samudrala R. |title=Functional annotation from predicted protein interaction networks|journal=Bioinformatics|volume=21 |issue=15|pages=3217–3226|year=2005|pmid=15919725}}</ref>. Обычно, это основано на предположении, что неохарактеризованные белки имеют похожие функции, что и белки, взаимодействующие с ними. Например, было обнаружено, что белок с неизвестной функцией YbeB взаимодействует с [[Рибосома|рибосомными белками]], а позже было показано, что он вовлечен в [[Трансляция (биология)|трансляцию]]<ref name="YbeB">{{Cite journal
-| last1 = Rajagopala | first1 = S. V.
-| last2 = Sikorski | first2 = P.
-| last3 = Caufield | first3 = J. H.
-| last4 = Tovchigrechko | first4 = A.
-| last5 = Uetz | first5 = P.
-| title = Studying protein complexes by the yeast two-hybrid system
-| doi = 10.1016/j.ymeth.2012.07.015
-| journal = Methods
-| volume = 58
-| issue = 4
-| pages = 392–399
-| year = 2012
-| pmid = 22841565
-| pmc =3517932
-}}</ref>. Такие предсказания могут быть основаны на единичных взаимодействиях, однако обычно можно найти много взаимодействий. Таким образом, целая сеть взаимодействий может быть использована для предсказания функций белков, при том, что эти конкретные функции достигаются этими взаимодействиями<ref name="Schwikowski2000"/>.
-=== Заболевания ===
-Топология интерактома создает некоторые предсказания о том, как сеть реагирует на пертурбации (например, удаление узлов (белков) или ребер (взаимодействий))<ref name="networkbio">{{Cite journal| first1 = A. -L. | first2 = Z.
-| title = Network biology: understanding the cell's functional organization
-| last1 = Barab
-| journal = Nature reviews. Genetics
-| volume = 5
-| issue = 2
-| pages = 101–113
-| year = 2004
-| pmid = 14735121
-| doi = 10.1038/nrg1272
-| last2 = Oltvai
-}}</ref> . Такие пертурбации могут быть вызваны [[мутация]]ми генов и, следовательно, их белков, и реакция сети может проявится как болезнь<ref name="disnetwork">{{Cite journal
-| last1 = Goh | first1 = K. -I.
-| last2 = Choi | first2 = I. -G.
-| doi = 10.1093/bfgp/els032
-| title = Exploring the human diseasome: The human disease network
-| journal = Briefings in Functional Genomics
-| volume = 11
-| issue = 6
-| pages = 533–542
-| year = 2012
-| pmid = 23063808
-| pmc =
-}}</ref> . Анализ сети может идентифицировать мишени лекарств и [[биомаркер]]ов болезней<ref name="Barabasi">{{Cite journal
- | pmid = 21164525
-| pmc = 3140052
-| year = 2011
-| author1 = Barabási
-| first1 = A. L.
-| title = Network medicine: A network-based approach to human disease
-| journal = Nature Reviews Genetics
-| volume = 12
-| issue = 1
-| pages = 56–68
-| last2 = Gulbahce
-| first2 = N
-| last3 = Loscalzo
-| first3 = J
-| doi = 10.1038/nrg2918
-}}</ref>.
+Оба метода имеют высокую производительность. Комбинация "ко-иммунопреципитация + масс-спектрометрия" не имеет таких проблем с ложноположительными и ложноотрицательными срабатываниями, как Y2H, и используются в качестве золотого стандарта. Но двугибридная дрожжевая система лучше показывает неспецифические физические взаимодействия, в то время как co-IP + MS лучше демонстрируют функциональные белок-белковые взаимодействия ''in vivo''.<ref>{{cite journal|last=Brettner|first=Leandra M.|title=Protein stickiness, rather than number of functional protein-protein interactions, predicts expression noise and plasticity in yeast|journal=BMC Systems Biology|doi=10.1186/1752-0509-6-128|year=2012|volume=6|pages=128|pmid=23017156|author2=Joanna Masel|pmc=3527306}} {{open access}}</ref><ref name="10.3389/fnmol.2014.00058">{{cite journal|last=Mukherjee|first=K|authorlink=|title=Neuron-specific protein interactions of Drosophila CASK-ß are revealed by mass spectrometry|url=http://journal.frontiersin.org/Journal/10.3389/fnmol.2014.00058/full|date=June 2014|journal=Front. Mol. Neurosci.|publisher=|accessdate=|issue=|doi=10.3389/fnmol.2014.00058|volume=7|pages=58|language=|format=|bibcode=|issn=|pmid=25071438|id=|quote=|author2=Slawson|author3=Christmann|author4=Griffith|location=|oclc=|laysummary=|laysource=|laydate=|pmc=4075472}}</ref>
-=== Структура и топология сети ===
-Сети взаимодействий могут быть проанализированы при помощи инструментов [[Теория графов|теории графов]]. Свойства сети включают распределение степеней графа, коэффициент  кластеризации, центральность по посредничеству и многое другое. Распределение свойств между белками интерактома выявляет функциональные модули в сети, которые демонстрируют специализированные подсети<ref name="modules">{{Cite journal
-| doi = 10.1142/S0219720009004023
-| last1 = Gao | first1 = L.
-| last2 = Sun | first2 = P. G.
-| last3 = Song | first3 = J.
-| title = Clustering algorithms for detecting functional modules in protein interaction networks
-| journal = Journal of bioinformatics and computational biology
-| volume = 7
-| issue = 1
-| pages = 217–242
-| year = 2009
-| pmid = 19226668
-}}</ref>. Такие модули могут быть функциональны, как в сигнальном пути, или структурны, как в белковом комплексе. На самом деле, это огромная задача идентифицировать белковые комплексы в интерактоме, учитывая тот факт, что сеть сама по себе не напрямую раскрывает присутствие стабильных комплексов.
-== Изучение интерактомов ==
+== Изучение интерактомов различных видов живых организмов ==
 === Вирусные интерактомы ===
@@ Строка 290: / Строка 152: @@
 === Эукариотические интерактомы ===
-Пока ни один интерактом [[Эукариоты|эукариот]] не был полностью охарактеризован, более 90 % белков в дрожжах ''[[Saccharomyces cerevisiae]]'' были изучены и их взаимодействия охарактеризованы, что делает этот интерактом наиболее хорошо охарактеризованным<ref name="Schwikowski2000"/><ref name="Uetz2000">{{Cite journal
+Пока ни один интерактом [[Эукариоты|эукариот]] не был полностью охарактеризован, более 90 % белков в дрожжах ''[[Saccharomyces cerevisiae]]'' были изучены и их взаимодействия охарактеризованы, что делает этот интерактом наиболее хорошо охарактеризованным<ref name="Schwikowski2000">{{Cite journal|year=2000|title=A network of protein-protein interactions in yeast|journal=Nature Biotechnology|volume=18|issue=12|pages=1257–1261|doi=10.1038/82360|pmid=11101803|last1=Schwikowski|first1=B.|last2=Uetz|first2=P.|last3=Fields|first3=S.|pmc=}}</ref><ref name="Uetz2000">{{Cite journal
 | last1 = Uetz | first1 = P.
 | last2 = Giot | first2 = L.
@@ Строка 431: / Строка 293: @@
 |}
-== Сетевые свойства интерактомов ==
+== Математические и информатические методы изучения интерактомов ==
+=== Валидация интерактомов ===
+Прежде чем использовать собранный интерактом для анализа, следует проверить его на наличие ошибок. Если интерактом получен экспериментальным путем, то обязательно присутствует ошибка эксперимента, а если ''in silica'', то ошибка алгоритма предсказания. Ошибка высокопроизводительных экспериментальных методов вроде yeast two-hybrid, по разным оценкам<ref name=":3">{{Cite web|url=http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/15743/title/Validating-the-Interactome/|title=Validating the Interactome {{!}} The Scientist Magazine®|publisher=The Scientist|accessdate=2017-04-01}}</ref>, составляет где-то между 25% и 50%.
+Для контроля качества используются, в основном следующие методы<ref name=":3" />:
+# Использование предыдущих публикаций интерактомных данных в качестве референса;
+# Сопоставление связей, имеющих различную природу. Если белки взаимодействуют (бинарно, как обнаруживает Y2H), то они, возможно, находятся в одном месте в клетке, соответствующие гены [[Экспрессия генов|коэкспрессируются]], а при проведении [[Нокаут гена|нокаутных]] опытов, наблюдаемые [[Фенотип|фенотипы]] должны быть похожи. Соответственно, наблюдение этих событий должно увеличивать оценку вероятности взаимодействия изучаемых генов;
+# Предсказанные ''in silica'' связи могут быть валидизированы при помощи экспериментов.
+=== Интерактомика как приложение теории сложных сетей к биологическим задачам ===
 Сетевая составляющая интерактомики исследует представление реальной биологической сети в виде графа. Граф ''G'' - [[упорядоченная пара]] двух [[Множество|множеств]] - вершин и пар вершин. Пара вершин из этого множества называется ребром. Подробнее про графы рассказано в статье [[Граф (математика)]], для понимания нижеизложенного материала более подробных сведений не требуется. К интерактомному графу в полной мере применим весь арсенал [[Комплексные сети|теории сложных сетей]].
@@ Строка 440: / Строка 312: @@
 * "узел", "вершина" и "точка"
 * "ребро" и "связь"
-Также стоит особо уточнить, что вопрос ориентированности сети в интерактоме является сложным и основательно неизученным и в нижеследующем кратком обзоре сетевых методов не затрагивается.
-=== Характеристики узлов ===
 '''Степень узла'''<ref name=":0">{{Книга|автор=Jackson M. O.|заглавие=Social and Economic Networks|ответственный=|издание=|место=|издательство=Princeton university press|год=2010|страницы=|страниц=|isbn=|isbn2=}}</ref> ({{lang-en|degree}}) - количество связей, входящих в узел и выходящих из узла. Для [[Ориентированный граф|ориентированных графов]] эта характеристика распадается на две части: полустепень захода ({{lang-en|indegree}}) и полустепень выхода ({{lang-en|outdegree}}) - количество связей, входящих в узел и количество связей, выходящих из узла, соответственно.
@@ Строка 456: / Строка 325: @@
 Самая популярная была представлена группой М. Ньюмана в 2009 году в статье "Power-law distributions in empirical data"<ref>{{Статья|автор=A. Clauset, C. Shalizi, M. Newman|заглавие=Power-Law Distributions in Empirical Data|ссылка=http://epubs.siam.org/doi/10.1137/070710111|издание=SIAM Review|год=2009-11-04|том=51|выпуск=4|страницы=661–703|issn=0036-1445|doi=10.1137/070710111}}</ref>. Тест основан на [[Критерий согласия Колмогорова|статистике Колмогорова-Смирнова]] и интерпретируется также, как и другие тесты на основе КС-статистики: [[P-значение|p-value]] '''''больше''''' порога являются значимыми, не наоборот. Существует реализация этого теста на степенной закон в пакете для анализа сетевых данных igraph<ref>{{Cite web|url=http://igraph.org/redirect.html|title=Welcome to igraph's new home|publisher=igraph.org|lang=en|accessdate=2017-03-31}}</ref>.
+С безмасштабностью связано еще одно часто наблюдаемое (в моделях и в реальности) сетевое явление - [[эффект Матфея]], также известный как принцип предпочтительного присоединения<ref name=":0" />. Суть явления в том, что у узлов сети может быть некоторые "предпочтения" на тему того, к какому узлу присоединиться, и, если предпочтения будут более-менее одинаковы для всех узлов, то наиболее предпочтительные будут получать больше связей в течение жизни сети. В итоге, "богатые станут богаче, а бедные станут беднее" - будет наблюдаться очень много узлов с малым количеством связей и очень мало узлов с большим количеством связей. Сеть с предпочтительным присоединением будет иметь степенной закон распределения степеней.
+В оригинальной [[Модель Барабаши — Альберт|модели Барабаши-Альберт]] в качестве ранга узла для оценки предпочтительности присоединения использовались сами степени, но, как показали Дженсен и Пралат в статье "Rank-based attachment leads to power law graphs"<ref>{{Статья|автор=J. Janssen, P. PraŁat|заглавие=Rank-Based Attachment Leads to Power Law Graphs|ссылка=http://epubs.siam.org/doi/10.1137/080716967|издание=SIAM Journal on Discrete Mathematics|год=2010-01-01|том=24|выпуск=2|страницы=420–440|issn=0895-4801|doi=10.1137/080716967}}</ref>, что использовать в качестве ранга, абсолютно не важно, если есть присоединение по рангу, то рано или поздно проявится степенной закон.
+Несмотря на вышесказанное, пока не известно, является ли безмасштабность обычным явлением именно в интерактомах, насколько интерактомы в этом смысле подобны социальным сетям, где безмасштабность (а точнее предпочтительное присоединение) распространена практически повсеместно. Наблюдается следующая тенденция: после более тщательной статистической перепроверки, те интерактомы, которые были признаны исследователями безмасштабными, такими не оказываются<ref>{{Статья|автор=Reiko Tanaka, Tau-Mu Yi, John Doyle|заглавие=Some protein interaction data do not exhibit power law statistics|ссылка=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1016/j.febslet.2005.08.024/abstract|язык=en|издание=FEBS Letters|год=2005-09-26|том=579|выпуск=23|страницы=5140–5144|issn=1873-3468|doi=10.1016/j.febslet.2005.08.024}}</ref>. Вопрос о распространенности безмасштабности в интерактомике на данный момент является открытым<ref>{{Статья|автор=Gipsi Lima-Mendez, Jacques van Helden|заглавие=The powerful law of the power law and other myths in network biology|ссылка=http://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2009/mb/b908681a|язык=en|издание=Molecular BioSystems|год=2009-01-01|том=5|выпуск=12|doi=10.1039/B908681A}}</ref>. Ситуация осложняется тем, что вообще-то ни одного полного экспериментального интерактома никто еще не собрал (на момент 01.04.2017), и как ошибка во взятии выборки влияет на оценки распределения степеней - вопрос тоже открытый.
 '''Локальный кластерный коэффициент'''<ref name=":0" /> ({{lang-en|local clustering coefficient}}) узла показывает, насколько соседи узла связаны между собой, т.е. насколько подграф, состоящий из соседей узла и связей между ними близок к клике (полному подграфу). Он определен как отношение количества всех существующих связей в подграфе из соседей к количеству связей в клике, образованной из соседей:
@@ Строка 468: / Строка 343: @@
 где ''k'' - количество узлов в графе.
+'''Коэффициент ассортативности'''<ref name=":0" />  ({{lang-en|assortativity coefficient}})  показывает, насколько похожие между собой узлы склонны соединяться между собой. Под "похожестью" имеется в виду одинаковая или близкая степень. Ассортативность определяется как [[Корреляция|корреляция Пирсона]] между степенями соседних вершин.
 '''Центральность узла'''<ref>{{Cite web|url=http://www.analytictech.com/networks/centrali.htm|title=Centrality|publisher=www.analytictech.com|accessdate=2017-03-31}}</ref> ({{lang-en|node centrality}}) описывает "важность" узла для сети, характеризует узел в зависимости от его положения относительно других узлов в сети, игнорируя внутреннюю структуру узла. Центральность - мета-характеристика, которая может пониматься по-разному в зависимости от исследуемого явления: устойчивости сети, распространения информации в сети, связности, достижимости других узлов. Соответственно, для разных аспектов центральности есть разные способы ее измерения, но все они связаны между собой и из одного часто вытекает другое. Центральность в смысле связности измеряется при помощи степени (для узла, для всей сети - распределения степеней).
@@ Строка 582: / Строка 459: @@
 }}</ref>. В [[Дрожжи|дрожжах]] количество бинарных взаимодействий определенного белка коррелирует с числом [[фенотип]]ов, наблюдаемых при различных [[мутация]]х и [[физиологические условия|физиологических условиях]]<ref name="Yu2008" />.
+Важной задачей теории сложных сетей является поиск '''сообществ''' в сети. Если в социальной сети "сообщества" ({{lang-en|community}}) являются сообществами людей, то в контексте интерактомов "сообщества" - это группы взаимодействующих белков или геном, которые могут составлять метаболический путь или регуляционную подсистему.
-== Проблемы интерактомики ==
+=== Предсказание связей в интерактомах ===
+== Интерактомика как составляющая предсказательной медицины ==
+== Открытые проблемы интерактомики ==
 Kiemer и Cesareni <ref name="Klemer"/> подняли следующую проблему: экспериментальные методы изучения интерактомов склонны к ошибкам, приводящим к тому, что 30% всех найденных взаимодействий на самом деле являются артефактами (две группы исследователей, использующие одинаковый метод на одном организме находят только 30% одинаковых взаимодействий). Также методы могут быть предвзятыми, т.е от используемого метода зависит какие именно взаимодействия будут найдены. Это связано с индивидуальными свойствами белков, например, большинство методов, которые хорошо работают с растворимыми белками не подходят для исследования [[Мембранные белки|мембранных белков]]. Это также верно для [[Двугибридный анализ|двугибридной дрожжевой системы]] и [[Аффинная хроматография|афинной хроматографии]]/[[Масс-спектрометрия|масс-спектрометрии]].

Интерактом: различия между версиями

Версия от 18:56, 1 апреля 2017

Сети молекулярных и генетических взаимодействий

Экспериментальные методы создания интерактомов

Изучение интерактомов различных видов живых организмов

Вирусные интерактомы

Бактериофаги

Вирусы человека (млекопитающих)

Бактериальные интерактомы

Эукариотические интерактомы

Базы интерактомных данных

Математические и информатические методы изучения интерактомов

Валидация интерактомов

Интерактомика как приложение теории сложных сетей к биологическим задачам

Предсказание связей в интерактомах

Интерактомика как составляющая предсказательной медицины

Открытые проблемы интерактомики

Примечания

Ссылки

Навигация

Поиск