Холин-О-ацетилтрансфераза

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Холин-О-ацетилтрансфераза
Идентификаторы
Шифр КФ 2.3.1.6
Номер CAS 9012-78-6
Базы ферментов
IntEnz IntEnz view
BRENDA BRENDA entry
ExPASy NiceZyme view
MetaCyc metabolic pathway
KEGG KEGG entry
PRIAM profile
PDB structures RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum
Gene Ontology AmiGO • EGO
Поиск
PMC статьи
PubMed статьи
NCBI NCBI proteins
CAS 9012-78-6
Холин-О-ацетилтрансфераза
Protein CHAT PDB 2fy2.png
Доступные структуры
PDBПоиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Символы CHAT, CHOACTASE, CMS1A, CMS1A2, CMS6, choline O-acetyltransferase
Внешние IDs MGI: 88392 HomoloGene: 40693 GeneCards: 1103
Профиль экспрессии РНК
PBB GE CHAT 221197 s at fs.png
Больше информации
Ортологи
Виды Человек Мышь
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_009891

RefSeq (белок)

NP_034021

Локус (UCSC) Chr 10: 49.61 – 49.67 Mb Chr 14: 32.41 – 32.47 Mb
Поиск PubMed [1] [2]
Викиданные
Просмотр/Править (Человек)Просмотр/Править (Мышь)

Холин-О-ацетилтрансфераза, также холин-ацетилтрансфераза, холинацетил-СоА-трансфераза (англ. Choline acetyltransferase, сокр. СhAT, ХАТ, но иногда и CAT, КФ 2.3.1.6) — фермент из семейства ацилтрансфераз (тип трансфераз), катализирующий реакцию переноса ацетильной группы (CH3-CO) от молекулы ацетил-CoA на молекулу субстратахолина, с образованием ацетилхолина (АЦХ) и кофермента А, по уравнению:

ацетил-СоА + холин ацетилхолин + CoA-SH.

Фермент катализирует очень важную реакцию, образовавшийся ацетилхолин выполняет роль нейромедиатора. Как и большинство белков нервных окончаний, СhAT синтезируется в теле нейрона (соме) и затем транспортируется в нервные терминали (окончания), где он имеет самую высокую концентрацию. Наличие данного фермента в нервных клетках, классифицирует такую клетку, как "холинергический" нейрон. В организме человека фермент холин-ацетилтрансфераза кодируется геном СHAT, локализованный в 10-й хромосоме[1]. Белок состоит из последовательности 748 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 82536 Да[2].

Исследования последних двух десятилетий свидетельствуют о существовании одного гена ChAT, в котором закодировано несколько форм и изоформ фермента[3].

Структура[править | править код]

3D структура ChAT была получена с помощью рентгеновской кристаллографии PDB:2FY2. Холин связывается в активном центре фермента нековалетно, между положительно заряженной аминогруппой холина и гидроксильной группой остатка тирозинаTyr552, помимо этого происходит образование водородных связей между гидроксильной группы холина и остатка гистидинаHis324.

Холин как субстрат размещается в кармане внутренней части ChAT, в то время как ацетил-CoA размещён в кармане на поверхности белка. Трёхмерная кристаллическая структура фермента показывает, что ацетильная группа молекулы ацетил-CoA примыкает к холинсвязывающему карману — минимизируя расстояние между ацетильной группой донора и акцептора.


Структура связывающего участка холин-ацетилтрансферазы
Кристаллическая структура иона холина, который связывается в холин-ацетилтрансферазе. Показаны боковые цепи остатков аминокислот His324A и Tyr552A.  
Стереоскопическое изображение холина и ацетил-CoA в активном центре ChAT.  
Стереоскопическое изображение связывания молекулы холина и ацетил-CoA в активном центре ChAT — вид с альтернативного угла. 

Гомология[править | править код]

ChAT очень консервативна среди генома животных. В частности у млекопитающих имеется очень высокое сходство последовательностей. Человек и кошка, например, имеют 89 % идентичность последовательности ChAT. Идентичность последовательности с дрозофилой составляет около 30 %[4].

Формы фермента[править | править код]

Существуют две формы фермента: растворимая и мембранно-связанная[5]. Растворимая форма составляет 80-90 % от общей активности фермента, в то время как связанная с мембраной форма отвечает за остальные 10-20 % активности[6]. Тем не менее, уже давно существуют дебаты о том, как последняя форма ChAT связана с мембраной[7]. В мембранно-связанной форме ChAT ассоциирован с синаптическими везикулами[8].

Общие и периферические изоформы ChAT[править | править код]

Существуют две изоформы ChAT, обе закодированные в одной и той же последовательности. Общая изоформа ChAT (cChAT) присутствуют как в ЦНС, так и в ПНС. Периферическая изоформа ChAT (pChAT) преимущественно локализуется в ПНС организма человека, и возникает из-за пропуска экзона (экзоны 6-9) гена СHAT во время пост-транскрипционной модификации. Таким образом, аминокислотные последовательности очень похожи, однако, в pChAT отсутствуют части последовательности, присутствующие в cChAT.

Функции[править | править код]

Холинергические системы мозга представляют неизменный интерес нейробиологов в связи с их важной ролью в когнитивных функциях, функциях внимания и моторики. Дисфункция и дегенерация холинергических проекционных нейронов из подкорковых ядер переднего мозга, иннервирующих неокортекс и гиппокамп, лежит в основе патогенеза таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и Деменция с тельцами Леви, а также и других нервно-психических заболеваний, течение которых часто осложняется нарушениями в когнитивной сфере, таких как шизофрения, болезнь Паркинсона, сосудистая деменция при хронической ишемии головного мозга [3][9][10][11][12][13][14][15].

Низкая экспрессия ChAT в холинергических нейронах моторных ядер спинного мозга является специфическим ранним признаком амиотрофического бокового склероза, множественные аномалии холинергической функции в моторных ядрах спинного мозга составляют этиологию врожденного миастенического синдрома, дисфункция холинергических интернейронов неостриатума несёт частичную ответственность за непроизвольные движения при болезни Харрингтона[12][16][17].

В нервных окончаниях активность ChAT тесно связана с нейромедиаторной холинергической функцией. Долгое время, на основании кинетических расчетов, ChAT не относили к скорость-лимитирующим ферментам. По своим кинетическим характеристикам ХАТ не насыщается субстратами, холином и ацетил-CoA, в их физиологических концентрациях и поэтому считалось, что скорость синтеза зависела только от колебаний в уровне самих субстратов[18][19]. Однако в последние десятилетия было выявлено множество других внутриклеточных факторов регуляции активности фермента, и эти данные свидетельствовали о важной регулирующей роли ChAT в синтезе ацетилхолина[20][21]. Предполагается, что причиной ряда заболеваний являются спонтанные точечные мутации в молекуле ХАТ или её регуляторных белков, приводящие к дизрегуляции фермента или изменению способности к коммуникации с регуляторными факторами[17][21]. Эти факты побуждают к интенсивному исследованию нейрональных, генетических и постгеномных, регуляторных механизмов метаболизма и секреторной активности ацетилхолина.

ChAT долго была общепризнана только как цитоплазматический, водорастворимый фермент, даже после того, как в 1967 году была обнаружена на синаптических мембранах. Позже было доказано существование ChAT как интегрального структурного белка. Многолетнее изучение in vitro свойств синаптической водорастворимой (с, синаптоплазматической) и мембраносвязанной (м) ChAT в разных функционально-метаболических условиях показало, что связь между активностью ChAT и холинергической секреторной функцией зависит от компартментализации фермента. Исследования такого рода in vivo отсутствуют.

Медицинское значение[править | править код]

Болезнь Альцгеймера[править | править код]

Боковой амиотрофический склероз[править | править код]

Примечания[править | править код]

  1. Strauss WL, Kemper RR, Jayakar P, Kong CF, Hersh LB, Hilt DC, Rabin M (February 1991). “Human choline acetyltransferase gene maps to region 10q11-q22.2 by in situ hybridization”. Genomics. 9 (2): 396—8. DOI:10.1016/0888-7543(91)90273-H. PMID 1840566.
  2. UniProt, P28329 (англ.). Дата обращения 18 марта 2018.
  3. 1 2 Gill S.K., Ishak M., Dobransky T. et al. 82-kDa choline acetyltransferase is in nuclei of cholinergic neurons in human CNS and altered in aging and Alzheimer disease // Neurobiol. Aging. — 2007. — Vol. 28, №7. — P. 1028—1040.
  4. Oda Y (November 1999). “Choline acetyltransferase: the structure, distribution and pathologic changes in the central nervous system”. Pathology international. 49 (11): 921—37. DOI:10.1046/j.1440-1827.1999.00977.x. PMID 10594838.
  5. Tandon A, Bachoo M, Weldon P, Polosa C, Collier B (1996). “Effects of colchicine application to preganglionic axons on choline acetyltransferase activity and acetylcholine content and release in the superior cervical ganglion”. J. Neurochem. 66 (3): 1033—41. DOI:10.1046/j.1471-4159.1996.66031033.x. PMID 8769864.
  6. Pahud G, Salem N, van de Goor J, Medilanski J, Pellegrinelli N, Eder-Colli L (25 May 1998). “Study of subcellular localization of membrane-bound choline acetyltransferase in Drosophila central nervous system and its association with membranes”. European Journal of Neuroscience. 10 (5): 1644—53. DOI:10.1046/j.1460-9568.1998.00177.x. PMID 9751137.
  7. Bruce G, Hersh LB (December 1987). “Studies on detergent released choline acetyltransferase from membrane fractions of rat and human brain”. Neurochem Res. 12 (12): 1059—66. DOI:10.1007/bf00971705. PMID 2450285.
  8. Carroll PT (1994). “Membrane-bound choline-O-acetyltransferase in rat hippocampal tissue is associated with synaptic vesicles”. Brain Res. 633 (1–2): 112—8. DOI:10.1016/0006-8993(94)91529-6. PMID 8137149.
  9. Захаров В.В., Хатиашвили И.Т., Яхно Н.Н. Деменция с тельцами Леви // Неврологический журнал. — 1998. — №6 . —С. 7—11.
  10. Dobransky T., Brewer D., Lajoie G. et al. Phosphorylation of 69-kD choline acetyltransferase at threonine-456 in response to short-term exposure to amyloid-b peptide 1-42 // J. Biol. Chem. —2003. — Vol. 278, №8 . — P. 5883—5893.
  11. Nardone R., De Blasi .P, Seidl M. et al. Cognitive function and cholinergic transmission in patients with subcortical vascular dementia and microbleeds: a TMS study // J. Neural Transm. — 2011. — Vol. 118, №9. — Р. 1349—1358.
  12. 1 2 Oda Y. Choline acetyltransferase: the structure, distribution and pathologic changes in the central nervous system // Pathol. Int. —1999. — Vol. 49, №11. — P. 921—937.
  13. Shin J., Choi S., Lee J.E. et al. Subcortical white matter hyperintensities within the cholinergic pathways of Parkinson’s disease patients according to cognitive status // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. — 2012. — Vol. 83, №3. — P. 315—321.
  14. Wang J., Zhang H.Y., Tang X.C. Cholinergic deficiency involved in vascular dementia: possible mechanism and strategy of treatment// Acta Pharmacol. Sin. — 2009. — Vol. 30, №7. — P. 879—888.
  15. Yarnall A., Rochester L., Burn D.J. The interplay of cholinergic function, attention, and falls in Parkinson’s disease // Mov. Disord.— 2011. — Vol. 26, №14. — P. 2496—2503.
  16. Dobransky T., Doherty—Kirby A., Kim A.R. et al. Protein kinase-Cisoforms differentially phosphorylate human choline acetyltransferase regulating its catalytic activity // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279, №50. — P. 52059—52068.
  17. 1 2 Ohno K., Tsujino A., Brengman J.M. et al. Choline acetyltransferasemutations cause myasthenic syndrome associated with episodic apnea in humans // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001. — Vol. 98. — P. 2017—2022.
  18. Tucek S. Regulation of Acetylcholine Synthesis in the Brain // J. Neurochem. — 1985. — Vol. 44, №1. — P. 11—24.
  19. Tecek S. The synthesis of acetylcholine: Twenty years of progress // Prog. Brain Res. — 1990. — Vol. 84. — P. 467—477.
  20. Dobransky T., Rylett R.J. Functional regulation of choline acetyltransferase by phosphorylation // Neurochem Res. — 2003. — Vol. 28, №3—4. — P. 537—542.
  21. 1 2 Dobransky T., Rylett R.J. Protein kinase C isoforms differentially phosphorylate human choline acetyltransferase regulating its catalytic activity // J. Neurochem. — 2005. — Vol. 95, №2. — P. 305—313.