Холин-О-ацетилтрансфераза

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Холин-О-ацетилтрансфераза
Идентификаторы
Шифр КФ 2.3.1.6
Номер CAS 9012-78-6
Базы ферментов
IntEnz IntEnz view
BRENDA BRENDA entry
ExPASy NiceZyme view
MetaCyc metabolic pathway
KEGG KEGG entry
PRIAM profile
PDB structures RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum
Gene Ontology AmiGO • EGO
Поиск
PMC статьи
PubMed статьи
NCBI NCBI proteins
CAS 9012-78-6
Холин-О-ацетилтрансфераза
Доступные структуры
PDBПоиск ортологов: PDBe RCSB
Список идентификаторов PDB

2FY2, 2FY3, 2FY4, 2FY5

Идентификаторы
ПсевдонимыCHAT, CHOACTASE, CMS1A, CMS1A2, CMS6, choline O-acetyltransferase
Внешние IDOMIM: 118490 MGI: 88392 HomoloGene: 40693 GeneCards: CHAT
Расположение гена (человек)
10-я хромосома человека
Хр.10-я хромосома человека[1]
10-я хромосома человека
Расположение в геноме CHAT
Расположение в геноме CHAT
Локус10q11.23Начало49,609,095 bp[1]
Конец49,667,942 bp[1]
Расположение гена (Мышь)
14-я хромосома мыши
Хр.14-я хромосома мыши[2]
14-я хромосома мыши
Расположение в геноме CHAT
Расположение в геноме CHAT
Локус14 B|14 19.4 cMНачало32,130,160 bp[2]
Конец32,187,946 bp[2]
Паттерн экспрессии РНК
Bgee
ЧеловекМышь (ортолог)
    н/д
Наибольшая экспрессия в
  • facial motor nucleus

  • nucleus ambiguus

  • anterior horn of spinal cord
BioGPS
Дополнительные справочные данные
Генная онтология
Молекулярная функция
Компонент клетки
Биологический процесс
Источники: Amigo, QuickGO
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez

1103

12647

Ensembl

ENSG00000070748

ENSMUSG00000021919

UniProt

P28329

Q8BQV2

RefSeq (мРНК)
NM_020986
NM_001142929
NM_001142933
NM_001142934
NM_020549

NM_020984
NM_020985

NM_009891

RefSeq (белок)
NP_001136401
NP_001136405
NP_001136406
NP_065574
NP_066264

NP_066265
NP_066266

NP_034021

Локус (UCSC)Chr 10: 49.61 – 49.67 MbChr 14: 32.13 – 32.19 Mb
Поиск по PubMedИскать[3]Искать[4]
Логотип Викиданных Информация в Викиданных
Смотреть (человек)Смотреть (мышь)

Холин-О-ацетилтрансфераза, также холин-ацетилтрансфераза, холинацетил-СоА-трансфераза (англ. Choline acetyltransferase, сокр. СhAT, ХАТ, но иногда и CAT) — фермент (КФ 2.3.1.6), из семейства ацилтрансфераз (класс трансферазы), катализирующий реакцию переноса ацетильной группы (CH3-CO) от молекулы ацетил-CoA на молекулу субстрата — холина, с образованием ацетилхолина (АЦХ) и кофермента А, по уравнению:

ацетил-СоА + холин ацетилхолин + CoA-SH.

Фермент катализирует очень важную реакцию, образовавшийся ацетилхолин выполняет роль нейромедиатора. Как и большинство белков нервных окончаний, СhAT синтезируется в теле нейрона (соме) и затем транспортируется в нервные терминали (окончания), где он имеет самую высокую концентрацию. Наличие данного фермента в нервных клетках, классифицирует такую клетку, как "холинергический" нейрон. В организме человека фермент холин-ацетилтрансфераза кодируется геном СHAT, локализованный в 10-й хромосоме[5]. Белок состоит из последовательности 748 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 82536 Да[6].

Исследования последних двух десятилетий свидетельствуют о существовании одного гена ChAT, в котором закодировано несколько форм и изоформ фермента[7].

Структура[править | править код]

3D структура ChAT была получена с помощью рентгеновской кристаллографии PDB:2FY2. Холин связывается в активном центре фермента нековалетно, между положительно заряженной аминогруппой холина и гидроксильной группой остатка тирозина — Tyr552, помимо этого происходит образование водородных связей между гидроксильной группы холина и остатка гистидина — His324.

Холин как субстрат размещается в кармане внутренней части ChAT, в то время как ацетил-CoA размещён в кармане на поверхности белка. Трёхмерная кристаллическая структура фермента показывает, что ацетильная группа молекулы ацетил-CoA примыкает к холинсвязывающему карману — минимизируя расстояние между ацетильной группой донора и акцептора.

  • Структура связывающего участка холин-ацетилтрансферазы
  • Кристаллическая структура иона холина, который связывается в холин-ацетилтрансферазе. Показаны боковые цепи остатков аминокислот His324A и Tyr552A.
    Кристаллическая структура иона холина, который связывается в холин-ацетилтрансферазе. Показаны боковые цепи остатков аминокислот His324A и Tyr552A.
  • Стереоскопическое изображение холина и ацетил-CoA в активном центре ChAT.
    Стереоскопическое изображение холина и ацетил-CoA в активном центре ChAT.
  • Стереоскопическое изображение связывания молекулы холина и ацетил-CoA в активном центре ChAT — вид с альтернативного угла.
    Стереоскопическое изображение связывания молекулы холина и ацетил-CoA в активном центре ChAT — вид с альтернативного угла.

Гомология[править | править код]

ChAT очень консервативна среди генома животных. В частности у млекопитающих имеется очень высокое сходство последовательностей. Человек и кошка, например, имеют 89 % идентичность последовательности ChAT. Идентичность последовательности с дрозофилой составляет около 30 %[8].

Формы фермента[править | править код]

Существуют две формы фермента: растворимая и мембранно-связанная[9]. Растворимая форма составляет 80-90 % от общей активности фермента, в то время как связанная с мембраной форма отвечает за остальные 10-20 % активности[10]. Тем не менее, уже давно существуют дебаты о том, как последняя форма ChAT связана с мембраной[11]. В мембранно-связанной форме ChAT ассоциирован с синаптическими везикулами[12].

Общие и периферические изоформы ChAT[править | править код]

Существуют две изоформы ChAT, обе закодированные в одной и той же последовательности. Общая изоформа ChAT (cChAT) присутствуют как в ЦНС, так и в ПНС. Периферическая изоформа ChAT (pChAT) преимущественно локализуется в ПНС организма человека, и возникает из-за пропуска экзона (экзоны 6-9) гена СHAT во время пост-транскрипционной модификации. Таким образом, аминокислотные последовательности очень похожи, однако, в pChAT отсутствуют части последовательности, присутствующие в cChAT.

Функции[править | править код]

Синтез и транспорт ацетилхолина (Ach) в клетках[13].

Холинергические системы мозга представляют неизменный интерес нейробиологов в связи с их важной ролью в когнитивных функциях, функциях внимания и моторики. Дисфункция и дегенерация холинергических проекционных нейронов из подкорковых ядер переднего мозга, иннервирующих неокортекс и гиппокамп, лежит в основе патогенеза таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и деменция с тельцами Леви, а также и других нервно-психических заболеваний, течение которых часто осложняется нарушениями в когнитивной сфере, таких как шизофрения, болезнь Паркинсона, сосудистая деменция при хронической ишемии головного мозга [7][14][15][16][17][18][19][20].

Низкая экспрессия ChAT в холинергических нейронах моторных ядер спинного мозга является специфическим ранним признаком амиотрофического бокового склероза, множественные аномалии холинергической функции в моторных ядрах спинного мозга составляют этиологию врождённого миастенического синдрома, дисфункция холинергических интернейронов неостриатума несёт частичную ответственность за непроизвольные движения при болезни Харрингтона[17][21][22].

В нервных окончаниях активность ChAT тесно связана с нейромедиаторной холинергической функцией. Долгое время, на основании кинетических расчётов, ChAT не относили к скорость-лимитирующим ферментам. По своим кинетическим характеристикам ХАТ не насыщается субстратами, холином и ацетил-CoA, в их физиологических концентрациях и поэтому считалось, что скорость синтеза зависела только от колебаний концентраций самих субстратов[23][24]. Однако в последние десятилетия было выявлено множество других внутриклеточных факторов регуляции активности фермента, и эти данные свидетельствовали о важной регулирующей роли ChAT в синтезе ацетилхолина[25][21]. Предполагается, что причиной ряда заболеваний являются спонтанные точечные мутации в молекуле ХАТ или её регуляторных белков, приводящие к дизрегуляции фермента или изменению способности к коммуникации с регуляторными факторами[22][21]. Эти факты побуждают к интенсивному исследованию нейрональных, генетических и постгеномных, регуляторных механизмов метаболизма и секреторной активности ацетилхолина.

ChAT долго была общепризнана только как цитоплазматический, водорастворимый фермент, даже после того, как в 1967 году была обнаружена на синаптических мембранах. Позже было доказано существование ChAT как интегрального структурного белка. Многолетнее изучение in vitro свойств синаптической водорастворимой (с, синаптоплазматической) и мембраносвязанной (м) ChAT в разных функционально-метаболических условиях показало, что связь между активностью ChAT и холинергической секреторной функцией зависит от компартментализации фермента. Исследования такого рода in vivo отсутствуют.

Мутации[править | править код]

Мутанты ChAT были выделены у нескольких видов, включая C. elegans, Drosophila и человека. Большинство нелетальных мутантов, имеющих фенотип не дикого типа, проявляют некоторую активность, но значительно меньшую, чем дикий тип.

У C. elegans несколько мутаций в ChAT были прослежены до гена cha-1. Все мутации приводят к значительному снижению активности ChAT. В некоторых случаях потеря активности может превышать 98 %. Фенотипические эффекты включают замедление роста, уменьшение размеров, некоординированное поведение и отсутствие чувствительности к ингибиторам холинэстеразы[26]. Изолированные чувствительные к температуре мутанты у дрозофилы все были летальными. Перед смертью поражённые мухи демонстрируют изменения в поведении, включая неконтролируемые движения и изменение активности электроретинограммы[27].

Ген человека, отвечающий за кодирование ChAT, называется CHAT. Мутации в CHAT были связаны с врождённым миастеническим синдромом — заболеванием, которое приводит к общему дефициту двигательных функций и слабости. Дополнительные симптомы включают фатальное апноэ. Из десяти выделенных мутантов 1 полностью лишён активности, 8 имеют значительно сниженную активность, и 1 имеет неизвестную функцию[28].

Медицинское значение[править | править код]

Болезнь Альцгеймера[править | править код]

При болезни Альцгеймера (БА) возникают трудности с памятью и познанием (когницией). Концентрация ацетилхолина и ChAT значительно снижена в неокортексе головного мозга и гиппокампе[29]. Хотя потеря нервных клеток и дисфункция холинергических нейронов считается одним из факторов, способствующих развитию болезни Альцгеймера, она обычно не рассматривается как основной фактор в развитии этого заболевания. Предполагается, что агрегация и депонирование белка бета-амилоида нарушает метаболизм нейронов и приводит к дальнейшему повреждению холинергических аксонов в коре и холинергических нейронов в базальных отделах переднего мозга[30].

Боковой амиотрофический склероз[править | править код]

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — одно из наиболее распространённых заболеваний двигательных нейронов. При БАС наблюдается значительная потеря иммунореактивности ChAT. Существует гипотеза, что холинергическая функция вовлечена в неконтролируемое повышение концентрации внутриклеточного кальция (Ca2+), причина которого до сих пор остается неясной.

Лекарственные средства[править | править код]

Неостигмин метилсульфат, антихолинэстеразный препарат, был использован для воздействия на ChAT. В частности, было показано, что применение неостигмина метилсульфата оказывает положительное воздействие на врождённый миастенический синдром[31].

Было показано, что воздействие эстрадиола увеличивает ChAT у самок крыс[32].

Примечания[править | править код]

  1. ↑ 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000070748 - Ensembl, May 2017
  2. ↑ 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000021919 - Ensembl, May 2017
  3. ↑ Ссылка на публикацию человека на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ↑ Ссылка на публикацию мыши на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ↑ Strauss W.L., Kemper R.R., Jayakar P., Kong C.F., Hersh L.B., Hilt D.C., Rabin M. Human choline acetyltransferase gene maps to region 10q11-q22.2 by in situ hybridization (англ.) // Genomics : journal. — 1991. — February (vol. 9, no. 2). — P. 396—398. — doi:10.1016/0888-7543(91)90273-H. — PMID 1840566.
  6. ↑ UniProt, P28329 (англ.). Дата обращения: 18 марта 2018. Архивировано 18 марта 2018 года.
  7. ↑ 1 2 Gill S. K., Ishak M., Dobransky T., Haroutunian V., Davis K. L., Rylett R. J. 82-kDa choline acetyltransferase is in nuclei of cholinergic neurons in human CNS and altered in aging and Alzheimer disease. (англ.) // Neurobiology Of Aging. — 2007. — July (vol. 28, no. 7). — P. 1028—1040. — doi:10.1016/j.neurobiolaging.2006.05.011. — PMID 16797789. [исправить]
  8. ↑ Oda Y. Choline acetyltransferase: the structure, distribution and pathologic changes in the central nervous system. (англ.) // Pathology international : journal. — 1999. — November (vol. 49, no. 11). — P. 921—937. — doi:10.1046/j.1440-1827.1999.00977.x. — PMID 10594838.
  9. ↑ Tandon A., Bachoo M., Weldon P., Polosa C., Collier B. Effects of colchicine application to preganglionic axons on choline acetyltransferase activity and acetylcholine content and release in the superior cervical ganglion (англ.) // Journal of Neurochemistry  (англ.) (рус. : journal. — 1996. — Vol. 66, no. 3. — P. 1033—1041. — doi:10.1046/j.1471-4159.1996.66031033.x. — PMID 8769864.
  10. ↑ Pahud G., Salem N., van de Goor J., Medilanski J., Pellegrinelli N., Eder-Colli L. Study of subcellular localization of membrane-bound choline acetyltransferase in Drosophila central nervous system and its association with membranes (англ.) // European Journal of Neuroscience  (англ.) (рус. : journal. — 1998. — 25 May (vol. 10, no. 5). — P. 1644—1653. — doi:10.1046/j.1460-9568.1998.00177.x. — PMID 9751137.
  11. ↑ Bruce G., Hersh L.B. Studies on detergent released choline acetyltransferase from membrane fractions of rat and human brain. (англ.) // Neurochemical Research  (англ.) (рус. : journal. — 1987. — December (vol. 12, no. 12). — P. 1059—1066. — doi:10.1007/bf00971705. — PMID 2450285.
  12. ↑ Carroll P.T. Membrane-bound choline-O-acetyltransferase in rat hippocampal tissue is associated with synaptic vesicles (англ.) // Brain Research  (англ.) (рус. : journal. — 1994. — Vol. 633, no. 1—2. — P. 112—118. — doi:10.1016/0006-8993(94)91529-6. — PMID 8137149.
  13. ↑ Rand, James Acetylcholine. WormBook. Дата обращения: 18 декабря 2023. Архивировано 24 декабря 2013 года.
  14. ↑ Захаров В.В., Хатиашвили И.Т., Яхно Н.Н. Деменция с тельцами Леви // Неврологический журнал. — 1998. — №6 . —С. 7—11.
  15. ↑ Dobransky T., Brewer D., Lajoie G., Rylett R. J. Phosphorylation of 69-kDa choline acetyltransferase at threonine 456 in response to amyloid-beta peptide 1-42. (англ.) // The Journal Of Biological Chemistry. — 2003. — 21 February (vol. 278, no. 8). — P. 5883—5893. — doi:10.1074/jbc.M212080200. — PMID 12486117. [исправить]
  16. ↑ Nardone R., De Blasi P., Seidl M., Höller Y., Caleri F., Tezzon F., Ladurner G., Golaszewski S., Trinka E. Cognitive function and cholinergic transmission in patients with subcortical vascular dementia and microbleeds: a TMS study. (англ.) // Journal Of Neural Transmission (Vienna, Austria : 1996). — 2011. — September (vol. 118, no. 9). — P. 1349—1358. — doi:10.1007/s00702-011-0650-5. — PMID 21516477. [исправить]
  17. ↑ 1 2 Oda Y. Choline acetyltransferase: the structure, distribution and pathologic changes in the central nervous system. (англ.) // Pathology International. — 1999. — November (vol. 49, no. 11). — P. 921—937. — doi:10.1046/j.1440-1827.1999.00977.x. — PMID 10594838. [исправить]
  18. ↑ Shin J., Choi S., Lee J. E., Lee H. S., Sohn Y. H., Lee P. H. Subcortical white matter hyperintensities within the cholinergic pathways of Parkinson's disease patients according to cognitive status. (англ.) // Journal Of Neurology, Neurosurgery, And Psychiatry. — 2012. — March (vol. 83, no. 3). — P. 315—321. — doi:10.1136/jnnp-2011-300872. — PMID 22228726. [исправить]
  19. ↑ Wang J., Zhang H. Y., Tang X. C. Cholinergic deficiency involved in vascular dementia: possible mechanism and strategy of treatment. (англ.) // Acta Pharmacologica Sinica. — 2009. — July (vol. 30, no. 7). — P. 879—888. — doi:10.1038/aps.2009.82. — PMID 19574993. [исправить]
  20. ↑ Yarnall A., Rochester L., Burn D. J. The interplay of cholinergic function, attention, and falls in Parkinson's disease. (англ.) // Movement Disorders : Official Journal Of The Movement Disorder Society. — 2011. — December (vol. 26, no. 14). — P. 2496—2503. — doi:10.1002/mds.23932. — PMID 21898597. [исправить]
  21. ↑ 1 2 3 Dobransky T., Doherty-Kirby A., Kim A. R., Brewer D., Lajoie G., Rylett R. J. Protein kinase C isoforms differentially phosphorylate human choline acetyltransferase regulating its catalytic activity. (англ.) // The Journal Of Biological Chemistry. — 2004. — 10 December (vol. 279, no. 50). — P. 52059—52068. — doi:10.1074/jbc.M407085200. — PMID 15381704. [исправить]
  22. ↑ 1 2 Ohno K., Tsujino A., Brengman J. M., Harper C. M., Bajzer Z., Udd B., Beyring R., Robb S., Kirkham F. J., Engel A. G. Choline acetyltransferase mutations cause myasthenic syndrome associated with episodic apnea in humans. (англ.) // Proceedings Of The National Academy Of Sciences Of The United States Of America. — 2001. — 13 February (vol. 98, no. 4). — P. 2017—2022. — doi:10.1073/pnas.98.4.2017. — PMID 11172068. [исправить]
  23. ↑ Tucek S. Regulation of acetylcholine synthesis in the brain. (англ.) // Journal Of Neurochemistry. — 1985. — January (vol. 44, no. 1). — P. 11—24. — doi:10.1111/j.1471-4159.1985.tb07106.x. — PMID 3880580. [исправить]
  24. ↑ Tucek S. The synthesis of acetylcholine: twenty years of progress. (англ.) // Progress In Brain Research. — 1990. — Vol. 84. — P. 467—477. — PMID 2267316. [исправить]
  25. ↑ Dobransky T., Rylett R. J. Functional regulation of choline acetyltransferase by phosphorylation. (англ.) // Neurochemical Research. — 2003. — April (vol. 28, no. 3-4). — P. 537—542. — doi:10.1023/a:1022873323561. — PMID 12675142. [исправить]
  26. ↑ Rand JB, Russell RL (February 1984). "Choline acetyltransferase-deficient mutants of the nematode Caenorhabditis elegans". Genetics. 106 (2): 227—48. doi:10.1093/genetics/106.2.227. PMC 1202253. PMID 6698395.
  27. ↑ Greenspan RJ (1980). "Mutations of choline acetyltransferase and associated neural defects". Journal of Comparative Physiology. 137 (1): 83—92. doi:10.1007/BF00656920. S2CID 45897606.
  28. ↑ Ohno K, Tsujino A, Brengman JM, Harper CM, Bajzer Z, Udd B, Beyring R, Robb S, Kirkham FJ, Engel AG (13 February 2001). "Choline acetyltransferase mutations cause myasthenic syndrome associated with episodic apnea in humans". Proceedings of the National Academy of Sciences. 98 (4): 2017—2022. Bibcode:2001PNAS...98.2017O. doi:10.1073/pnas.98.4.2017. PMC 29374. PMID 11172068.
  29. ↑ Bartus RT, Dean RL, Beer B, Lippa AS (30 July 1982). "The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfunction". Science. 217 (4558): 408—14. Bibcode:1982Sci...217..408B. doi:10.1126/science.7046051. PMID 7046051.
  30. ↑ Geula C, Mesulam MM, Saroff DM, Wu CK (January 1998). "Relationship between plaques, tangles, and loss of cortical cholinergic fibers in Alzheimer disease". J Neuropathol Exp Neurol. 57 (1): 63—75. doi:10.1097/00005072-199801000-00008. PMID 9600198.
  31. ↑ Greer M, Schotland M (July 1960). "Myasthenia gravis in the newborn". Pediatrics. 26: 101—8. doi:10.1542/peds.26.1.101. PMID 13851666. S2CID 8672902.
  32. ↑ Luine VN (August 1985). "Estradiol increases choline acetyltransferase activity in specific basal forebrain nuclei and projection areas of female rats". Experimental Neurology. 89 (2): 484—90. doi:10.1016/0014-4886(85)90108-6. PMID 2990988. S2CID 1525252.
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Холин-О-ацетилтрансфераза&oldid=137172410