Кетамин: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерактивная навигация по истории
[отпатрулированная версия][отпатрулированная версия]
← Предыдущая правкаСледующая правка →
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
Нет описания правки
Строка 20: Строка 20:
| protein_bound =
| protein_bound =
| metabolism =
| metabolism =
| elimination_half-life = 2.5-3 часов.
| elimination_half-life = 2.5-3 часа
| excretion =
| excretion =
| legal_status =
| legal_status =
| routes_of_administration = внутривенно, внутримышечно
| routes_of_administration = внутривенно, внутримышечно
| trademarks = Калипсол, Кеталар, Кетамин, Кетамина гидрохлорид, Кетамина раствор для инъекций 5 %, Кетанест
| trademarks = Калипсол, Кеталар, Кетамин, Кетамина гидрохлорид, Кетамина раствор для инъекций 5%, Кетанест
}}
}}


'''Кетамин''' (Кетамина гидрохлорид, лат. Ketamini hydrochloridum) — [[NMDA-антагонист]], связывающий при высокой концентрации также опиоидные мю- и сигма-рецепторы.
'''Кетамин''' (Кетамина гидрохлорид, лат. Ketamini hydrochloridum) — [[NMDA-антагонист]], связывающий при высокой концентрации также опиоидные мю- и сигма-рецепторы.


== История ==
== История ==
В 1962 году кетамин под рабочим названием «CI-581» впервые синтезировал американский исследователь Кэлвин Стивенс (K. Stevens), работая в [[Parke-Davis]] над созданием безопасного анестетика, альтернативного [[фенциклидин]]у, который вызывал [[Галлюцинация|галлюцинации]], [[Эпилепсия|эпилептический припадок]] и обладал нейротоксичностью. В 1965 году профессор Эдвард Домино даёт кетамину описание, как мощному наркотическому средству. В конце 1960-х годов препарат был впервые применён у американских солдат, находящихся на [[Война во Вьетнаме|войне во Вьетнаме]]. Препарат использовался в психиатрических и других научных исследованиях на протяжении 1970-х годов и в 1978 году выходят сразу две книги, оказавшие значительное влияние на популярность кетамина. Это «Путешествие в яркий мир» Марсии Мур и Говарда Аллтоуниана, и «Учёный» [[Джон Лилли|Джона Лилли]]. Обе книги описывают личные переживания авторов при использовании препарата в качестве наркотика.<ref>{{Cite book|author=Alltounian, Howard Sunny; Marcia Moore |title=Journeys into the bright world |publisher=Para Research |location=Rockport, Mass |year=1978 |pages= |isbn=0-914918-12-5}}</ref> С 1987 по 2000 год в США и Европе зарегистрировано 12 смертельных случаев, связанных с передозировкой кетамином. В России кетамин получил распространение как наркотик с начала 1990-х годов, когда в стране появилось много так называемой психоделической литературы, а другие известные галлюциногены — такие как ЛСД — на нелегальном рынке практически отсутствовали. Кетамин по-прежнему широко применяют, в том числе в [[Ветеринария|ветеринарии]] и в анестезии [[Военно-полевая хирургия|на поле боя]] в развивающихся странах.<ref name="bonanno">{{Cite journal|author=Bonanno FG |title=Ketamine in war/tropical surgery (a final tribute to the racemic mixture) |journal=Injury |volume=33 |issue=4 |pages=323–7 |year=2002 |month=May |pmid=12091028 |doi=10.1016/S0020-1383(01)00209-1}}</ref>
В 1962 году кетамин под рабочим названием «CI-581» ('''c'''linical '''i'''nvestigation 581)<ref name="Jansen23">{{Cite book|title=Ketamine: Dreams and Realities|last=Jansen|first=Karl|publisher=Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies|isbn=0966001931|year=2001|page=23}}</ref> впервые синтезировал американский исследователь Кэлвин Стивенс (K. Stevens), работая в [[Parke-Davis]] над созданием безопасного анестетика, альтернативного [[фенциклидин]]у, который вызывал [[Галлюцинация|галлюцинации]], [[Эпилепсия|эпилептический припадок]] и обладал нейротоксичностью. Впервые применён в клинике в 1965 году Корссеном (Corssen) и Эдвардом Домино (Domino). В конце 1960-х годов препарат был применён у американских солдат, находившихся на [[Война во Вьетнаме|войне во Вьетнаме]]. Разрешён к широкому использованию в 1970 году. Кетамин стал первым неингаляционным анестетиком, введение которого сопровождалось лишь минимальным подавлением кровообращения и дыхания. Препарат использовался в психиатрических и других научных исследованиях на протяжении 1970-х годов и в 1978 году выходят сразу две книги, оказавшие значительное влияние на популярность кетамина. Это «Путешествие В Яркий Мир» Марсии Мур и Говарда Аллтоуниана, и «Учёный» [[Джон Лилли|Джона Лилли]]. Обе книги описывают личные переживания авторов при использовании препарата в качестве наркотика.<ref>{{Cite book|author=Alltounian, Howard Sunny; Marcia Moore |title=Journeys into the bright world |publisher=Para Research |location=Rockport, Mass |year=1978 |pages= |isbn=0-914918-12-5}}</ref> С 1987 по 2000 год в США и Европе зарегистрировано 12 смертельных случаев, связанных с передозировкой кетамином. В России кетамин получил распространение как наркотик с начала 1990-х годов, когда в стране появилось много так называемой психоделической литературы, а другие известные галлюциногены — такие как ЛСД — на нелегальном рынке практически отсутствовали. Кетамин по-прежнему широко применяют, в том числе в ветеринарии и в анестезии на поле боя в развивающихся странах.<ref name="bonanno">{{Cite journal|author=Bonanno FG |title=Ketamine in war/tropical surgery (a final tribute to the racemic mixture) |journal=Injury |volume=33 |issue=4 |pages=323–7 |year=2002 |month=May |pmid=12091028 |doi=10.1016/S0020-1383(01)00209-1}}</ref>

⚫
== Физико-химические свойства ==
Кетамин — структурный аналог фенциклидина.<ref name="Морган" /> Внешне это белый или почти белый кристаллический порошок со слабым характерным запахом; [[Константа диссоциации кислоты|рК<sub>а</sub>]] 7,5, молекулярный вес — 285 [[Атомная единица массы|кД]].<ref name="pmid6892475" /> В виде гидрохлорида легко растворим в воде<ref name="Калвей">{{книга|автор = Norman Calvey, N. E. Williams |заглавие = Principles and Practice of Pharmacology for Anaesthetists |место = |издательство = Wiley-Blackwell |год = 2001 |страниц = 357 |isbn = 978-0632056057 |тираж = }}</ref><sup>:122</sup>, он выпускается в виде раствора с [[Водородный показатель|рН]] 3,5-5,5, содержащего 10 мг/мл в изотоническом хлориде натрия, а также в многодозовых флаконах по 50 или 100 мг/мл, которые в качестве консерванта содержат 0,1 мг/мл [[хлорид бензетониума|хлорида бензетониума]]. Молекула кетамина содержит хиральный центр, образующий два оптических изомера. S(+) изомер обладает более мощным анестетическим и анальгетическим действием, реже вызывает побочные эффекты и быстрее происходит восстановление организма, хотя его [[фармакокинетика]] и [[фармакодинамика]] схожа с таковой у рацемической смеси или R(-) изомера.<ref>{{cite journal |author=White PF, Ham J, Way WL, Trevor AJ. |title=Pharmacology of ketamine isomers in surgical patients. |journal=Anesthesiology |volume=52 |issue=3 |pages=231-9 |year=1980 |pmid=6989292}}</ref><ref>Adams, H.A. & Werner, C. (1997): ''Vom Racemat zum Eutomer: (''S'')-Ketamin – Renaissance einer Substanz?'' In: ''Anaesthesist.'' Bd. 46, S. 1026–1042. PMID 9451486 {{DOI|10.1007/s001010050503}}</ref> На практике чаще применяют рацемическую смесь двух изомеров.<ref name="Бараш">{{книга|автор = Paul G. Barash, Bruce F. Cullen, Robert K. Stoelting |заглавие = Clinical Anesthesia |место = |издательство = Lippincott Williams & Wilkins |год = 2005 |страниц = 1584 |isbn = 978-0781757454 |тираж = }}</ref><sup>:345</sup>

== Фармакодинамика ==
=== Механизм действия ===
Кетамин — неконкурентный антагонист [[НМДА-рецептор]]ов прямого действия<ref>{{cite journal |author=Harrison N, Simmonds M |title=Quantitative studies on some antagonists of N-methyl D-aspartate in slices of rat cerebral cortex |journal=Br J Pharmacol |volume=84 |issue=2 |pages=381–91 |year=1985 |pmid=2858237}}</ref>, то есть блокирует сам ионный канал рецепторов. Он угнетает функцию нейронов ассоциативной зоны коры головного мозга и [[таламус]]а (который переключает сенсорные импульсы из ретикулярной активирующей системы на кору больших полушарий) и одновременно стимулирует части [[лимбическая система|лимбической системы]] (которая вовлечена в осознание ощущений), включая [[гиппокамп]].<ref name="Морган">{{книга|автор = Дж. Эдвард Морган-мл., Мэгид С. Михаил, Майкл Дж. Марри |заглавие = Клиническая анестезиология. Книга 1 |место = |издательство = Бином |год = 2001 |страниц = 396 |isbn = 5-7989-0166-1 |тираж = }}</ref><sup>:142</sup> При этом возникает функциональная дезорганизация неспецифических связей в среднем мозге и таламусе — такое состояние называют [[Диссоциативные вещества|диссоциативной анестезией]].<ref>{{Cite journal|author=Bergman SA |title=Ketamine: review of its pharmacology and its use in pediatric anesthesia |journal=Anesthesia Progress |volume=46 |issue=1 |pages=10–20 |year=1999 |pmid=10551055 |pmc=2148883}}</ref> Клинически такое состояние проявляется тем, что больной кажется бодрствующим (открывает глаза, глотает, сокращаются мышцы), но он не способен анализировать сенсорные стимулы и реагировать на них. Доказано, что кетамин угнетает передачу импульсов в ретикулярной формации [[продолговатый мозг|продолговатого мозга]], блокируя афферентные [[ноцицепция|ноцицептивные]] стимулы из [[спинной мозг|спинного мозга]] в высшие мозговые центры. Также кетамин связывается с опиоидными рецепторами в головном и задних рогах спинного мозга, что может объяснять его обезболивающий эффект<ref name="pmid6892475">{{cite journal |author=White PF, Way WL, Trevor AJ. |title= Ketamine--its pharmacology and therapeutic uses. |journal=Anesthesiology |volume=56 |issue=2 |pages=119-36 |year=1982 |pmid=6892475 }}</ref>. Большая активность в отношении коры, чем таламуса, возможно, связана с неравномерным распределением НМДА-рецепторов в ЦНС.<ref name="Бунятян">{{книга|автор = Бунятян, Мизиков|заглавие = Рациональная фармакоанестезиология |место = Москва |издательство = Литтерра |год = 2003 |страниц = 795 |isbn = 5-98216-040-7 |тираж = 7000}}</ref><sup>:96</sup> Антихолинергические эффекты проявляются расширением бронхов, симпатомиметическим действием, делирием и частично устраняются антихолинэстеразными препаратами.

=== Влияние на центральную нервную систему ===
После внутривенного введения кетамин вызывает анестезию через 30-60 секунд, которая длится 10-15 минут; при внутримышечном — вызывает анестезию через 3-4 минуты, которая продолжается 15-25 минут.<ref name="Эйт">{{книга|автор = Эйткенхед А.Р., Смит Г.|заглавие = Руководство по анестезиологии (том 1) |место = |издательство = Медицина |год = 1999 |страниц = 488 |isbn = 5-225-00535-7 |тираж = }}</ref><sup>:197</sup> При этом возникает диссоциативная анестезия: глаза пациента могут быть открыты, зрачки умерено расширенны, возможен [[нистагм]]; сохранены многие рефлексы, но они не имеют защитный характер. Так, не угнетаются полностью [[Роговица|роговичный]], [[Кашель|кашлевой]] и [[Глотание|глотательный]] рефлексы. Характерны повышенный тонус скелетных мышц, слёзотечение и [[гиперсаливация]]. Возможны бесконтрольные движения конечностей, туловища и головы, независимые от хирургических манипуляций. Для обеспечения анестезии плазменные концентрации индивидуально вариабельны: 0,6-2 мкг/мл для взрослых и 0,8-4 мкг/мл для детей.<ref>{{cite journal |author=Grant IS, Nimmo WS, McNicol LR, Clements JA. |title=Ketamine disposition in children and adults |journal=Br J Anaesth |volume=55 |issue=11 |pages=1107-11 |year=1983 |pmid=6639827 }}</ref>

Кроме того, кетамин вызывает выраженную преимущественно соматическую анальгезию при субанестетической концентрации в плазме крови. Амнезия часто продолжается до 1 часа после восстановления сознания. Вводный наркоз гладкий, но возможно возникновение делирия, который сопровождается беспокойством, дезориентацией и возбуждением. После внутривенного введения индукционной дозы кетамина (2 мг/кг) пробуждение наступает спустя 10—20 минут. Однако полное восстановление ориентации в личности, месте и времени происходит спустя ещё 15—30 минут, иногда через 60—90 минут.<ref name="Бараш" /><sup>:345</sup> В течение указанного времени сохраняется антероградная амнезия, но не столь выраженная, как у [[бензодиазепин]]ов. Побочные психомиметические эффекты (например, [[иллюзии]], устрашающие сновидения, [[делирий]]) могут возникать во время восстановления и в период до 24 ч. Их частота снижается при устранении вербального и тактильного раздражения больного в период восстановления, а также при совместном применении [[опиоид]]ов, [[бутерофенон]]ов, бензодиазепинов<ref name="elia">{{Cite journal|author=Elia N, Tramèr MR |title=Ketamine and postoperative pain--a quantitative systematic review of randomised trials |journal=Pain |volume=113 |issue=1-2 |pages=61–70 |year=2005 |month=Январь |pmid=15621365 |doi=10.1016/j.pain.2004.09.036}}</ref> или [[физостигмин]]а; однако неприятные сны могут сохраняться. У детей и пожилых ночные кошмары бывают гораздо реже.

Кетамин расширяет церебральные сосуды, увеличивает мозговой кровоток (примерно на 60%), потребление мозгом [[кислород]]а (ПМО<sub>2</sub>) и [[внутричерепное давление]] (ВЧД).<ref name="Миллер">{{книга|автор = Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young |заглавие = Miller's Anesthesia |место = |издательство = Churchill Livingstone |год = 2009 |страниц = 3312 |isbn = 978-0443069598 |тираж = }}</ref> Чувствительность сосудов мозга к углекислому газу сохраняется, поэтому [[гиперкапния]] ослабляет вызванное кетамином увеличение ВЧД.<ref>{{Cite journal|author=Shaprio HM, Wyte SR, Harris AB. |title=Ketamine anaesthesia in patients with intracranial pathology. |journal=Br J Anaesth. |volume=44 |issue=11 |pages=1200-4 |year=1972 |pmid=4647115 |doi= }}</ref> Однако, в настоящее время нет единого мнения о способности кетамина повышать ВЧД, в частности, у пациентов с повреждениями головного и спинного мозга. Увеличение ПМО<sub>2</sub> и мозгового кровотока можно предупредить введением [[тиопентал]]а<ref>{{Cite journal|author=Dawson B, Michenfelder JD, Theye RA. |title=Effects of ketamine on canine cerebral blood flow and metabolism: modification by prior administration of thiopental |journal=Anesth Analg. |volume=50 |issue=3 |pages=443-7 |year=1971 |month=Май |pmid=5103782 |doi= }}</ref> или бензодиазепинов.<ref>{{Cite journal|author=Thorsen T, Gran L. |title=Ketamine/diazepam infusion anaesthesia with special attention to the effect on cerebrospinal fluid pressure and arterial blood pressure |journal=Acta Anaesthesiol Scand. |volume=24 |issue=1 |pages=1-4 |year=1980 |pmid=7376798 |doi= }}</ref>

При применении кетамина возникает характерная ЭЭГ-картина: происходит подавление α-ритма и доминируют θ- и δ-волны, что отражает возбуждение ЦНС и эпилептиформную активность в таламусе и лимбической системе (но не в коре).<ref name="Калвей" /><sup>:122</sup> Кроме того, δ-волны свидетельствуют об анальгетической активности. Появление δ-активности совпадает с утратой сознания. В высоких дозах кетамин способен вызывать вспышки супрессии.<ref name="Бараш" /><sup>:345</sup> Кетамин увеличивает амплитуду корковых ответов ССВП и в меньшей степени их латентность. Ответы на стволовые СВП подавляются.

=== Влияние на сердечно-сосудистую систему ===
При введении кетамина повышается [[артериальное давление]] в среднем на 25%, [[частота сердечных сокращений|ЧСС]] в среднем на 20%, а также [[сердечный выброс]], [[минутный объём сердца]] и потребление [[кислород]]а [[миокард]]ом.<ref>{{Cite journal|author=Adams HA |title=[S-(+)-ketamine. Circulatory interactions during total intravenous anesthesia and analgesia-sedation] |language=German |journal=Der Anaesthesist |volume=46 |issue=12 |pages=1081–7 |year=1997 |month=December |pmid=9451493 |doi=10.1007/s001010050510}}</ref> В здоровом сердце повышение потребности в кислороде компенсируется увеличением сердечного выброса и снижением сопротивления коронарных сосудов.<ref>{{cite journal |author=Sonntag H, Heiss HW, Knoll D, Regensburger D, Schenk HD, Bretschneider HJ |title=[Myocardial perfusion and myocardial oxygen consumption in patients during the induction of anesthesia using dehydrobenzperidol-fentanyl or ketamine] |language=German |journal=Z Kreislaufforsch |volume=61 |issue=12 |pages=1092–105 |year=1972 |month=December |pmid=4656055 |doi= |url=}}</ref> Положительный инотропный эффект может быть связан с увеличением внутреннего кальциевого тока, модулируемого [[цАМФ]]. Кетамин может значительно увеличить давление в лёгочной артерии, легочное сосудистое сопротивление, внутрилёгочный шунт. Гемодинамические эффекты кетамина не зависят от дозы, а повторное введение ЛС вызывает меньшие или даже противоположные эффекты.

Механизм такого влияния кетамина на кровообращение не совсем ясен. Но большинство авторов считает, что этот механизм центрального характера.<ref name="Бараш" /> Существуют доказательства, что кетамин подавляет функцию [[барорецептор]]ов через влияние на НМДА-рецепторы [[ядро одиночного пути|ядра одиночного пути]].<ref>{{cite journal |author=Ogawa A, Uemura M, Kataoka Y, Ol K, Inokuchi T |title=Effects of ketamine on cardiovascular responses mediated by N-methyl-D-aspartate receptor in the rat nucleus tractus solitarius |journal=Anesthesiology |volume=78 |issue=1 |pages=163–7 |year=1993 |month=January |pmid=8424550 |doi= |url=}}</ref> Также происходит симпатико-нейрональное высвобождение [[норадреналин]]а, который обнаруживают в венозной крови. Центральная симпатическая стимуляция обычно превалирует над прямым отрицательным инотропным влиянием кетамина.<ref name="Бунятян" />

Кетамин аналогично влияет на гемодинамику и при патологии сердца, что следует учитывать при состояниях, указанных в противопоказаниях. С одной стороны, кетамин оказывает прямое угнетающее влияние на миокард, которое проявляется при симпатической блокаде (например, при разрыве спинного мозга) или истощении запасов [[катехоламин]]ов (например, в терминальной фазе [[шок]]а). С другой стороны, опосредованная стимуляция кровообращения делает кетамин препаратом выбора при остром гиповолемическом шоке.


== Описание ==
== Описание ==
Строка 36: Строка 59:


Препарат также может действовать как эффективный [[антидепрессант]], хотя из-за его галлюциногенных свойств кетамин вряд ли когда-нибудь будет применяться для борьбы с депрессией <ref>[http://archpsyc.ama-assn.org/cgi/content/abstract/63/8/856 Arch Gen Psychiatry — Abstract: A Randomized Trial of an N-methyl-D-aspartate Antagonist in Treatment-Resistant Major Depression, August 2006, Zarate et al. 63 (8): 856<!-- Заголовок добавлен ботом -->]</ref>.
Препарат также может действовать как эффективный [[антидепрессант]], хотя из-за его галлюциногенных свойств кетамин вряд ли когда-нибудь будет применяться для борьбы с депрессией <ref>[http://archpsyc.ama-assn.org/cgi/content/abstract/63/8/856 Arch Gen Psychiatry — Abstract: A Randomized Trial of an N-methyl-D-aspartate Antagonist in Treatment-Resistant Major Depression, August 2006, Zarate et al. 63 (8): 856<!-- Заголовок добавлен ботом -->]</ref>.

Общая анестезия, вызываемая кетамином, получила название диссоциативной, так как действие препарата связано преимущественно с угнетающим влиянием на ассоциативную зону и подкорковые образования [[таламус]]а, «отвечающая за перераспределение информации от органов чувств, за исключением обоняния, к коре головного мозга».


В организме кетамин метаболизируется путем деметилирования. Основная часть продуктов биотрансформации выделяется в течение 2 ч. с мочой, но незначительное количество метаболитов может оставаться в организме несколько дней. [[кумуляция|Кумуляции]] при многократном введении препарата не отмечается.
В организме кетамин метаболизируется путем деметилирования. Основная часть продуктов биотрансформации выделяется в течение 2 ч. с мочой, но незначительное количество метаболитов может оставаться в организме несколько дней. [[кумуляция|Кумуляции]] при многократном введении препарата не отмечается.
Строка 76: Строка 97:
== Побочные эффекты ==
== Побочные эффекты ==
При длительном употреблении больших доз кетамина возможно появление [[Лезии Олни|лезий Олни]]
При длительном употреблении больших доз кетамина возможно появление [[Лезии Олни|лезий Олни]]

⚫
== Физические свойства ==
Белый или почти белый кристаллический порошок со слабым характерным запахом. Легко растворим в воде и спирте; pH водных растворов 3,5—4,5.


== Хранение ==
== Хранение ==

Версия от 10:40, 10 марта 2011

Кетамин
Ketamine
Изображение химической структуры
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК (±)-2-(2-хлорфенил)-2-(метиламино)циклогексанон (в виде гидрохлорида)
Брутто-формула C13H16ClNO
Молярная масса 237.725 г/моль
CAS 6740-88-1
PubChem 3821
DrugBank APRD00493
Состав
Классификация
АТХ N01AX03, N01AX14
Фармакокинетика
Период полувывед. 2.5-3 часа
Способы введения
внутривенно, внутримышечно
Другие названия
Калипсол, Кеталар, Кетамин, Кетамина гидрохлорид, Кетамина раствор для инъекций 5%, Кетанест
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Кетамин (Кетамина гидрохлорид, лат. Ketamini hydrochloridum) — NMDA-антагонист, связывающий при высокой концентрации также опиоидные мю- и сигма-рецепторы.

История

В 1962 году кетамин под рабочим названием «CI-581» (clinical investigation 581)[1] впервые синтезировал американский исследователь Кэлвин Стивенс (K. Stevens), работая в Parke-Davis над созданием безопасного анестетика, альтернативного фенциклидину, который вызывал галлюцинации, эпилептический припадок и обладал нейротоксичностью. Впервые применён в клинике в 1965 году Корссеном (Corssen) и Эдвардом Домино (Domino). В конце 1960-х годов препарат был применён у американских солдат, находившихся на войне во Вьетнаме. Разрешён к широкому использованию в 1970 году. Кетамин стал первым неингаляционным анестетиком, введение которого сопровождалось лишь минимальным подавлением кровообращения и дыхания. Препарат использовался в психиатрических и других научных исследованиях на протяжении 1970-х годов и в 1978 году выходят сразу две книги, оказавшие значительное влияние на популярность кетамина. Это «Путешествие В Яркий Мир» Марсии Мур и Говарда Аллтоуниана, и «Учёный» Джона Лилли. Обе книги описывают личные переживания авторов при использовании препарата в качестве наркотика.[2] С 1987 по 2000 год в США и Европе зарегистрировано 12 смертельных случаев, связанных с передозировкой кетамином. В России кетамин получил распространение как наркотик с начала 1990-х годов, когда в стране появилось много так называемой психоделической литературы, а другие известные галлюциногены — такие как ЛСД — на нелегальном рынке практически отсутствовали. Кетамин по-прежнему широко применяют, в том числе в ветеринарии и в анестезии на поле боя в развивающихся странах.[3]

Физико-химические свойства

Кетамин — структурный аналог фенциклидина.[4] Внешне это белый или почти белый кристаллический порошок со слабым характерным запахом; рКа 7,5, молекулярный вес — 285 кД.[5] В виде гидрохлорида легко растворим в воде[6]:122, он выпускается в виде раствора с рН 3,5-5,5, содержащего 10 мг/мл в изотоническом хлориде натрия, а также в многодозовых флаконах по 50 или 100 мг/мл, которые в качестве консерванта содержат 0,1 мг/мл хлорида бензетониума. Молекула кетамина содержит хиральный центр, образующий два оптических изомера. S(+) изомер обладает более мощным анестетическим и анальгетическим действием, реже вызывает побочные эффекты и быстрее происходит восстановление организма, хотя его фармакокинетика и фармакодинамика схожа с таковой у рацемической смеси или R(-) изомера.[7][8] На практике чаще применяют рацемическую смесь двух изомеров.[9]:345

Фармакодинамика

Механизм действия

Кетамин — неконкурентный антагонист НМДА-рецепторов прямого действия[10], то есть блокирует сам ионный канал рецепторов. Он угнетает функцию нейронов ассоциативной зоны коры головного мозга и таламуса (который переключает сенсорные импульсы из ретикулярной активирующей системы на кору больших полушарий) и одновременно стимулирует части лимбической системы (которая вовлечена в осознание ощущений), включая гиппокамп.[4]:142 При этом возникает функциональная дезорганизация неспецифических связей в среднем мозге и таламусе — такое состояние называют диссоциативной анестезией.[11] Клинически такое состояние проявляется тем, что больной кажется бодрствующим (открывает глаза, глотает, сокращаются мышцы), но он не способен анализировать сенсорные стимулы и реагировать на них. Доказано, что кетамин угнетает передачу импульсов в ретикулярной формации продолговатого мозга, блокируя афферентные ноцицептивные стимулы из спинного мозга в высшие мозговые центры. Также кетамин связывается с опиоидными рецепторами в головном и задних рогах спинного мозга, что может объяснять его обезболивающий эффект[5]. Большая активность в отношении коры, чем таламуса, возможно, связана с неравномерным распределением НМДА-рецепторов в ЦНС.[12]:96 Антихолинергические эффекты проявляются расширением бронхов, симпатомиметическим действием, делирием и частично устраняются антихолинэстеразными препаратами.

Влияние на центральную нервную систему

После внутривенного введения кетамин вызывает анестезию через 30-60 секунд, которая длится 10-15 минут; при внутримышечном — вызывает анестезию через 3-4 минуты, которая продолжается 15-25 минут.[13]:197 При этом возникает диссоциативная анестезия: глаза пациента могут быть открыты, зрачки умерено расширенны, возможен нистагм; сохранены многие рефлексы, но они не имеют защитный характер. Так, не угнетаются полностью роговичный, кашлевой и глотательный рефлексы. Характерны повышенный тонус скелетных мышц, слёзотечение и гиперсаливация. Возможны бесконтрольные движения конечностей, туловища и головы, независимые от хирургических манипуляций. Для обеспечения анестезии плазменные концентрации индивидуально вариабельны: 0,6-2 мкг/мл для взрослых и 0,8-4 мкг/мл для детей.[14]

Кроме того, кетамин вызывает выраженную преимущественно соматическую анальгезию при субанестетической концентрации в плазме крови. Амнезия часто продолжается до 1 часа после восстановления сознания. Вводный наркоз гладкий, но возможно возникновение делирия, который сопровождается беспокойством, дезориентацией и возбуждением. После внутривенного введения индукционной дозы кетамина (2 мг/кг) пробуждение наступает спустя 10—20 минут. Однако полное восстановление ориентации в личности, месте и времени происходит спустя ещё 15—30 минут, иногда через 60—90 минут.[9]:345 В течение указанного времени сохраняется антероградная амнезия, но не столь выраженная, как у бензодиазепинов. Побочные психомиметические эффекты (например, иллюзии, устрашающие сновидения, делирий) могут возникать во время восстановления и в период до 24 ч. Их частота снижается при устранении вербального и тактильного раздражения больного в период восстановления, а также при совместном применении опиоидов, бутерофенонов, бензодиазепинов[15] или физостигмина; однако неприятные сны могут сохраняться. У детей и пожилых ночные кошмары бывают гораздо реже.

Кетамин расширяет церебральные сосуды, увеличивает мозговой кровоток (примерно на 60%), потребление мозгом кислорода (ПМО2) и внутричерепное давление (ВЧД).[16] Чувствительность сосудов мозга к углекислому газу сохраняется, поэтому гиперкапния ослабляет вызванное кетамином увеличение ВЧД.[17] Однако, в настоящее время нет единого мнения о способности кетамина повышать ВЧД, в частности, у пациентов с повреждениями головного и спинного мозга. Увеличение ПМО2 и мозгового кровотока можно предупредить введением тиопентала[18] или бензодиазепинов.[19]

При применении кетамина возникает характерная ЭЭГ-картина: происходит подавление α-ритма и доминируют θ- и δ-волны, что отражает возбуждение ЦНС и эпилептиформную активность в таламусе и лимбической системе (но не в коре).[6]:122 Кроме того, δ-волны свидетельствуют об анальгетической активности. Появление δ-активности совпадает с утратой сознания. В высоких дозах кетамин способен вызывать вспышки супрессии.[9]:345 Кетамин увеличивает амплитуду корковых ответов ССВП и в меньшей степени их латентность. Ответы на стволовые СВП подавляются.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

При введении кетамина повышается артериальное давление в среднем на 25%, ЧСС в среднем на 20%, а также сердечный выброс, минутный объём сердца и потребление кислорода миокардом.[20] В здоровом сердце повышение потребности в кислороде компенсируется увеличением сердечного выброса и снижением сопротивления коронарных сосудов.[21] Положительный инотропный эффект может быть связан с увеличением внутреннего кальциевого тока, модулируемого цАМФ. Кетамин может значительно увеличить давление в лёгочной артерии, легочное сосудистое сопротивление, внутрилёгочный шунт. Гемодинамические эффекты кетамина не зависят от дозы, а повторное введение ЛС вызывает меньшие или даже противоположные эффекты.

Механизм такого влияния кетамина на кровообращение не совсем ясен. Но большинство авторов считает, что этот механизм центрального характера.[9] Существуют доказательства, что кетамин подавляет функцию барорецепторов через влияние на НМДА-рецепторы ядра одиночного пути.[22] Также происходит симпатико-нейрональное высвобождение норадреналина, который обнаруживают в венозной крови. Центральная симпатическая стимуляция обычно превалирует над прямым отрицательным инотропным влиянием кетамина.[12]

Кетамин аналогично влияет на гемодинамику и при патологии сердца, что следует учитывать при состояниях, указанных в противопоказаниях. С одной стороны, кетамин оказывает прямое угнетающее влияние на миокард, которое проявляется при симпатической блокаде (например, при разрыве спинного мозга) или истощении запасов катехоламинов (например, в терминальной фазе шока). С другой стороны, опосредованная стимуляция кровообращения делает кетамин препаратом выбора при остром гиповолемическом шоке.

Описание

Является средством, оказывающим при внутривенном и внутримышечном введении общее анестезирующее (наркотизирующее) и анальгезирующее действие. В дозах 1,5—4 мг/кг используется как мощное психоактивное вещество.

Препарат также может действовать как эффективный антидепрессант, хотя из-за его галлюциногенных свойств кетамин вряд ли когда-нибудь будет применяться для борьбы с депрессией [23].

В организме кетамин метаболизируется путем деметилирования. Основная часть продуктов биотрансформации выделяется в течение 2 ч. с мочой, но незначительное количество метаболитов может оставаться в организме несколько дней. Кумуляции при многократном введении препарата не отмечается.

Минимальная эффективная доза кетамина при внутривенном введении составляет 0,5 мг на 1 кг массы тела, при этом сознание выключается через 1—2 мин и эффект длится примерно 2 мин., при дозе 1 мг/кг действует около 6 мин., а при дозе 2 мг/кг — в течение 10—15 мин.

При внутримышечном введении эффект наступает медленнее, но он более продолжителен (при дозе 6—8 мг/кг эффект развивается через 6—8 мин и длится 30—40 мин).

Анальгетический эффект кетамина развивается обычно при введении в вену в течение 10 мин. и продолжается примерно 2—3 ч. При внутримышечном введении эффект более продолжителен. Препарат больше снижает соматическую болевую чувствительность и меньше — висцеральную болевую чувствительность, что следует учитывать при полостных операциях.

«Висцеральная боль не локализована, в большинстве случаев отсутствует зависимость интенсивности ощущения от объема повреждения ткани, формирование адаптивного поведения ограничено принятием „вынужденной“ позы, а генерализация реакций защиты при висцеральной патологии часто становится основой патогенеза. Соматической боли присущи признаки эпикритической чувствительности, то есть четкая соматотопия, пропорциональность интенсивности ноцицептивного воздействия формируемому ощущению и, что можно оценить как важнейшую особенность — формирование адекватных поведения (реакции избегания, защиты, агрессии) и защитно-приспособительных реакций.»[1]

Кетамин применяют для мононаркоза и комбинированного наркоза, особенно у больных с низким АД, или при необходимости сохранения самостоятельного дыхания, или для проведения ИВЛ дыхательными смесями, не содержащими закиси азота. Он показан в экстренной хирургии и на этапах эвакуации, в частности у больных с травматическим шоком и кровопотерей (в связи с быстрым введением в наркоз и отсутствием угнетения дыхания и кардиостимулирующим эффектом), при различных хирургических операциях (включая кардиохирургию), при комбинированной внутривенной анестезии, а также при эндоскопических процедурах, катетеризации сердца, небольших хирургических манипуляциях, перевязках, в том числе в стоматологической, офтальмологической и оториноларингологической практике.

Имеются данные об успешном применении кетамина в акушерской практике при кесаревом сечении.

Вводят кетамин внутривенно (струйно одномоментно или фракционно и капельно) или внутримышечно. Взрослым внутривенно вводят из расчета 2—3 мг, внутримышечно — 4-8 мг на 1 кг массы тела. Для поддержания наркоза инъекции кетамина повторяют (по 0,5—1 мг/кг внутривенно или 3 мг/кг внутримышечно).

Поддержание общей анестезии непрерывной внутривенной инфузией кетамина достигается его введением со скоростью 2 мг/кг в час. Этот способ осуществляется с помощью инфузоматов или путем капельного введения 0,1 % раствора кетамина в изотоническом растворе глюкозы или натрия хлорида (30—60 капель в минуту).

У детей кетамин применяют для вводного наркоза при различных видах комбинированного обезболивания. Внутримышечно вводят однократно из расчета 4—5 мг/кг в виде 5 % раствора (после соответствующей премедикации). Для основного наркоза вводят 5 % раствор внутримышечно либо 1 % раствор внутривенно струйно одномоментно или 0,1 % раствор капельно (со скоростью 30—60 капель в минуту). Внутримышечно вводят новорожденным и детям грудного возраста из расчета 8—12 мг/кг, детям в возрасте от 1 года до 6 лет — 6-10 мг/кг, от 7 до 14 лет 4—8 мг/кг. Внутривенно вводят из расчета 2—3 мг/кг. Поддержание анестезии осуществляют повторными инъекциями по 3—5 мг/кг внутримышечно или 1 мг/кг внутривенно струйно. Поддерживать наркоз можно путем капельного внутривенного введения 0,1 % раствора кетамина (30—60 капель в минуту).

Кетамин можно применять в сочетании с нейролептиками (дроперидол и др.) и анальгетиками (фентанил, промедол, депидолор и др.) В этих случаях дозу кетамина уменьшают.

При применении кетамина необходимо учитывать особенности его общего действия на организм. Препарат обычно вызывает повышение АД (на 20—30 %) и учащение сердечных сокращений с увеличением минутного объёма сердца; периферическое сосудистое сопротивление понижается. Стимуляция сердечной деятельности может быть уменьшена применением диазепама (сибазона). Обычно кетамин не угнетает дыхания, не вызывает ларинго — и бронхиолоспазма, не угнетает рефлексов с верхних дыхательных путей: тошноты и рвоты, как правило, не возникает. При быстром внутривенном введении возможно угнетение дыхания. Для уменьшения саливации вводят раствор атропина или метацина.

Применение кетамина может сопровождаться непроизвольными движениями, гипертонусом, галлюцинаторными явлениями. Эти эффекты предупреждаются или снимаются введением транквилизаторов, а также дроперидола.

При внутривенном введении раствора кетамина иногда возможны боль и покраснение кожи по ходу вены, при пробуждении — психомоторное возбуждение и относительно продолжительная дезориентация.

Нельзя смешивать растворы кетамина с барбитуратами (выпадает осадок).

Противопоказания

Кетамин противопоказан больным с нарушениями мозгового кровообращения (в том числе с такими нарушениями в анамнезе), при выраженной гипертензии, эклампсии при тяжелой декомпенсации кровообращения, эпилепсии и других заболеваниях, сопровождающихся судорожной готовностью. Следует соблюдать осторожность при операциях на гортани (необходимо применение миорелаксантов).

Побочные эффекты

При длительном употреблении больших доз кетамина возможно появление лезий Олни

Хранение

Список А. В защищенном от света месте. Из аптек населению не отпускается, используется только в лечебно-профилактических учреждениях. Срок хранения 2 года.

Примечания

  1. ↑ Jansen, Karl. Ketamine: Dreams and Realities. — Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies, 2001. — P. 23. — ISBN 0966001931.
  2. ↑ Alltounian, Howard Sunny; Marcia Moore. Journeys into the bright world. — Rockport, Mass : Para Research, 1978. — ISBN 0-914918-12-5.
  3. ↑ Bonanno FG (2002). "Ketamine in war/tropical surgery (a final tribute to the racemic mixture)". Injury. 33 (4): 323—7. doi:10.1016/S0020-1383(01)00209-1. PMID 12091028. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)
  4. ↑ 1 2 Дж. Эдвард Морган-мл., Мэгид С. Михаил, Майкл Дж. Марри. Клиническая анестезиология. Книга 1. — Бином, 2001. — 396 с. — ISBN 5-7989-0166-1.
  5. ↑ 1 2 White PF, Way WL, Trevor AJ. (1982). "Ketamine--its pharmacology and therapeutic uses". Anesthesiology. 56 (2): 119–36. PMID 6892475.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  6. ↑ 1 2 Norman Calvey, N. E. Williams. Principles and Practice of Pharmacology for Anaesthetists. — Wiley-Blackwell, 2001. — 357 с. — ISBN 978-0632056057.
  7. ↑ White PF, Ham J, Way WL, Trevor AJ. (1980). "Pharmacology of ketamine isomers in surgical patients". Anesthesiology. 52 (3): 231–9. PMID 6989292.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  8. ↑ Adams, H.A. & Werner, C. (1997): Vom Racemat zum Eutomer: (S)-Ketamin – Renaissance einer Substanz? In: Anaesthesist. Bd. 46, S. 1026–1042. PMID 9451486 doi:10.1007/s001010050503
  9. ↑ 1 2 3 4 Paul G. Barash, Bruce F. Cullen, Robert K. Stoelting. Clinical Anesthesia. — Lippincott Williams & Wilkins, 2005. — 1584 с. — ISBN 978-0781757454.
  10. ↑ Harrison N, Simmonds M (1985). "Quantitative studies on some antagonists of N-methyl D-aspartate in slices of rat cerebral cortex". Br J Pharmacol. 84 (2): 381—91. PMID 2858237.
  11. ↑ Bergman SA (1999). "Ketamine: review of its pharmacology and its use in pediatric anesthesia". Anesthesia Progress. 46 (1): 10—20. PMC 2148883. PMID 10551055.
  12. ↑ 1 2 Бунятян, Мизиков. Рациональная фармакоанестезиология. — Москва: Литтерра, 2003. — 795 с. — 7000 экз. — ISBN 5-98216-040-7.
  13. ↑ Эйткенхед А.Р., Смит Г. Руководство по анестезиологии (том 1). — Медицина, 1999. — 488 с. — ISBN 5-225-00535-7.
  14. ↑ Grant IS, Nimmo WS, McNicol LR, Clements JA. (1983). "Ketamine disposition in children and adults". Br J Anaesth. 55 (11): 1107–11. PMID 6639827.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  15. ↑ Elia N, Tramèr MR (2005). "Ketamine and postoperative pain--a quantitative systematic review of randomised trials". Pain. 113 (1–2): 61—70. doi:10.1016/j.pain.2004.09.036. PMID 15621365. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)
  16. ↑ Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young. Miller's Anesthesia. — Churchill Livingstone, 2009. — 3312 с. — ISBN 978-0443069598.
  17. ↑ Shaprio HM, Wyte SR, Harris AB. (1972). "Ketamine anaesthesia in patients with intracranial pathology". Br J Anaesth. 44 (11): 1200–4. PMID 4647115.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  18. ↑ Dawson B, Michenfelder JD, Theye RA. (1971). "Effects of ketamine on canine cerebral blood flow and metabolism: modification by prior administration of thiopental". Anesth Analg. 50 (3): 443–7. PMID 5103782. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  19. ↑ Thorsen T, Gran L. (1980). "Ketamine/diazepam infusion anaesthesia with special attention to the effect on cerebrospinal fluid pressure and arterial blood pressure". Acta Anaesthesiol Scand. 24 (1): 1–4. PMID 7376798.
  20. ↑ Adams HA (1997). "[S-(+)-ketamine. Circulatory interactions during total intravenous anesthesia and analgesia-sedation]". Der Anaesthesist (нем.). 46 (12): 1081—7. doi:10.1007/s001010050510. PMID 9451493. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)
  21. ↑ Sonntag H, Heiss HW, Knoll D, Regensburger D, Schenk HD, Bretschneider HJ (1972). "[Myocardial perfusion and myocardial oxygen consumption in patients during the induction of anesthesia using dehydrobenzperidol-fentanyl or ketamine]". Z Kreislaufforsch (нем.). 61 (12): 1092—105. PMID 4656055. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  22. ↑ Ogawa A, Uemura M, Kataoka Y, Ol K, Inokuchi T (1993). "Effects of ketamine on cardiovascular responses mediated by N-methyl-D-aspartate receptor in the rat nucleus tractus solitarius". Anesthesiology. 78 (1): 163—7. PMID 8424550. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  23. ↑ Arch Gen Psychiatry — Abstract: A Randomized Trial of an N-methyl-D-aspartate Antagonist in Treatment-Resistant Major Depression, August 2006, Zarate et al. 63 (8): 856

Ссылки

Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Кетамин&oldid=32643950