Эта статья выставлена на рецензию

Проект «Раковый геном»: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерактивная навигация по истории
[отпатрулированная версия][отпатрулированная версия]
← Предыдущая правкаСледующая правка →
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
Нет описания правки
Нет описания правки
Строка 1: Строка 1:
'''Прое́кт «Ра́ковый гено́м»''' ({{lang-en|Cancer Genome Project}}) — исследовательский проект при [[Институт Сенгера|Институте Сенгера]], нацеленный на поиск [[Мутация|мутаций]], ведущих к развитию [[Карцинома|раковых заболеваний]] человека. Проект был запущен {{нп5|Стрэттон, Майкл|Майклом Стрэттоном||Michael Stratton}}<ref>{{Cite web|url=http://www.sanger.ac.uk/people/directory/stratton-sir-mike|title=Professor Sir Mike Stratton, FMedSci FRS {{!}} Institute Director {{!}} Sanger Institute|publisher=www.sanger.ac.uk|lang=en|accessdate=2017-05-13}}</ref> в 2000 году, и возглавляется им и его коллегой Питером Кэмпбеллем<ref>{{Cite web|url=http://www.sanger.ac.uk/people/directory/campbell-peter|title=Peter Campbell {{!}} Head of Cancer, Ageing and Somatic Mutation, and Senior Group Leader {{!}} Sanger Institute|publisher=www.sanger.ac.uk|lang=en|accessdate=2017-05-13}}</ref>. «Раковый геном», как и аналогичный проект «[[Атлас ракового генома|Атлас Ракового Генома]]» ({{lang-en|The Cancer Genome Atlas (TCGA)}}) при [[Национальный институт рака|Национальном институте рака]] в [[США]], ставит своей целью усовершенствование диагностики, лечения и предотвращения опухолевых заболеваний посредством изучения молекулярных основ их развития<ref name=":1">{{Cite web|url=http://www.sanger.ac.uk/science/groups/cancer-genome-project|title=Cancer Genome Project {{!}} Sanger Institute|publisher=www.sanger.ac.uk|lang=en|accessdate=2017-05-03}}</ref>.
'''Прое́кт «Ра́ковый гено́м»''' ({{lang-en|Cancer Genome Project}}) — исследовательский проект при [[Институт Сенгера|Институте Сенгера]], нацеленный на поиск [[Мутация|мутаций]], ведущих к развитию [[Карцинома|раковых заболеваний]] человека. Проект был запущен {{нп5|Стрэттон, Майкл|Майклом Стрэттоном||Michael Stratton}}<ref>{{Cite web|url=http://www.sanger.ac.uk/people/directory/stratton-sir-mike|title=Professor Sir Mike Stratton, FMedSci FRS {{!}} Institute Director {{!}} Sanger Institute|publisher=www.sanger.ac.uk|lang=en|accessdate=2017-05-13}}</ref> в 2000 году, и возглавляется им и его коллегой Питером Кэмпбеллем<ref>{{Cite web|url=http://www.sanger.ac.uk/people/directory/campbell-peter|title=Peter Campbell {{!}} Head of Cancer, Ageing and Somatic Mutation, and Senior Group Leader {{!}} Sanger Institute|publisher=www.sanger.ac.uk|lang=en|accessdate=2017-05-13}}</ref>. «Раковый геном», как и аналогичный проект «[[Атлас ракового генома|Атлас Ракового Генома]]» ({{lang-en|The Cancer Genome Atlas (TCGA)}}) при [[Национальный институт рака|Национальном институте рака]] в [[США]], ставит своей целью усовершенствование диагностики, лечения и предотвращения опухолевых заболеваний посредством изучения молекулярных основ их развития<ref name=":1">{{Cite web|url=http://www.sanger.ac.uk/science/groups/cancer-genome-project|title=Cancer Genome Project {{!}} Sanger Institute|publisher=www.sanger.ac.uk|lang=en|accessdate=2017-05-03}}</ref>.


С помощью методов высокопроизводительного [[Секвенирование|секвенирования]] исследуется генетический материал из опухолей различных типов. Результаты публикуются в базе данных '''Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC)''', самой полной из имеющихся баз данных о генетических изменениях в раковых клетках<ref name=":3">{{Статья|автор=Forbes SA, Beare D, Gunasekaran P, Leung K, Bindal N, Boutselakis H, Ding M, Bamford S, Cole C, Ward S, Kok CY, Jia M, De T, Teague JW, Stratton MR, McDermott U, Campbell PJ.|заглавие=COSMIC: exploring the world's knowledge of somatic mutations in human cancer.|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25355519|язык=Eng|издание=Nucleic Acids Research|тип=|год=2015|месяц=January|число=|том=|номер=|страницы=|issn=}}</ref>. По состоянию на 4 мая 2019 года, выпущена 88-ая версия от 19 марта 2019 года<ref name=":0">{{Cite web|url=https://cosmic-blog.sanger.ac.uk/cosmic-release-v88/|title=COSMIC: Release Notes|author=Cosmic|website=|date=2019|publisher=cancer.sanger.ac.uk|accessdate=2017-05-11}}</ref>. База обновляется раз в три месяца.
С помощью методов высокопроизводительного [[Секвенирование|секвенирования]] исследуется генетический материал из опухолей различных типов. Результаты публикуются в базе данных '''Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC)''', самой полной из имеющихся баз данных о генетических изменениях в раковых клетках<ref name=":3">{{cite pmid|25355519}}</ref>. По состоянию на 4 мая 2019 года, выпущена 88-ая версия от 19 марта 2019 года<ref name=":0">{{Cite web|url=https://cosmic-blog.sanger.ac.uk/cosmic-release-v88/|title=COSMIC: Release Notes|author=Cosmic|website=|date=2019|publisher=cancer.sanger.ac.uk|accessdate=2017-05-11}}</ref>. База обновляется раз в три месяца.


Совместно с Центром молекулярной терапии при Массачусетской больнице общего профиля в Бостоне, «Раковый геном» развивает базу данных '''Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC)'''<ref name=":4">{{Статья|автор=Yang W, Soares J, Greninger P, et al.|заглавие=Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC): a resource for therapeutic biomarker discovery in cancer cells|ссылка=|язык=|издание=Nucleic Acids Research|тип=|год=2013|месяц=January|число=|том=|номер=|страницы=|issn=}}</ref>, содержащую информацию о скрининге противоопухолевых препаратов. Целью коллаборации является усовершенствование лечения раковых заболеваний на основе предсказания возможной реакции организма пациента на противоопухолевый препарат.
Совместно с Центром молекулярной терапии при Массачусетской больнице общего профиля в Бостоне, «Раковый геном» развивает базу данных '''Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC)'''<ref name=":4">{{cite pmid|23180760}}</ref>, содержащую информацию о скрининге противоопухолевых препаратов. Целью коллаборации является усовершенствование лечения раковых заболеваний на основе предсказания возможной реакции организма пациента на противоопухолевый препарат.


Исследовательская группа, работающая над проектом «Раковый геном», публикует на портале [[Институт Сенгера|Института Сенгера]] разработанные ими программы для работы с данными о раковых геномах: BioView и AutoCSA (программы для детекции мутаций), Allele-Specific Copy number Analysis of Tumors (ASCAT) и другие<ref>{{Cite web|url=http://www.sanger.ac.uk/science/tools|title=Search Tools and Software {{!}} Sanger Institute|publisher=www.sanger.ac.uk|lang=en|accessdate=2017-05-14}}</ref>. На странице проекта можно найти публикации исследовательской группы, большинство из которых находится в открытом доступе. <ref name=":8">{{Cite web|url=https://www.sanger.ac.uk/science/groups/cancer-genome-project|title=Cancer Genome Project|author=|website=|date=|publisher=www.sanger.ac.uk|lang=en-GB|accessdate=2019-05-04}}</ref>
Исследовательская группа, работающая над проектом «Раковый геном», публикует на портале [[Институт Сенгера|Института Сенгера]] разработанные ими программы для работы с данными о раковых геномах: BioView и AutoCSA (программы для детекции мутаций), Allele-Specific Copy number Analysis of Tumors (ASCAT) и другие<ref>{{Cite web|url=http://www.sanger.ac.uk/science/tools|title=Search Tools and Software {{!}} Sanger Institute|publisher=www.sanger.ac.uk|lang=en|accessdate=2017-05-14}}</ref>. На странице проекта можно найти публикации исследовательской группы, большинство из которых находится в открытом доступе<ref name=":8">{{Cite web|url=https://www.sanger.ac.uk/science/groups/cancer-genome-project|title=Cancer Genome Project|author=|website=|date=|publisher=www.sanger.ac.uk|lang=en-GB|accessdate=2019-05-04}}</ref>.


== Система COSMIC ==
== Система COSMIC ==
Строка 42: Строка 42:


=== История ===
=== История ===
База данных была запущена 4 февраля 2004 года и содержала информацию о четырёх генах: HRAS, [[KRAS]], NRAS and BRAF<ref>{{Статья|автор=Bamford S, Dawson E, Forbes S, et al.|заглавие=The COSMIC (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer) database and website.|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2409828/|язык=Eng|издание=British Journal of Cancer|тип=|год=2004|месяц=July|число=|том=|номер=|страницы=|issn=}}</ref>. К концу 2005 в базе данных были представлены последовательности 529 генов из {{число|115327}} опухолей, содержащие {{число|20981}} мутацию<ref>{{Книга|автор=Hai Hu, Richard J. Mural, Michael N. Liebman, editors.|заглавие=Biomedical Informatics in Translational Research|ответственный=|издание=|место=|издательство=|год=2008|страницы=|страниц=|isbn=9781596930384|isbn2=1596930381}}</ref>. К концу августа 2009 года COSMIC включал данные, полученные в ходе 1,5 миллионов экспериментов и описывающие более {{число|90000}} мутаций в {{число|13423}} генах почти в {{число|370000}} типов опухолей<ref>{{Статья|автор=Forbes SA, Tang G, Bindal N, et al|заглавие=COSMIC (the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer): a resource to investigate acquired mutations in human cancer|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2808858/|язык=Eng|издание=Nucleic Acids Research|тип=|год=2010|месяц=January|число=|том=|номер=|страницы=|issn=}}</ref>. 48-ая версия COSMIC, выпущенная в июле 2010, содержала {{число|141212}} мутаций, определенных в ходе более чем 2,76 миллионов экспериментов для более {{число|50000}} типов опухолей<ref name="v48">{{cite web |url=http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/News/ |title=COSMIC v48 Release |author= |date=27 July 2010 |work=Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer |publisher=Wellcome Trust Sanger Institute |accessdate=1 September 2010}}</ref>. 70-ая версия (август 2014 года), включала уже {{число|2002811}} [[Точечная мутация|точечных мутаций]] в кодирующих последовательностях, определенных для свыше миллиона опухолей человека. Кроме мутаций данного типа, в 70-ой версии уже описаны более 6 миллионов мутаций в [[Мусорная ДНК|некодирующих областях]], {{число|10534}} слияний генов, {{число|61299}} геномных перестроек, {{число|695504}} участков с нарушенной копийностью и более 60 миллионов случаев изменения [[Экспрессия генов|экспрессии генов]]<ref name=":3" />.
База данных была запущена 4 февраля 2004 года и содержала информацию о четырёх генах: HRAS, [[KRAS]], NRAS and BRAF<ref>{{cite pmid|15188009}}</ref>. К концу 2005 в базе данных были представлены последовательности 529 генов из {{число|115327}} опухолей, содержащие {{число|20981}} мутацию<ref>{{Книга|автор=Hai Hu, Richard J. Mural, Michael N. Liebman, editors.|заглавие=Biomedical Informatics in Translational Research|ответственный=|издание=|место=|издательство=|год=2008|страницы=|страниц=|isbn=9781596930384|isbn2=1596930381}}</ref>. К концу августа 2009 года COSMIC включал данные, полученные в ходе 1,5 миллионов экспериментов и описывающие более {{число|90000}} мутаций в {{число|13423}} генах почти в {{число|370000}} типов опухолей<ref>{{cite pmid|19906727}}</ref>. 48-ая версия COSMIC, выпущенная в июле 2010, содержала {{число|141212}} мутаций, определенных в ходе более чем 2,76 миллионов экспериментов для более {{число|50000}} типов опухолей<ref name="v48">{{cite web |url=http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/News/ |title=COSMIC v48 Release |author= |date=27 July 2010 |work=Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer |publisher=Wellcome Trust Sanger Institute |accessdate=1 September 2010}}</ref>. 70-ая версия (август 2014 года), включала уже {{число|2002811}} [[Точечная мутация|точечных мутаций]] в кодирующих последовательностях, определенных для свыше миллиона опухолей человека. Кроме мутаций данного типа, в 70-ой версии уже описаны более 6 миллионов мутаций в [[Мусорная ДНК|некодирующих областях]], {{число|10534}} слияний генов, {{число|61299}} геномных перестроек, {{число|695504}} участков с нарушенной копийностью и более 60 миллионов случаев изменения [[Экспрессия генов|экспрессии генов]]<ref name=":3" />.


[[Файл:Cervix adenocarcinoma top mut.png|thumb|400px|Гены, мутации которых наиболее характерны для аденокарциномы шейки матки (получено с помощью 72-ой версии COSMIC)]]
[[Файл:Cervix adenocarcinoma top mut.png|thumb|400px|Гены, мутации которых наиболее характерны для аденокарциномы шейки матки (получено с помощью 72-ой версии COSMIC)]]
Строка 60: Строка 60:
'''Cancer Gene Census''' содержит список генов (723 на май 2019, версия 88)<ref>{{Cite web|url=http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/census|title=COSMIC: Cancer Gene census|author=Cosmic|publisher=cancer.sanger.ac.uk|accessdate=2017-05-11}}</ref>, их отношение к возникновению заболеваня, типы мутаций, приводящие к дисфункции гена в раковых клетках, а также типы опухолей, в которых наблюдаются данные мутации.
'''Cancer Gene Census''' содержит список генов (723 на май 2019, версия 88)<ref>{{Cite web|url=http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/census|title=COSMIC: Cancer Gene census|author=Cosmic|publisher=cancer.sanger.ac.uk|accessdate=2017-05-11}}</ref>, их отношение к возникновению заболеваня, типы мутаций, приводящие к дисфункции гена в раковых клетках, а также типы опухолей, в которых наблюдаются данные мутации.


Отбор кандидатов начинается с поиска паттернов соматических мутаций, приводящих к развитию рака. Для выявления функции выбранного гена и его влияния на развитие рака далее проводится тщательный обзор литературы. На этой стадии ген классифицируется как [[онкоген]], [[Ген-супрессор опухолей|ген-супрессор опухоли]], либо как обладающий обеими функциями. Если функция гена проявляется в результате слияния с другим геном, он обозначается как "[[:en:Fusion_gene|fusion gene]]" (ген слияния).
Отбор кандидатов начинается с поиска паттернов соматических мутаций, приводящих к развитию рака. Для выявления функции выбранного гена и его влияния на развитие рака далее проводится тщательный обзор литературы. На этой стадии ген классифицируется как [[онкоген]], [[Ген-супрессор опухолей|ген-супрессор опухоли]], либо как обладающий обеими функциями. Если функция гена проявляется в результате слияния с другим геном, он обозначается как {{нп5|ген слияния||en|fusion gene}} ({{lang-en|fusion gene}}){{источник}}.


В зависимости от того, насколько хорошо доказано участие гена в онкогенезе, гены классифицируются на два "яруса" (tiers). Гены Яруса 1 (Tire 1) характеризуются паттернами мутаций, участие и функции которых в этиологии опухоли считаются прочно доказанными. Для отнесения гена к Ярусу 1 необходимо наличие как минимум двух публикаций от двух независимых групп, которые описывают соматическую мутацию гена в как минумум одном типе рака. В Ярус 2 (Tire 2) попадают гены, участие которых в развитии рака доказано на обширных литературных данных, однако информации, подтверждающей последствия мутации существует недостаточно.
В зависимости от того, насколько хорошо доказано участие гена в онкогенезе, гены классифицируются на два "яруса" (tiers). Гены Яруса 1 (Tire 1) характеризуются паттернами мутаций, участие и функции которых в этиологии опухоли считаются прочно доказанными. Для отнесения гена к Ярусу 1 необходимо наличие как минимум двух публикаций от двух независимых групп, которые описывают соматическую мутацию гена в как минумум одном типе рака. В Ярус 2 (Tire 2) попадают гены, участие которых в развитии рака доказано на обширных литературных данных, однако информации, подтверждающей последствия мутации существует недостаточно{{источник}}.


Последняя верся CGC содержит 723 гена (576 Яруса 1, 147 Яруса 2). Из них 562 определяются как онкогены и/или онкосупрессоры, 132 гена с неизвестной функцией проявляют свою активность в результате слияния, 30 генов не были отнесены ни к одной из групп<ref name=":7">{{Статья|автор=John G Tate Sally Bamford and others|заглавие=COSMIC: the Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer|ссылка=https://academic.oup.com/nar/article/47/D1/D941/5146192|язык=|издание=Nucleic Acids Research|тип=|год=2019|месяц=|число=|том=|номер=Volume 47|страницы=|issn=0305-1048}}</ref>.
Последняя верся CGC содержит 723 гена (576 Яруса 1, 147 Яруса 2). Из них 562 определяются как онкогены и/или онкосупрессоры, 132 гена с неизвестной функцией проявляют свою активность в результате слияния, 30 генов не были отнесены ни к одной из групп<ref name=":7">{{cite pmid|30371878}}</ref>.


В 86-м обновлении была добавлена возможность визуализации данных об особенностях участия гена в развитии опухоли. В краткой записи приводится описание функции самого гена и его связь с десятью основными признаками рака <ref name=":7" /><ref>{{Cite web|url=https://oup.silverchair-cdn.com/oup/backfile/Content_public/Journal/nar/47/D1/10.1093_nar_gky1015/3/gky1015fig2.jpeg?Expires=1557060433&Signature=KbuKCDgvjBIUNjRQtTEURdVnXtQoFtwwFgaR18hvCHJwltOl3YQL7jMaU00I5r-bZXw-76UBnVCusMIV2~w9xGQJBqarsWkE2AMTg6-XX2EVO4d~hUo~g20jR~8XV3GT1RtY-dGLMzt36FmV1qyZcbl73yQyoGpimIdvobadLtRXxOGTmGPgU3Oc1gLHmgAuo5e5Ga86b4aDdIQsF9q14XnzSRJUwuFkcbMsvqsmdR-8pXJTSPSHpjn8kvKi0OPQAiWbLTmpU4GGHEdMZ3lPtQhnYFG5yTxnCPyIgt-V8Vf6etJH6ZsNmACV9uu22~qj5aZHxZvT2Tq5wBjG08kj1A__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA|title=Hallmark|author=|website=|date=|publisher=}}</ref>.
В 86-м обновлении была добавлена возможность визуализации данных об особенностях участия гена в развитии опухоли. В краткой записи приводится описание функции самого гена и его связь с десятью основными признаками рака <ref name=":7" /><ref>{{Cite web|url=https://oup.silverchair-cdn.com/oup/backfile/Content_public/Journal/nar/47/D1/10.1093_nar_gky1015/3/gky1015fig2.jpeg?Expires=1557060433&Signature=KbuKCDgvjBIUNjRQtTEURdVnXtQoFtwwFgaR18hvCHJwltOl3YQL7jMaU00I5r-bZXw-76UBnVCusMIV2~w9xGQJBqarsWkE2AMTg6-XX2EVO4d~hUo~g20jR~8XV3GT1RtY-dGLMzt36FmV1qyZcbl73yQyoGpimIdvobadLtRXxOGTmGPgU3Oc1gLHmgAuo5e5Ga86b4aDdIQsF9q14XnzSRJUwuFkcbMsvqsmdR-8pXJTSPSHpjn8kvKi0OPQAiWbLTmpU4GGHEdMZ3lPtQhnYFG5yTxnCPyIgt-V8Vf6etJH6ZsNmACV9uu22~qj5aZHxZvT2Tq5wBjG08kj1A__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA|title=Hallmark|author=|website=|date=|publisher=}}</ref>.
Строка 79: Строка 79:
[[Файл:Volcano plot .png|thumb|500px|«Volcano plot» для [[цисплатин]]а (получено с помощью 5-ой версии GDSC)]]
[[Файл:Volcano plot .png|thumb|500px|«Volcano plot» для [[цисплатин]]а (получено с помощью 5-ой версии GDSC)]]
[[Файл:Elastic net plot.png|thumb|500px|«Elastic net plot» для [[цисплатин]]а (получено с помощью 5-ой версии GDSC)]]
[[Файл:Elastic net plot.png|thumb|500px|«Elastic net plot» для [[цисплатин]]а (получено с помощью 5-ой версии GDSC)]]
'''Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC)''' — дополнительный ресурс проекта «Раковый геном», содержащий информацию о чувствительности свыше 700 опухолевых клеточных линий к более чем 140 противораковым препаратам, а также предоставляющий данные о корреляции между мутациями и чувствительностью к препаратам<ref name=":4" />. Представленные в GDSC данные были получены высокопроизводительным скринингом, проводимым в рамках проекта «Раковый геном» [[Институт Сенгера|Институтом Сенгера]] и Центром молекулярной терапии при Массачусетской больнице общего профиля в Бостоне для коллекции из свыше 1000 клеточных линий<ref name=":5">{{Статья|автор=Garnett MJ, Edelman EJ, Heidorn SJ, Greenman CD, Dastur A, Lau KW, Greninger P, Thompson IR, Luo X, Soares J, et al.|заглавие=Systematic identification of genomic markers of drug sensitivity in cancer cells|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3349233/|язык=Eng|издание=Nature|тип=|год=2012|месяц=March|число=|том=|номер=|страницы=|issn=}}</ref>. Соединения, выбранные для скрининга, включают как препараты одобренные для применения в клинике и проходящие клинические испытания, так и препараты ещё находящиеся в разработке. Данные соединения воздействуют на целый ряд мишеней, в том числе на компоненты сигнальных путей с участием тирозин-киназных рецепторов, контроля [[Клеточный цикл|клеточного цикла]] и системы ответа на повреждение [[ДНК]].
'''Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC)''' — дополнительный ресурс проекта «Раковый геном», содержащий информацию о чувствительности свыше 700 опухолевых клеточных линий к более чем 140 противораковым препаратам, а также предоставляющий данные о корреляции между мутациями и чувствительностью к препаратам<ref name=":4" />. Представленные в GDSC данные были получены высокопроизводительным скринингом, проводимым в рамках проекта «Раковый геном» [[Институт Сенгера|Институтом Сенгера]] и Центром молекулярной терапии при Массачусетской больнице общего профиля в Бостоне для коллекции из свыше 1000 клеточных линий<ref name=":5">{{cite pmid|22460902}}</ref>. Соединения, выбранные для скрининга, включают как препараты одобренные для применения в клинике и проходящие клинические испытания, так и препараты ещё находящиеся в разработке. Данные соединения воздействуют на целый ряд мишеней, в том числе на компоненты сигнальных путей с участием тирозин-киназных рецепторов, контроля [[Клеточный цикл|клеточного цикла]] и системы ответа на повреждение [[ДНК]].


Неотъемлемым свойством GDSC является интеграция информации как о раковых геномах, так и о чувствительности опухолевых клеток к препаратам. С целью выявления маркеров для предсказания ответа на препарат применяются 2 дополняющих друг друга аналитических подхода<ref name=":5" />.
Неотъемлемым свойством GDSC является интеграция информации как о раковых геномах, так и о чувствительности опухолевых клеток к препаратам. С целью выявления маркеров для предсказания ответа на препарат применяются 2 дополняющих друг друга аналитических подхода<ref name=":5" />.
Строка 92: Строка 92:


=== Рак молочной железы ===
=== Рак молочной железы ===
Одним из направлений работы проекта «Раковый геном» является исследование [[Рак молочной железы|рака молочной железы]]. Так, анализ соматических мутаций 21-го типа рака молочной железы выявил наличие регионов с повышенной частотой мутаций (такой регион был назван «kataegis»). Данные области колокализировались с соматическими перестройками, и замены в данных регионах практически всегда приходились на цитозин TpC динуклеотидов. За основу данного явления была предложена работа представителей APOBEC семейства цитидин деаминаз<ref>{{Статья|автор=Nik-Zainal S., Alexandrov L.B. , Wedge D.C. , et al|заглавие=Mutational Processes Molding the Genomes of 21 Breast Cancers|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3414841/|язык=Eng|издание=Cell|тип=|год=2012|месяц=May|число=|том=|номер=|страницы=|issn=}}</ref>. Дальнейшие исследования послужили в пользу данной гипотезы, показав, что типы рака молочной железы с делецией APOBEC3B характеризуются большим числом мутаций в регионах «kataegis»<ref>{{Статья|автор=Nik-Zainal S, Wedge DC, Alexandrov LB, Petljak M, Butler AP, Bolli N, et al|заглавие=Association of a germline copy number polymorphism of APOBEC3A and APOBEC3B with burden of putative APOBEC-dependent mutations in breast cancer.|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4137149/|язык=Eng|издание=Nature Genetics|тип=|год=2014|месяц=May|число=|том=|номер=|страницы=|issn=}}</ref>.
Одним из направлений работы проекта «Раковый геном» является исследование [[Рак молочной железы|рака молочной железы]]. Так, анализ соматических мутаций 21-го типа рака молочной железы выявил наличие регионов с повышенной частотой мутаций (такой регион был назван «kataegis»). Данные области колокализировались с соматическими перестройками, и замены в данных регионах практически всегда приходились на цитозин TpC динуклеотидов. За основу данного явления была предложена работа представителей APOBEC семейства цитидин деаминаз<ref>{{cite pmid|22608084}}</ref>. Дальнейшие исследования послужили в пользу данной гипотезы, показав, что типы рака молочной железы с делецией APOBEC3B характеризуются большим числом мутаций в регионах «kataegis»<ref>{{cite pmid|24728294}}</ref>.


Анализ [[Точечная мутация|точечных мутаций]] и [[Вариация числа копий генов|вариаций числа копий генов]] для 100 разновидностей рака молочной железы выявил многочисленные нарушения в геноме, в частности 9 новых генов (AKT2, ARID1B, CASP8, [[CDKN1B]], MAP3K1, MAP3K13, NCOR1, SMARCD1 и TBX3) были ассоциированы с данным типом рака<ref name=":6">{{Статья|автор=Stephens PJ, Tarpey PS, Davies H, Van Loo P, Greenman C, Wedge DC, Nik-Zainal S, Martin S, Varela I, Bignell GR, Yates LR, Papaemmanuil E, Beare D, Butler A, Cheverton A, Gamble J, Hinton J, Jia M, Jayakumar A, Jones D, Latimer C, Lau KW, McLaren S, McBride DJ, Menzies A, Mudie L, Raine K, Rad R, Chapman MS, Teague J, et al.|заглавие=The landscape of cancer genes and mutational processes in breast cancer|ссылка=|язык=Eng|издание=Nature|тип=|год=2012|месяц=June|число=|том=|номер=|страницы=|issn=}}</ref>. При этом мутации в генах MAP3K1, MAP2K4, MAP3K13 и AKT2 нарушают активацию сигнального пути JUN, снижение активности которого показано для более чем 50 % типов рака молочной железы<ref>{{Статья|автор=Hartmaier RJ, Priedigkeit N, Lee AV.|заглавие=Who's driving anyway? Herculean efforts to identify the drivers of breast cancer.|ссылка=https://breast-cancer-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/bcr3325|язык=Eng|издание=Breast Cancer Research|тип=|год=2012|месяц=October|число=|том=|номер=|страницы=|issn=}}</ref>. Для мутаций в ряде генов (ARID1B, CASP8, MAP3K1, MAP3K13, NCOR1, SMARCD1 и [[CDKN1B]]) было выявлено усиление экспрессии укороченных изоформ белков, что предполагает, что исходные формы данных белков могут относиться к супрессорам развития трансформаций. Кроме того, была показана связь между пониженной экспрессией рецепторов [[Эстрогены|эстрогена]] и ускоренным накоплением мутаций с возрастом<ref name=":6" />.
Анализ [[Точечная мутация|точечных мутаций]] и [[Вариация числа копий генов|вариаций числа копий генов]] для 100 разновидностей рака молочной железы выявил многочисленные нарушения в геноме, в частности 9 новых генов (AKT2, ARID1B, CASP8, [[CDKN1B]], MAP3K1, MAP3K13, NCOR1, SMARCD1 и TBX3) были ассоциированы с данным типом рака<ref name=":6">{{cite pmid|22722201}}</ref>. При этом мутации в генах MAP3K1, MAP2K4, MAP3K13 и AKT2 нарушают активацию сигнального пути JUN, снижение активности которого показано для более чем 50 % типов рака молочной железы<ref>{{cite pmid|23113888}}</ref>. Для мутаций в ряде генов (ARID1B, CASP8, MAP3K1, MAP3K13, NCOR1, SMARCD1 и [[CDKN1B]]) было выявлено усиление экспрессии укороченных изоформ белков, что предполагает, что исходные формы данных белков могут относиться к супрессорам развития трансформаций. Кроме того, была показана связь между пониженной экспрессией рецепторов [[Эстрогены|эстрогена]] и ускоренным накоплением мутаций с возрастом<ref name=":6" />.


=== Рак почки ===
=== Рак почки ===
Скрининг около 3500 генов выявил несколько новых генов, мутации которых ведут к развитию гипернефроидная опухоли почки, редкой разновидности [[Рак почки|рака почки]]. Данные гены включают кодирующие деметилазы UTX (KDM6A)<ref>{{Статья|автор=van Haaften G1, Dalgliesh GL, Davies H, Chen L, et al|заглавие=Somatic mutations of the histone H3K27 demethylase gene UTX in human cancer.|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2873835/|язык=Eng|издание=Nature Genetics|тип=|год=2009|месяц=May|число=|том=|номер=|страницы=|issn=}}</ref> и JARID1C (KDM5C) и кодирующий [[ДНК-метилтрансфераза|метилазу]] ген SETD2<ref>{{Статья|автор=Dalgliesh GL, Furge K, Greenman C, Chen L, et al|заглавие=Systematic sequencing of renal carcinoma reveals inactivation of histone modifying genes.|ссылка=|язык=Eng|издание=Nature|тип=|год=2010|месяц=January|число=|том=|номер=|страницы=|issn=}}</ref>. Данные ферменты модифицируют ключевые остатки лизина [[Гистоны|гистона H3]], влияя на структуру хроматина и транскрипцию генов. При этом совместно данные мутации присутствует менее чем в 15 % случаев развития гипернефроидной опухоли почки, предполагая существование ещё не выявленных генов. Более поздние эксперименты по секвенированию [[экзом]]а выявили ген PBRM1, компонент комплекса SWI/SNF, отвечающего за перестройки хроматина, в качестве одного из самых важных генов, мутации которого в 41 % случаев приводят к гипернефроидной опухоли почки<ref>{{Статья|автор=Varela I, Tarpey P, Raine K, Huang D, et al|заглавие=Exome sequencing identifies frequent mutation of the SWI/SNF complex gene PBRM1 in renal carcinoma.|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3030920/|язык=Eng|издание=Nature|тип=|год=2011|месяц=January|число=|том=|номер=|страницы=|issn=}}</ref>.
Скрининг около 3500 генов выявил несколько новых генов, мутации которых ведут к развитию гипернефроидная опухоли почки, редкой разновидности [[Рак почки|рака почки]]. Данные гены включают кодирующие деметилазы UTX (KDM6A)<ref>{{cite pmid|19330029}}</ref> и JARID1C (KDM5C) и кодирующий [[ДНК-метилтрансфераза|метилазу]] ген SETD2<ref>{{cite pmid|20054297}}</ref>. Данные ферменты модифицируют ключевые остатки лизина [[Гистоны|гистона H3]], влияя на структуру хроматина и транскрипцию генов. При этом совместно данные мутации присутствует менее чем в 15 % случаев развития гипернефроидной опухоли почки, предполагая существование ещё не выявленных генов. Более поздние эксперименты по секвенированию [[экзом]]а выявили ген PBRM1, компонент комплекса SWI/SNF, отвечающего за перестройки хроматина, в качестве одного из самых важных генов, мутации которого в 41 % случаев приводят к гипернефроидной опухоли почки<ref>{{cite pmid|21248752}}</ref>.


=== Рак легкого ===
=== Рак легкого ===
Результаты секвенирования, проведенного для клеточной линии NCI-H209 злокачественной мелкоклеточной [[Рак легкого|опухоли легкого]], выявили {{число|22910}} соматических замен, в том числе 132 в кодирующих участках, ассоциированных с [[Курение табака|табакокурением]]. При этом для клеточной линии NCI-H209 была показана дупликация 3-8 [[экзон]]ов CHD7, а для двух других линий мелкоклеточной [[Рак легкого|опухоли легкого]] продемонстрировано слияние генов PVT1 и CHD7, в совокупности предполагая, что мутации гена CHD7 способствуют развитию заболевания<ref>{{Статья|автор=Pleasance ED, Stephens PJ, O'Meara S, McBride DJ, et al|заглавие=A small-cell lung cancer genome with complex signatures of tobacco exposure.|ссылка=|язык=|издание=Nature|тип=|год=2010|месяц=January|число=|том=|номер=|страницы=|issn=}}</ref>.
Результаты секвенирования, проведенного для клеточной линии NCI-H209 злокачественной мелкоклеточной [[Рак легкого|опухоли легкого]], выявили {{число|22910}} соматических замен, в том числе 132 в кодирующих участках, ассоциированных с [[Курение табака|табакокурением]]. При этом для клеточной линии NCI-H209 была показана дупликация 3-8 [[экзон]]ов CHD7, а для двух других линий мелкоклеточной [[Рак легкого|опухоли легкого]] продемонстрировано слияние генов PVT1 и CHD7, в совокупности предполагая, что мутации гена CHD7 способствуют развитию заболевания<ref>{{cite pmid|20016488}}</ref>.


=== Рак поджелудочной железы ===
=== Рак поджелудочной железы ===
Было показано, что [[Рак поджелудочной железы|раку поджелудочной железы]] свойственны разнообразные перестройки, приводящие к дисфункции теломер и нарушению контроля [[Клеточный цикл|клеточного цикла]], в частности к поломкам перехода из фазы G1 в S-фазу. Это запускает амплификацию [[онкоген]]ов, что преимущественно происходит на ранних стадиях развития заболевания<ref>{{Статья|автор=Campbell PJ, Yachida S, Mudie LJ, Stephens PJ, Pleasance ED, Stebbings LA, Morsberger LA, Latimer C, McLaren S, Lin ML, McBride DJ, Varela I, Nik-Zainal SA, Leroy C, Jia M, Menzies A, Butler AP, Teague JW, Griffin CA, Burton J, Swerdlow H, Quail MA, Stratton MR, Iacobuzio-Donahue C, Futreal PA.|заглавие=The patterns and dynamics of genomic instability in metastatic pancreatic cancer.|ссылка=|язык=Eng|издание=Nature|тип=|год=2010|месяц=October|число=|том=|номер=|страницы=|issn=}}</ref>.
Было показано, что [[Рак поджелудочной железы|раку поджелудочной железы]] свойственны разнообразные перестройки, приводящие к дисфункции теломер и нарушению контроля [[Клеточный цикл|клеточного цикла]], в частности к поломкам перехода из фазы G1 в S-фазу. Это запускает амплификацию [[онкоген]]ов, что преимущественно происходит на ранних стадиях развития заболевания<ref>{{cite pmid|20981101}}</ref>.


=== Рак толстой кишки ===
=== Рак толстой кишки ===
Важным направлением работы исследовательской группы является изучение одного из наиболее распостраненных видов рака — [[Колоректальный рак|рака толстой кишки]] (колоректальной карциномы)<ref name=":8" />.
Важным направлением работы исследовательской группы является изучение одного из наиболее распостраненных видов рака — [[Колоректальный рак|рака толстой кишки]] (колоректальной карциномы)<ref name=":8" />.


Число комбинаций различных генетических изменений не позволяет выявить функциональный вклад каждого потенциального гена в развитие опухоли. Поэтому, несмотря на то что определение геномных изменений в индивидуальных опухолях возможно с высокой точностью и по относительно низкой цене, эти данные сложно интерпретировать с точки зрения прогнозирования развития заболевания и поиска нужных лекарств, для этого требуется наличие модельной системы для анализа генотип-фенотипической корреляции. Такими модельными системами могут служить трехмерные [[Выращивание органов|органоиды]]. В данном исследовании с использованием Lgr5 стволовых клеток (располагаются в криптах) были получены опухолевые органоидные культуры 20 пациентов с колоректальной карциномой. Было показано, что спектр генетических изменений, а также анализ генной экспрессии в органоиде согласуется с таковыми в самой опухоли. Кроме того, органоид поддается лекарственному скринингу. В качестве примера было приведено влияние ингибитора поркупина на мутантов по гену RNF43, в результате чего рост мутанта прекращался<ref>{{Статья|автор=Marc van de Wetering, Hayley E. Francies and others|заглавие=Prospective derivation of a living organoid biobank of colorectal cancer patients|ссылка=http://europepmc.org/articles/PMC6428276|язык=|издание=Cell|тип=|год=2015|месяц=|число=|том=|номер=|страницы=|issn=}}</ref>.
Число комбинаций различных генетических изменений не позволяет выявить функциональный вклад каждого потенциального гена в развитие опухоли. Поэтому, несмотря на то что определение геномных изменений в индивидуальных опухолях возможно с высокой точностью и по относительно низкой цене, эти данные сложно интерпретировать с точки зрения прогнозирования развития заболевания и поиска нужных лекарств, для этого требуется наличие модельной системы для анализа генотип-фенотипической корреляции. Такими модельными системами могут служить трехмерные [[Выращивание органов|органоиды]]. В данном исследовании с использованием Lgr5 стволовых клеток (располагаются в криптах) были получены опухолевые органоидные культуры 20 пациентов с колоректальной карциномой. Было показано, что спектр генетических изменений, а также анализ генной экспрессии в органоиде согласуется с таковыми в самой опухоли. Кроме того, органоид поддается лекарственному скринингу. В качестве примера было приведено влияние ингибитора поркупина на мутантов по гену RNF43, в результате чего рост мутанта прекращался<ref>{{cite pmid|25957691}}</ref>.


Ключевым фактором для выявления механизмов, лежащих в основе раковой гетерогенности, является оценка влияния геномных изменений на сеть белковых взаимодействий. Используя метод изобарного мечения ([[:en:Isobaric_labeling|isobaric labeling]]), на основании более 9000 белков и 11 000 фосфопептидов в среднем для каждой из 50 клеточных культур колоректальной карциномы была построена функциональная белковая корреляционная сеть, которая оказалась чувствительной к воздействию мутаций. Делеция модификаторов хроматина системой [[CRISPR/Cas]] и анализ полученных мутантов при помощи [[Секвенирование РНК|RNA-Seq]] и протеомики доказали, что последствия геномных изменений могут распространяться с помощью независящих от транскрипции механизмов<ref>{{Статья|автор=Theodoros I. Roumeliotis, Steven P. Williams and others|заглавие=Genomic Determinants of Protein Abundance Variation in Colorectal Cancer Cells|ссылка=http://europepmc.org/articles/PMC5583477|язык=|издание=Cell Rep.|тип=|год=2017|месяц=|число=|том=|номер=|страницы=|issn=}}</ref>.
Ключевым фактором для выявления механизмов, лежащих в основе раковой гетерогенности, является оценка влияния геномных изменений на сеть белковых взаимодействий. Используя {{нп5|метод изобарного мечения||en|isobaric labeling}}, на основании более 9000 белков и 11 000 фосфопептидов в среднем для каждой из 50 клеточных культур колоректальной карциномы была построена функциональная белковая корреляционная сеть, которая оказалась чувствительной к воздействию мутаций. Делеция модификаторов хроматина системой [[CRISPR/Cas]] и анализ полученных мутантов при помощи [[Секвенирование РНК|RNA-Seq]] и протеомики доказали, что последствия геномных изменений могут распространяться с помощью независящих от транскрипции механизмов<ref>{{cite pmid|28854368}}</ref>.

⚫
Для выяснения природы внутриопухолевого разнообразия были охарактеризованны органоиды, полученные из множества единичных клеток из трех различных опухолей колоректальной карциномы, а также из стволовых клеток крипт. Было показано, что во всех раковых клетках число соматических мутаций больше в несколько раз больше, чем в нормальных клетках, причем большинство мутаций оказались приобретены в ходе финальной клональной экспансии рака, посредством процессов, отсутствующих в нормальных клетках. Также наблюдались различия в транскриптомах и метиломах внутриопухолевых клеток. Данные различия проявляются в разной реакции даже близкородственных клеток на противораковые препараты<ref>{{cite pmid|29643510}}</ref>.


⚫
Для выяснения природы внутриопухолевого разнообразия были охарактеризованны органоиды, полученные из множества единичных клеток из трех различных опухолей колоректальной карциномы, а также из стволовых клеток крипт. Было показано, что во всех раковых клетках число соматических мутаций больше в несколько раз больше, чем в нормальных клетках, причем большинство мутаций оказались приобретены в ходе финальной клональной экспансии рака, посредством процессов, отсутствующих в нормальных клетках. Также наблюдались различия в транскриптомах и метиломах внутриопухолевых клеток. Данные различия проявляются в разной реакции даже близкородственных клеток на противораковые препараты<ref>{{Статья|автор=Roerink SF, Sasaki N, Lee-Six H, Young MD, Alexandrov LB, Behjati S, Mitchell TJ, Grossmann S, Lightfoot H, Egan DA, Pronk A, Smakman N, van Gorp J, Anderson E, Gamble SJ, Alder C, van de Wetering M, Campbell PJ, Stratton MR , Clevers H|заглавие=Intra-tumour diversification in colorectal cancer at the single-cell level|ссылка=http://europepmc.org/abstract/MED/29643510|язык=|издание=Nature|тип=|год=2018|месяц=|число=|том=|номер=|страницы=|issn=}}</ref>.
=== Поиск новых [[биомаркер]]ов чувствительности/устойчивости опухолей к терапии ===
=== Поиск новых [[биомаркер]]ов чувствительности/устойчивости опухолей к терапии ===
Анализ данных, представленных в GDSC, выявил ряд потенциальных [[биомаркер]]ов для терапевтического использования. В частности, было показано, что мутации [[p53|TP53]] коррелируют с устойчивостью к нутлину-3a, ингибитору MDM2 [[Убиквитинлигаза|убиквитинлигазы]] [[p53]]. Амплификация CCND1 (CyclinD1) или потеря SMAD4 были ассоциированы с повышенной чувствительностью к многочисленным ингибиторам семейства [[Рецептор эпидермального фактора роста|EGFR]], например к [[лапатиниб]]у. Потеря SMAD4 сопровождалась повышенной экспрессией EGFR. Инактивация STK11, репрессора [[mTOR]], коррерировала с повышением чувствительности к ингибитору [[Белки теплового шока|белка теплового шока]] HSP90, 17-AAG. Кроме того, посредством выявления транслокации EWS-FLI1 в качестве маркера чувствительности к ингибиторам [[Поли(АДФ-рибоза)-полимеразы|PARP]], была отмечена повышенная чувствительность к соединениям данного характера клеток [[Саркома Юинга|саркомы Юинга]], что предлагает новые методы борьбы с данным заболеванием<ref>{{Статья|автор=Garnett MJ, Edelman EJ, Heidorn SJ, Greenman CD, Dastur A, Lau KW, et al.|заглавие=Systematic identification of genomic markers of drug sensitivity in cancer cells.|ссылка=|язык=Eng|издание=Nature|тип=|год=2012|месяц=March|число=|том=|номер=|страницы=|issn=}}</ref>.
Анализ данных, представленных в GDSC, выявил ряд потенциальных [[биомаркер]]ов для терапевтического использования. В частности, было показано, что мутации [[p53|TP53]] коррелируют с устойчивостью к нутлину-3a, ингибитору MDM2 [[Убиквитинлигаза|убиквитинлигазы]] [[p53]]. Амплификация CCND1 (CyclinD1) или потеря SMAD4 были ассоциированы с повышенной чувствительностью к многочисленным ингибиторам семейства [[Рецептор эпидермального фактора роста|EGFR]], например к [[лапатиниб]]у. Потеря SMAD4 сопровождалась повышенной экспрессией EGFR. Инактивация STK11, репрессора [[mTOR]], коррерировала с повышением чувствительности к ингибитору [[Белки теплового шока|белка теплового шока]] HSP90, 17-AAG. Кроме того, посредством выявления транслокации EWS-FLI1 в качестве маркера чувствительности к ингибиторам [[Поли(АДФ-рибоза)-полимеразы|PARP]], была отмечена повышенная чувствительность к соединениям данного характера клеток [[Саркома Юинга|саркомы Юинга]], что предлагает новые методы борьбы с данным заболеванием<ref>{{cite pmid|22460902}}</ref>.


=== Разработка экспериментальных систем для изучения [[канцерогенез]]а ===
=== Разработка экспериментальных систем для изучения [[канцерогенез]]а ===
Круглый червь ''[[Caenorhabditis elegans]]'', широко используемый [[Модельные организмы|модельный организм]], был предложен в роли экспериментальной системы для изучения влияния [[канцероген]]ов и дефектов системы [[Репарация ДНК|репарации ДНК]]. Проведено секвенирование полных геномов 183 популяций ''[[Caenorhabditis elegans|C. elegans]]'' с 17 разновидностями генетических бэкграундов ([[дикий тип]] и особи с нокаутированными генами [[Репарация ДНК|репарации ДНК]] и системы ответа на повреждения ДНК), в результате чего были выявлены 1559 замен, 406 вставок и 281 геномная перестройка<ref name=":2">{{Статья|автор=Meier B. et al.|заглавие=C. elegans whole-genome sequencing reveals mutational signatures related to carcinogens and DNA repair deficiency.|ссылка=http://genome.cshlp.org/content/24/10/1624.full|язык=Eng|издание=Genome Research|тип=|год=2014|месяц=July|число=|том=|номер=|страницы=|issn=}}</ref>. Полученные результаты были сопоставлены с данными, накопленными о [[канцерогенез]]е человека.
Круглый червь ''[[Caenorhabditis elegans]]'', широко используемый [[Модельные организмы|модельный организм]], был предложен в роли экспериментальной системы для изучения влияния [[канцероген]]ов и дефектов системы [[Репарация ДНК|репарации ДНК]]. Проведено секвенирование полных геномов 183 популяций ''[[Caenorhabditis elegans|C. elegans]]'' с 17 разновидностями генетических бэкграундов ([[дикий тип]] и особи с нокаутированными генами [[Репарация ДНК|репарации ДНК]] и системы ответа на повреждения ДНК), в результате чего были выявлены 1559 замен, 406 вставок и 281 геномная перестройка<ref name=":2">{{cite pmid|25030888}}</ref>. Полученные результаты были сопоставлены с данными, накопленными о [[канцерогенез]]е человека.


Проанализировано действие таких [[канцероген]]ов, как афлатоксин B1, [[хлорметин]] и [[цисплатин]] на ''[[Caenorhabditis elegans|C. elegans]]''. Интересно, что мутагенные свойства цисплатина наиболее проявлялись в мутантах xpf-1, предполагая важную роль данного гена в защите клеток от данного ДНК-повреждающего агента. В целом же результаты экспериментов соответствовали ранее известным данным о действии рассматриваемых [[канцероген]]ов, продемонстрировав возможность применения экспериментальной системы для изучения менее исследованных веществ. В частности, более 240 соединений рассматриваются в качестве потенциальных [[канцероген]]ов. Однако накопленной информации об их действии недостаточно, и использование экспериментальной системы представляет собой удобный способ для её получения<ref name=":2" />.
Проанализировано действие таких [[канцероген]]ов, как афлатоксин B1, [[хлорметин]] и [[цисплатин]] на ''[[Caenorhabditis elegans|C. elegans]]''. Интересно, что мутагенные свойства цисплатина наиболее проявлялись в мутантах xpf-1, предполагая важную роль данного гена в защите клеток от данного ДНК-повреждающего агента. В целом же результаты экспериментов соответствовали ранее известным данным о действии рассматриваемых [[канцероген]]ов, продемонстрировав возможность применения экспериментальной системы для изучения менее исследованных веществ. В частности, более 240 соединений рассматриваются в качестве потенциальных [[канцероген]]ов. Однако накопленной информации об их действии недостаточно, и использование экспериментальной системы представляет собой удобный способ для её получения<ref name=":2" />.


=== Геномы предраковых клеток ===
=== Геномы предраковых клеток ===
Анализ геномов клеток эпителия пищевода показал, что некоторые мутации приводят к обогащению эпителия клонами мутировавших клеток. Так, мутанты по гену NOTCH1, который отвечает за взаимодействие контактирующих клеток, могут составлять до 80% клеток эпителия в людях среднего и старшего возраста, а мутанты по гену TP53 – до 37%. Подобные результаты были получены всего для 14 мутаций, участвующих в раковом перерождении. При этом частота мутантов по гену NOTCH1 у здоровых людей была больше, чем у больных раком пищевода. Это позоляет предположить, что некоторые мутации могут приводить к бурному клональному размножению, но уменьшать шанс ракового перерождения<ref>{{Статья|автор=Philip H. Jones, Kourosh Saeb-Parsy, Peter J. Campbell, Penny A. Handford, Rebecca C. Fitzgerald|год=2018-11-23|doi=10.1126/science.aau3879|issn=0036-8075, 1095-9203|выпуск=6417|язык=en|страницы=911–917|издание=Science|заглавие=Somatic mutant clones colonize the human esophagus with age|ссылка=https://science.sciencemag.org/content/362/6417/911|том=362}}</ref>.
Анализ геномов клеток эпителия пищевода показал, что некоторые мутации приводят к обогащению эпителия клонами мутировавших клеток. Так, мутанты по гену NOTCH1, который отвечает за взаимодействие контактирующих клеток, могут составлять до 80% клеток эпителия в людях среднего и старшего возраста, а мутанты по гену TP53 – до 37%. Подобные результаты были получены всего для 14 мутаций, участвующих в раковом перерождении. При этом частота мутантов по гену NOTCH1 у здоровых людей была больше, чем у больных раком пищевода. Это позоляет предположить, что некоторые мутации могут приводить к бурному клональному размножению, но уменьшать шанс ракового перерождения<ref>{{cite doi|10.1126/science.aau3879}}</ref>.


=== Рак простаты ===
=== Рак простаты ===
Результаты секвенирования 112 первичных и метастатических опухолей простаты привели к обнаружению 22 новых генов, приводящих к развитию рака. Кроме того, было обнаружено еще 2 не кодирующих белки участка, ассоциированных с раком простаты. Также было выяснено, в каком порядке эти мутации происходят в развивающихся опухолях. Анализ открытых и уже известных мутаций показал, что 11 из них являются мишенями имеющихся лекарств, 7 — мишенями лекарств, проходящих клинические испытания, для 13 проводятся исследования и разработка лекарств и 49 потенциально могут быть мишенями будущих препаратов<ref>{{Статья|автор=Rosalind A. Eeles, Colin S. Cooper, David E. Neal, Daniel S. Brewer, Christopher S. Foster|год=2018-05|doi=10.1038/s41588-018-0086-z|issn=1546-1718|выпуск=5|язык=en|страницы=682–692|издание=Nature Genetics|заглавие=Sequencing of prostate cancers identifies new cancer genes, routes of progression and drug targets|ссылка=https://www.nature.com/articles/s41588-018-0086-z|том=50}}</ref>.
Результаты секвенирования 112 первичных и метастатических опухолей простаты привели к обнаружению 22 новых генов, приводящих к развитию рака. Кроме того, было обнаружено еще 2 не кодирующих белки участка, ассоциированных с раком простаты. Также было выяснено, в каком порядке эти мутации происходят в развивающихся опухолях. Анализ открытых и уже известных мутаций показал, что 11 из них являются мишенями имеющихся лекарств, 7 — мишенями лекарств, проходящих клинические испытания, для 13 проводятся исследования и разработка лекарств и 49 потенциально могут быть мишенями будущих препаратов<ref>{{cite doi|10.1038/s41588-018-0086-z}}</ref>.


=== CRISPRcleanR ===
=== CRISPRcleanR ===
Для того, чтобы точнее оценивать искажения, вызванные использованием системы CRISPR-Cas для анализа генов путем их нокаутирования, был создан новый алгоритм CRISPRcleanR. Было учтено систематическое недооценивание logFC для участков, содержащих много копий мишеней направляющей РНК, а также некоторые другие отклонения. Новый алгоритм уменьшает частоту ложноположительных находок, оставляя частоту истинных положительных находок на прежнем уровне<ref>{{Статья|автор=M. J. Garnett, K. Yusa, J. Saez-Rodriguez, E. A. Stronach, A. P. Butler|год=2018|doi=10.1186/s12864-018-4989-y|issn=1471-2164|выпуск=1|страницы=604–604|издание=BMC genomics|заглавие=Unsupervised correction of gene-independent cell responses to CRISPR-Cas9 targeting.|ссылка=https://europepmc.org/articles/PMC6088408/|том=19}}</ref>. CRISPRcleanR находится в свободном доступе и представлен как пакет R<ref>{{Статья|год=2019-04-17|заглавие=Unsupervised correction of gene independent cell responses to CRISPR-cas9 : francescojm/CRISPRcleanR|ссылка=https://github.com/francescojm/CRISPRcleanR|автор=Francesco Iorio}}</ref> и пакет Python<ref>{{Статья|год=2019-03-01|заглавие=Python version of CRISPRcleanR: An R package for unsupervised identification and correction of gene independent cell responses to CRISPR-cas9 targeting: cancerit/pyCRISPRcleanR|ссылка=https://github.com/cancerit/pyCRISPRcleanR}}</ref>.
Для того, чтобы точнее оценивать искажения, вызванные использованием системы CRISPR-Cas для анализа генов путем их нокаутирования, был создан новый алгоритм CRISPRcleanR. Было учтено систематическое недооценивание logFC для участков, содержащих много копий мишеней направляющей РНК, а также некоторые другие отклонения. Новый алгоритм уменьшает частоту ложноположительных находок, оставляя частоту истинных положительных находок на прежнем уровне<ref>{{cite doi|10.1186/s12864-018-4989-y}}</ref>. CRISPRcleanR находится в свободном доступе и представлен как пакет R<ref>{{cite pmid|30103702}}</ref> и пакет Python<ref>{{Статья|год=2019-03-01|заглавие=Python version of CRISPRcleanR: An R package for unsupervised identification and correction of gene independent cell responses to CRISPR-cas9 targeting: cancerit/pyCRISPRcleanR|ссылка=https://github.com/cancerit/pyCRISPRcleanR}}</ref>.


== Примечания ==
== Примечания ==

Версия от 19:55, 9 мая 2019

Прое́кт «Ра́ковый гено́м» (англ. Cancer Genome Project) — исследовательский проект при Институте Сенгера, нацеленный на поиск мутаций, ведущих к развитию раковых заболеваний человека. Проект был запущен Майклом Стрэттоном[англ.][1] в 2000 году, и возглавляется им и его коллегой Питером Кэмпбеллем[2]. «Раковый геном», как и аналогичный проект «Атлас Ракового Генома» (англ. The Cancer Genome Atlas (TCGA)) при Национальном институте рака в США, ставит своей целью усовершенствование диагностики, лечения и предотвращения опухолевых заболеваний посредством изучения молекулярных основ их развития[3].

С помощью методов высокопроизводительного секвенирования исследуется генетический материал из опухолей различных типов. Результаты публикуются в базе данных Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC), самой полной из имеющихся баз данных о генетических изменениях в раковых клетках[4]. По состоянию на 4 мая 2019 года, выпущена 88-ая версия от 19 марта 2019 года[5]. База обновляется раз в три месяца.

Совместно с Центром молекулярной терапии при Массачусетской больнице общего профиля в Бостоне, «Раковый геном» развивает базу данных Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC)[6], содержащую информацию о скрининге противоопухолевых препаратов. Целью коллаборации является усовершенствование лечения раковых заболеваний на основе предсказания возможной реакции организма пациента на противоопухолевый препарат.

Исследовательская группа, работающая над проектом «Раковый геном», публикует на портале Института Сенгера разработанные ими программы для работы с данными о раковых геномах: BioView и AutoCSA (программы для детекции мутаций), Allele-Specific Copy number Analysis of Tumors (ASCAT) и другие[7]. На странице проекта можно найти публикации исследовательской группы, большинство из которых находится в открытом доступе[8].

Система COSMIC

COSMIC
Изображение логотипа
Содержимое
Описание Список соматических мутаций в опухолях
Контакты
Исследовательский центр Институт Сенгера
Дата выпуска 4 февраля 2004 года
Доступность
Сайт http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic

Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) — одна из самых больших и полных онлайн баз данных соматических мутаций, свойственных различным типам опухолевых заболеваний человека. Обновляется раз в три месяца. По состоянию на 4 мая 2019 года, выпущена 88-ая версия от 19 марта 2019 года[5].

Система пополняется двумя способами[9]. Первый – ручной сбор данных курирующими экспертами; источником служат рецензируемые издания, из которых эксперты отбирают информацию и вносят ее в систему. Второй – полуавтоматический сбор данных:  загружаются данные по масштабному скринингу больших раковых геномов и экзомов из баз The Cancer Genome Atlas (TCGA) и International Cancer Genome Consortium (ICGC).

Накопленная COSMIC информация о 2500 раковых заболеваниях человека делает возможными выводы о соответствии мутаций определенному типу опухоли. Представленные в COSMIC данные подтверждаются научными публикациями (около 20 000 статей PubMed), тщательно отбираемыми кураторами (около 30 % публикаций отвергаются)[4]. Все данные, представленные в COSMIC, доступны для скачивания в нескольких форматах после регистрации на сайте.

История

База данных была запущена 4 февраля 2004 года и содержала информацию о четырёх генах: HRAS, KRAS, NRAS and BRAF[10]. К концу 2005 в базе данных были представлены последовательности 529 генов из 115 327 опухолей, содержащие 20 981 мутацию[11]. К концу августа 2009 года COSMIC включал данные, полученные в ходе 1,5 миллионов экспериментов и описывающие более 90 000 мутаций в 13 423 генах почти в 370 000 типов опухолей[12]. 48-ая версия COSMIC, выпущенная в июле 2010, содержала 141 212 мутаций, определенных в ходе более чем 2,76 миллионов экспериментов для более 50 000 типов опухолей[13]. 70-ая версия (август 2014 года), включала уже 2 002 811 точечных мутаций в кодирующих последовательностях, определенных для свыше миллиона опухолей человека. Кроме мутаций данного типа, в 70-ой версии уже описаны более 6 миллионов мутаций в некодирующих областях, 10 534 слияний генов, 61 299 геномных перестроек, 695 504 участков с нарушенной копийностью и более 60 миллионов случаев изменения экспрессии генов[4].

Гены, мутации которых наиболее характерны для аденокарциномы шейки матки (получено с помощью 72-ой версии COSMIC)

COSMIC

COSMIC предоставляет доступ ко всем данным в системе. Система включает ряд инструментов[14]: Cancer Browser, Genome Browser, GA4GH Beacon, CONAN.

Cancer Browser позволяет проанализировать информацию о свыше 2500 типах раковых заболеваний. Выбрав тип ткани (44 вариантов в версии 80)[15] и её гистологии, можно получить данные о встречаемости в них мутаций. К примеру, можно получить график, отображающий наиболее часто мутирующие гены, аннотированные в Cancer Gene Census, и частоты их мутации, определяемые как отношение числа образцов с мутациями (показано синим) к числу проанализированных образцов (показано красным).

Genome Browser позволяет осуществить поиск информации о мутациях в интересующем гене. Так, для гена транскрипционного фактора p53 (TP53)[16] в 72-ой версии COSMIC представлены данные, основанные на анализе 104 011 индивидуальных образцов и 27 507 из них несли мутации данного гена. Также приведены 2213 статьи PubMed с описанием и ссылками на источники.

GA4GH (Глобальный альянс геномики и здоровья, англ. Global Alliance for Genomics and & Health) Beacon[17] — это сервис для предоставления COSMIC генетических данных сообществом.

CONAN[18] – инструмент для анализа вариаций числа копий генов.

Cancer Gene Census (CGC)

Cancer Gene Census содержит список генов (723 на май 2019, версия 88)[19], их отношение к возникновению заболеваня, типы мутаций, приводящие к дисфункции гена в раковых клетках, а также типы опухолей, в которых наблюдаются данные мутации.

Отбор кандидатов начинается с поиска паттернов соматических мутаций, приводящих к развитию рака. Для выявления функции выбранного гена и его влияния на развитие рака далее проводится тщательный обзор литературы. На этой стадии ген классифицируется как онкоген, ген-супрессор опухоли, либо как обладающий обеими функциями. Если функция гена проявляется в результате слияния с другим геном, он обозначается как ген слияния[англ.] (англ. fusion gene)[источник?].

В зависимости от того, насколько хорошо доказано участие гена в онкогенезе, гены классифицируются на два "яруса" (tiers). Гены Яруса 1 (Tire 1) характеризуются паттернами мутаций, участие и функции которых в этиологии опухоли считаются прочно доказанными. Для отнесения гена к Ярусу 1 необходимо наличие как минимум двух публикаций от двух независимых групп, которые описывают соматическую мутацию гена в как минумум одном типе рака. В Ярус 2 (Tire 2) попадают гены, участие которых в развитии рака доказано на обширных литературных данных, однако информации, подтверждающей последствия мутации существует недостаточно[источник?].

Последняя верся CGC содержит 723 гена (576 Яруса 1, 147 Яруса 2). Из них 562 определяются как онкогены и/или онкосупрессоры, 132 гена с неизвестной функцией проявляют свою активность в результате слияния, 30 генов не были отнесены ни к одной из групп[20].

В 86-м обновлении была добавлена возможность визуализации данных об особенностях участия гена в развитии опухоли. В краткой записи приводится описание функции самого гена и его связь с десятью основными признаками рака [20][21].

COSMIC-3D

COSMIC-3D[22] – интерфейс для изучения раковых мутаций по трехмерной структуре белка; впервые представлен в 80 выпуске COSMIC[5], подготовлен в партнерстве с with Astex Pharmaceuticals (Cambridge, UK). Инструмент показывает трехмерную визуализацию более чем 8000 белков, на которых отмечены мутации из базы COSMIC, а также их частота и эффект.

Вначале работы программы мутация картируется на последовательность белка из UniProt, затем на PDB-структуру белка при помощи SIFTS UniProt-to-PDB. Кроме того, COSMIC-3D может искать пересечения между местом мутации, приводящей к развитию рака, известными сайтами связывания низкомолекулярных веществ и сайтами связывания лекарств, предсказанных fPocket. Полученные данные могут позволить производить молекулы, специфически связывающиеся с мутированными белками[20].

COSMIC Cell Line Project

COSMIC Cell Line Project[23] содержит информацию о полном секвенировании экзомов более чем 1015 различных раковых клеточных линий. Экзомы добавляются непосредственно после их получения, до публикации[4]. Использование COSMIC Cell Line Project позволяет осуществлять более осмысленный выбор клеточных линий для исследований и более качественную интерпретацию результатов.

Genomics of Drug Sensitivity in Cancer

«Volcano plot» для цисплатина (получено с помощью 5-ой версии GDSC)
«Elastic net plot» для цисплатина (получено с помощью 5-ой версии GDSC)

Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC) — дополнительный ресурс проекта «Раковый геном», содержащий информацию о чувствительности свыше 700 опухолевых клеточных линий к более чем 140 противораковым препаратам, а также предоставляющий данные о корреляции между мутациями и чувствительностью к препаратам[6]. Представленные в GDSC данные были получены высокопроизводительным скринингом, проводимым в рамках проекта «Раковый геном» Институтом Сенгера и Центром молекулярной терапии при Массачусетской больнице общего профиля в Бостоне для коллекции из свыше 1000 клеточных линий[24]. Соединения, выбранные для скрининга, включают как препараты одобренные для применения в клинике и проходящие клинические испытания, так и препараты ещё находящиеся в разработке. Данные соединения воздействуют на целый ряд мишеней, в том числе на компоненты сигнальных путей с участием тирозин-киназных рецепторов, контроля клеточного цикла и системы ответа на повреждение ДНК.

Неотъемлемым свойством GDSC является интеграция информации как о раковых геномах, так и о чувствительности опухолевых клеток к препаратам. С целью выявления маркеров для предсказания ответа на препарат применяются 2 дополняющих друг друга аналитических подхода[24].

Первый поход — multivariate analysis of variance (MANOVA), разновидность метода ANOVA, используется для определения корреляции между чувствительностью к препарату (по IC50 и наклону кривой доза-эффект) и изменениями в геноме клетки (точечными мутациями, амплификациями или делециями генов и др.)[24]. При этом для каждой пары препарат-ген MANOVA определяется характер эффекта и статистическая значимость связи. Данные представляются в виде «Volcano plot». Размер отображаемых кружков соответствует числу событий, взятых для анализа. Наведение на кружок позволяет узнать информацию, касающуюся размера выборки (число клеточных линий), эффект (во сколько раз чувствительность к препарату усиливается или уменьшается) и p-value.

Второй подход — применение штрафной функции «elastic net»[24]. Данные, анализируемые с помощью данной штрафной функции, помимо подаваемых MANOVA, включают полногеномные транскрипционные профили и типы тканей. Функция «elastic net» определяет характеристики, связанные с определенным ответом на препарат (значением IC50) той или иной клеточной линии. Данные представляются в виде «elastic net plot» — тепловой карты и гистограммы. Тепловая карта отображает мутации 20 наиболее устойчивых и 20 наиболее чувствительных к данному препарату клеточных линий. Цвета карты отображают экспрессию и копийность (синий — низкая, красный — высокая). Гистограмма показывает изменение чувствительности к препарату, соответствующее мутации (увеличение — красный, снижение — зелёный).

Результаты исследований

Исследования, проводимые участниками проекта «Раковый геном», пополняют знания, накопленные о модификациях генома, ведущих к опухолевым трансформациям, позволяя усовершенствование методов предсказания, диагностики и терапии[3]. Работы посвящены исследованию самых различных типов опухолей. Кроме того, ведётся поиск маркеров раковых заболеваний и разработка систем для проведения исследования на модельных организмах.

Рак молочной железы

Одним из направлений работы проекта «Раковый геном» является исследование рака молочной железы. Так, анализ соматических мутаций 21-го типа рака молочной железы выявил наличие регионов с повышенной частотой мутаций (такой регион был назван «kataegis»). Данные области колокализировались с соматическими перестройками, и замены в данных регионах практически всегда приходились на цитозин TpC динуклеотидов. За основу данного явления была предложена работа представителей APOBEC семейства цитидин деаминаз[25]. Дальнейшие исследования послужили в пользу данной гипотезы, показав, что типы рака молочной железы с делецией APOBEC3B характеризуются большим числом мутаций в регионах «kataegis»[26].

Анализ точечных мутаций и вариаций числа копий генов для 100 разновидностей рака молочной железы выявил многочисленные нарушения в геноме, в частности 9 новых генов (AKT2, ARID1B, CASP8, CDKN1B, MAP3K1, MAP3K13, NCOR1, SMARCD1 и TBX3) были ассоциированы с данным типом рака[27]. При этом мутации в генах MAP3K1, MAP2K4, MAP3K13 и AKT2 нарушают активацию сигнального пути JUN, снижение активности которого показано для более чем 50 % типов рака молочной железы[28]. Для мутаций в ряде генов (ARID1B, CASP8, MAP3K1, MAP3K13, NCOR1, SMARCD1 и CDKN1B) было выявлено усиление экспрессии укороченных изоформ белков, что предполагает, что исходные формы данных белков могут относиться к супрессорам развития трансформаций. Кроме того, была показана связь между пониженной экспрессией рецепторов эстрогена и ускоренным накоплением мутаций с возрастом[27].

Рак почки

Скрининг около 3500 генов выявил несколько новых генов, мутации которых ведут к развитию гипернефроидная опухоли почки, редкой разновидности рака почки. Данные гены включают кодирующие деметилазы UTX (KDM6A)[29] и JARID1C (KDM5C) и кодирующий метилазу ген SETD2[30]. Данные ферменты модифицируют ключевые остатки лизина гистона H3, влияя на структуру хроматина и транскрипцию генов. При этом совместно данные мутации присутствует менее чем в 15 % случаев развития гипернефроидной опухоли почки, предполагая существование ещё не выявленных генов. Более поздние эксперименты по секвенированию экзома выявили ген PBRM1, компонент комплекса SWI/SNF, отвечающего за перестройки хроматина, в качестве одного из самых важных генов, мутации которого в 41 % случаев приводят к гипернефроидной опухоли почки[31].

Рак легкого

Результаты секвенирования, проведенного для клеточной линии NCI-H209 злокачественной мелкоклеточной опухоли легкого, выявили 22 910 соматических замен, в том числе 132 в кодирующих участках, ассоциированных с табакокурением. При этом для клеточной линии NCI-H209 была показана дупликация 3-8 экзонов CHD7, а для двух других линий мелкоклеточной опухоли легкого продемонстрировано слияние генов PVT1 и CHD7, в совокупности предполагая, что мутации гена CHD7 способствуют развитию заболевания[32].

Рак поджелудочной железы

Было показано, что раку поджелудочной железы свойственны разнообразные перестройки, приводящие к дисфункции теломер и нарушению контроля клеточного цикла, в частности к поломкам перехода из фазы G1 в S-фазу. Это запускает амплификацию онкогенов, что преимущественно происходит на ранних стадиях развития заболевания[33].

Рак толстой кишки

Важным направлением работы исследовательской группы является изучение одного из наиболее распостраненных видов рака — рака толстой кишки (колоректальной карциномы)[8].

Число комбинаций различных генетических изменений не позволяет выявить функциональный вклад каждого потенциального гена в развитие опухоли. Поэтому, несмотря на то что определение геномных изменений в индивидуальных опухолях возможно с высокой точностью и по относительно низкой цене, эти данные сложно интерпретировать с точки зрения прогнозирования развития заболевания и поиска нужных лекарств, для этого требуется наличие модельной системы для анализа генотип-фенотипической корреляции. Такими модельными системами могут служить трехмерные органоиды. В данном исследовании с использованием Lgr5 стволовых клеток (располагаются в криптах) были получены опухолевые органоидные культуры 20 пациентов с колоректальной карциномой. Было показано, что спектр генетических изменений, а также анализ генной экспрессии в органоиде согласуется с таковыми в самой опухоли. Кроме того, органоид поддается лекарственному скринингу. В качестве примера было приведено влияние ингибитора поркупина на мутантов по гену RNF43, в результате чего рост мутанта прекращался[34].

Ключевым фактором для выявления механизмов, лежащих в основе раковой гетерогенности, является оценка влияния геномных изменений на сеть белковых взаимодействий. Используя метод изобарного мечения[англ.], на основании более 9000 белков и 11 000 фосфопептидов в среднем для каждой из 50 клеточных культур колоректальной карциномы была построена функциональная белковая корреляционная сеть, которая оказалась чувствительной к воздействию мутаций. Делеция модификаторов хроматина системой CRISPR/Cas и анализ полученных мутантов при помощи RNA-Seq и протеомики доказали, что последствия геномных изменений могут распространяться с помощью независящих от транскрипции механизмов[35].

Для выяснения природы внутриопухолевого разнообразия были охарактеризованны органоиды, полученные из множества единичных клеток из трех различных опухолей колоректальной карциномы, а также из стволовых клеток крипт. Было показано, что во всех раковых клетках число соматических мутаций больше в несколько раз больше, чем в нормальных клетках, причем большинство мутаций оказались приобретены в ходе финальной клональной экспансии рака, посредством процессов, отсутствующих в нормальных клетках. Также наблюдались различия в транскриптомах и метиломах внутриопухолевых клеток. Данные различия проявляются в разной реакции даже близкородственных клеток на противораковые препараты[36].

Поиск новых биомаркеров чувствительности/устойчивости опухолей к терапии

Анализ данных, представленных в GDSC, выявил ряд потенциальных биомаркеров для терапевтического использования. В частности, было показано, что мутации TP53 коррелируют с устойчивостью к нутлину-3a, ингибитору MDM2 убиквитинлигазы p53. Амплификация CCND1 (CyclinD1) или потеря SMAD4 были ассоциированы с повышенной чувствительностью к многочисленным ингибиторам семейства EGFR, например к лапатинибу. Потеря SMAD4 сопровождалась повышенной экспрессией EGFR. Инактивация STK11, репрессора mTOR, коррерировала с повышением чувствительности к ингибитору белка теплового шока HSP90, 17-AAG. Кроме того, посредством выявления транслокации EWS-FLI1 в качестве маркера чувствительности к ингибиторам PARP, была отмечена повышенная чувствительность к соединениям данного характера клеток саркомы Юинга, что предлагает новые методы борьбы с данным заболеванием[37].

Разработка экспериментальных систем для изучения канцерогенеза

Круглый червь Caenorhabditis elegans, широко используемый модельный организм, был предложен в роли экспериментальной системы для изучения влияния канцерогенов и дефектов системы репарации ДНК. Проведено секвенирование полных геномов 183 популяций C. elegans с 17 разновидностями генетических бэкграундов (дикий тип и особи с нокаутированными генами репарации ДНК и системы ответа на повреждения ДНК), в результате чего были выявлены 1559 замен, 406 вставок и 281 геномная перестройка[38]. Полученные результаты были сопоставлены с данными, накопленными о канцерогенезе человека.

Проанализировано действие таких канцерогенов, как афлатоксин B1, хлорметин и цисплатин на C. elegans. Интересно, что мутагенные свойства цисплатина наиболее проявлялись в мутантах xpf-1, предполагая важную роль данного гена в защите клеток от данного ДНК-повреждающего агента. В целом же результаты экспериментов соответствовали ранее известным данным о действии рассматриваемых канцерогенов, продемонстрировав возможность применения экспериментальной системы для изучения менее исследованных веществ. В частности, более 240 соединений рассматриваются в качестве потенциальных канцерогенов. Однако накопленной информации об их действии недостаточно, и использование экспериментальной системы представляет собой удобный способ для её получения[38].

Геномы предраковых клеток

Анализ геномов клеток эпителия пищевода показал, что некоторые мутации приводят к обогащению эпителия клонами мутировавших клеток. Так, мутанты по гену NOTCH1, который отвечает за взаимодействие контактирующих клеток, могут составлять до 80% клеток эпителия в людях среднего и старшего возраста, а мутанты по гену TP53 – до 37%. Подобные результаты были получены всего для 14 мутаций, участвующих в раковом перерождении. При этом частота мутантов по гену NOTCH1 у здоровых людей была больше, чем у больных раком пищевода. Это позоляет предположить, что некоторые мутации могут приводить к бурному клональному размножению, но уменьшать шанс ракового перерождения[39].

Рак простаты

Результаты секвенирования 112 первичных и метастатических опухолей простаты привели к обнаружению 22 новых генов, приводящих к развитию рака. Кроме того, было обнаружено еще 2 не кодирующих белки участка, ассоциированных с раком простаты. Также было выяснено, в каком порядке эти мутации происходят в развивающихся опухолях. Анализ открытых и уже известных мутаций показал, что 11 из них являются мишенями имеющихся лекарств, 7 — мишенями лекарств, проходящих клинические испытания, для 13 проводятся исследования и разработка лекарств и 49 потенциально могут быть мишенями будущих препаратов[40].

CRISPRcleanR

Для того, чтобы точнее оценивать искажения, вызванные использованием системы CRISPR-Cas для анализа генов путем их нокаутирования, был создан новый алгоритм CRISPRcleanR. Было учтено систематическое недооценивание logFC для участков, содержащих много копий мишеней направляющей РНК, а также некоторые другие отклонения. Новый алгоритм уменьшает частоту ложноположительных находок, оставляя частоту истинных положительных находок на прежнем уровне[41]. CRISPRcleanR находится в свободном доступе и представлен как пакет R[42] и пакет Python[43].

Примечания

  1. ↑ Professor Sir Mike Stratton, FMedSci FRS | Institute Director | Sanger Institute (англ.). www.sanger.ac.uk. Дата обращения: 13 мая 2017.
  2. ↑ Peter Campbell | Head of Cancer, Ageing and Somatic Mutation, and Senior Group Leader | Sanger Institute (англ.). www.sanger.ac.uk. Дата обращения: 13 мая 2017.
  3. ↑ 1 2 Cancer Genome Project | Sanger Institute (англ.). www.sanger.ac.uk. Дата обращения: 3 мая 2017.
  4. ↑ 1 2 3 4 Forbes S. A., Beare D., Gunasekaran P., Leung K., Bindal N., Boutselakis H., Ding M., Bamford S., Cole C., Ward S., Kok C. Y., Jia M., De T., Teague J. W., Stratton M. R., McDermott U., Campbell P. J. COSMIC: exploring the world's knowledge of somatic mutations in human cancer. (англ.) // Nucleic Acids Research. — 2015. — January (vol. 43). — P. D805—811. — doi:10.1093/nar/gku1075. — PMID 25355519. [исправить]
  5. ↑ 1 2 3 Cosmic. COSMIC: Release Notes. cancer.sanger.ac.uk (2019). Дата обращения: 11 мая 2017.
  6. ↑ 1 2 Yang W., Soares J., Greninger P., Edelman E. J., Lightfoot H., Forbes S., Bindal N., Beare D., Smith J. A., Thompson I. R., Ramaswamy S., Futreal P. A., Haber D. A., Stratton M. R., Benes C., McDermott U., Garnett M. J. Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC): a resource for therapeutic biomarker discovery in cancer cells. (англ.) // Nucleic Acids Research. — 2013. — January (vol. 41). — P. D955—961. — doi:10.1093/nar/gks1111. — PMID 23180760. [исправить]
  7. ↑ Search Tools and Software | Sanger Institute (англ.). www.sanger.ac.uk. Дата обращения: 14 мая 2017.
  8. ↑ 1 2 Cancer Genome Project (брит. англ.). www.sanger.ac.uk. Дата обращения: 4 мая 2019.
  9. ↑ Cosmic. COSMIC: About the project. cancer.sanger.ac.uk. Дата обращения: 11 мая 2017.
  10. ↑ Bamford S., Dawson E., Forbes S., Clements J., Pettett R., Dogan A., Flanagan A., Teague J., Futreal P. A., Stratton M. R., Wooster R. The COSMIC (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer) database and website. (англ.) // British Journal Of Cancer. — 2004. — 19 July (vol. 91, no. 2). — P. 355—358. — doi:10.1038/sj.bjc.6601894. — PMID 15188009. [исправить]
  11. ↑ Hai Hu, Richard J. Mural, Michael N. Liebman, editors. Biomedical Informatics in Translational Research. — 2008. — ISBN 9781596930384. — ISBN 1596930381.
  12. ↑ Forbes S. A., Tang G., Bindal N., Bamford S., Dawson E., Cole C., Kok C. Y., Jia M., Ewing R., Menzies A., Teague J. W., Stratton M. R., Futreal P. A. COSMIC (the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer): a resource to investigate acquired mutations in human cancer. (англ.) // Nucleic Acids Research. — 2010. — January (vol. 38). — P. D652—657. — doi:10.1093/nar/gkp995. — PMID 19906727. [исправить]
  13. ↑ COSMIC v48 Release. Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer. Wellcome Trust Sanger Institute (27 июля 2010). Дата обращения: 1 сентября 2010.
  14. ↑ Cosmic. COSMIC: Catalogue of Somatic Mutations in Cancer - Home Page. cancer.sanger.ac.uk. Дата обращения: 11 мая 2017.
  15. ↑ Cosmic. COSMIC: Cancer Browser. cancer.sanger.ac.uk. Дата обращения: 11 мая 2017.
  16. ↑ COSMIC Cancer Genome Browser. cancer.sanger.ac.uk. Дата обращения: 11 мая 2017.
  17. ↑ Cosmic. COSMIC: cancer.sanger.ac.uk. Дата обращения: 11 мая 2017.
  18. ↑ Cosmic. COSMIC: Copy Number Analysis (CONAN). cancer.sanger.ac.uk. Дата обращения: 11 мая 2017.
  19. ↑ Cosmic. COSMIC: Cancer Gene census. cancer.sanger.ac.uk. Дата обращения: 11 мая 2017.
  20. ↑ 1 2 3 Tate J. G., Bamford S., Jubb H. C., Sondka Z., Beare D. M., Bindal N., Boutselakis H., Cole C. G., Creatore C., Dawson E., Fish P., Harsha B., Hathaway C., Jupe S. C., Kok C. Y., Noble K., Ponting L., Ramshaw C. C., Rye C. E., Speedy H. E., Stefancsik R., Thompson S. L., Wang S., Ward S., Campbell P. J., Forbes S. A. COSMIC: the Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer. (англ.) // Nucleic Acids Research. — 2019. — 8 January (vol. 47, no. D1). — P. D941—947. — doi:10.1093/nar/gky1015. — PMID 30371878. [исправить]
  21. ↑ Hallmark.
  22. ↑ COSMIC-3D.
  23. ↑ COSMIC Cell Line Project.
  24. ↑ 1 2 3 4 Garnett M. J., Edelman E. J., Heidorn S. J., Greenman C. D., Dastur A., Lau K. W., Greninger P., Thompson I. R., Luo X., Soares J., Liu Q., Iorio F., Surdez D., Chen L., Milano R. J., Bignell G. R., Tam A. T., Davies H., Stevenson J. A., Barthorpe S., Lutz S. R., Kogera F., Lawrence K., McLaren-Douglas A., Mitropoulos X., Mironenko T., Thi H., Richardson L., Zhou W., Jewitt F., Zhang T., O'Brien P., Boisvert J. L., Price S., Hur W., Yang W., Deng X., Butler A., Choi H. G., Chang J. W., Baselga J., Stamenkovic I., Engelman J. A., Sharma S. V., Delattre O., Saez-Rodriguez J., Gray N. S., Settleman J., Futreal P. A., Haber D. A., Stratton M. R., Ramaswamy S., McDermott U., Benes C. H. Systematic identification of genomic markers of drug sensitivity in cancer cells. (англ.) // Nature. — 2012. — 28 March (vol. 483, no. 7391). — P. 570—575. — doi:10.1038/nature11005. — PMID 22460902. [исправить]
  25. ↑ Nik-Zainal S., Alexandrov L. B., Wedge D. C., Van Loo P., Greenman C. D., Raine K., Jones D., Hinton J., Marshall J., Stebbings L. A., Menzies A., Martin S., Leung K., Chen L., Leroy C., Ramakrishna M., Rance R., Lau K. W., Mudie L. J., Varela I., McBride D. J., Bignell G. R., Cooke S. L., Shlien A., Gamble J., Whitmore I., Maddison M., Tarpey P. S., Davies H. R., Papaemmanuil E., Stephens P. J., McLaren S., Butler A. P., Teague J. W., Jönsson G., Garber J. E., Silver D., Miron P., Fatima A., Boyault S., Langerød A., Tutt A., Martens J. W., Aparicio S. A., Salomon A. V., Thomas G., Børresen-Dale A. L., Richardson A. L., Neuberger M. S., Futreal P. A., Campbell P. J., Stratton M. R., Breast Cancer Working Group of the International Cancer Genome Consortium. Mutational processes molding the genomes of 21 breast cancers. (англ.) // Cell. — 2012. — 25 May (vol. 149, no. 5). — P. 979—993. — doi:10.1016/j.cell.2012.04.024. — PMID 22608084. [исправить]
  26. ↑ Nik-Zainal S., Wedge D. C., Alexandrov L. B., Petljak M., Butler A. P., Bolli N., Davies H. R., Knappskog S., Martin S., Papaemmanuil E., Ramakrishna M., Shlien A., Simonic I., Xue Y., Tyler-Smith C., Campbell P. J., Stratton M. R. Association of a germline copy number polymorphism of APOBEC3A and APOBEC3B with burden of putative APOBEC-dependent mutations in breast cancer. (англ.) // Nature Genetics. — 2014. — May (vol. 46, no. 5). — P. 487—491. — doi:10.1038/ng.2955. — PMID 24728294. [исправить]
  27. ↑ 1 2 Stephens P. J., Tarpey P. S., Davies H., Van Loo P., Greenman C., Wedge D. C., Nik-Zainal S., Martin S., Varela I., Bignell G. R., Yates L. R., Papaemmanuil E., Beare D., Butler A., Cheverton A., Gamble J., Hinton J., Jia M., Jayakumar A., Jones D., Latimer C., Lau K. W., McLaren S., McBride D. J., Menzies A., Mudie L., Raine K., Rad R., Chapman M. S., Teague J., Easton D., Langerød A., Oslo Breast Cancer Consortium (OSBREAC)., Lee M. T., Shen C. Y., Tee B. T., Huimin B. W., Broeks A., Vargas A. C., Turashvili G., Martens J., Fatima A., Miron P., Chin S. F., Thomas G., Boyault S., Mariani O., Lakhani S. R., van de Vijver M., van 't Veer L., Foekens J., Desmedt C., Sotiriou C., Tutt A., Caldas C., Reis-Filho J. S., Aparicio S. A., Salomon A. V., Børresen-Dale A. L., Richardson A. L., Campbell P. J., Futreal P. A., Stratton M. R. The landscape of cancer genes and mutational processes in breast cancer. (англ.) // Nature. — 2012. — 16 May (vol. 486, no. 7403). — P. 400—404. — doi:10.1038/nature11017. — PMID 22722201. [исправить]
  28. ↑ Hartmaier R. J., Priedigkeit N., Lee A. V. Who's driving anyway? Herculean efforts to identify the drivers of breast cancer. (англ.) // Breast Cancer Research : BCR. — 2012. — 31 October (vol. 14, no. 5). — P. 323—323. — doi:10.1186/bcr3325. — PMID 23113888. [исправить]
  29. ↑ van Haaften G., Dalgliesh G. L., Davies H., Chen L., Bignell G., Greenman C., Edkins S., Hardy C., O'Meara S., Teague J., Butler A., Hinton J., Latimer C., Andrews J., Barthorpe S., Beare D., Buck G., Campbell P. J., Cole J., Forbes S., Jia M., Jones D., Kok C. Y., Leroy C., Lin M. L., McBride D. J., Maddison M., Maquire S., McLay K., Menzies A., Mironenko T., Mulderrig L., Mudie L., Pleasance E., Shepherd R., Smith R., Stebbings L., Stephens P., Tang G., Tarpey P. S., Turner R., Turrell K., Varian J., West S., Widaa S., Wray P., Collins V. P., Ichimura K., Law S., Wong J., Yuen S. T., Leung S. Y., Tonon G., DePinho R. A., Tai Y. T., Anderson K. C., Kahnoski R. J., Massie A., Khoo S. K., Teh B. T., Stratton M. R., Futreal P. A. Somatic mutations of the histone H3K27 demethylase gene UTX in human cancer. (англ.) // Nature Genetics. — 2009. — May (vol. 41, no. 5). — P. 521—523. — doi:10.1038/ng.349. — PMID 19330029. [исправить]
  30. ↑ Dalgliesh G. L., Furge K., Greenman C., Chen L., Bignell G., Butler A., Davies H., Edkins S., Hardy C., Latimer C., Teague J., Andrews J., Barthorpe S., Beare D., Buck G., Campbell P. J., Forbes S., Jia M., Jones D., Knott H., Kok C. Y., Lau K. W., Leroy C., Lin M. L., McBride D. J., Maddison M., Maguire S., McLay K., Menzies A., Mironenko T., Mulderrig L., Mudie L., O'Meara S., Pleasance E., Rajasingham A., Shepherd R., Smith R., Stebbings L., Stephens P., Tang G., Tarpey P. S., Turrell K., Dykema K. J., Khoo S. K., Petillo D., Wondergem B., Anema J., Kahnoski R. J., Teh B. T., Stratton M. R., Futreal P. A. Systematic sequencing of renal carcinoma reveals inactivation of histone modifying genes. (англ.) // Nature. — 2010. — 21 January (vol. 463, no. 7279). — P. 360—363. — doi:10.1038/nature08672. — PMID 20054297. [исправить]
  31. ↑ Varela I., Tarpey P., Raine K., Huang D., Ong C. K., Stephens P., Davies H., Jones D., Lin M. L., Teague J., Bignell G., Butler A., Cho J., Dalgliesh G. L., Galappaththige D., Greenman C., Hardy C., Jia M., Latimer C., Lau K. W., Marshall J., McLaren S., Menzies A., Mudie L., Stebbings L., Largaespada D. A., Wessels L. F., Richard S., Kahnoski R. J., Anema J., Tuveson D. A., Perez-Mancera P. A., Mustonen V., Fischer A., Adams D. J., Rust A., Chan-on W., Subimerb C., Dykema K., Furge K., Campbell P. J., Teh B. T., Stratton M. R., Futreal P. A. Exome sequencing identifies frequent mutation of the SWI/SNF complex gene PBRM1 in renal carcinoma. (англ.) // Nature. — 2011. — 27 January (vol. 469, no. 7331). — P. 539—542. — doi:10.1038/nature09639. — PMID 21248752. [исправить]
  32. ↑ Pleasance E. D., Stephens P. J., O'Meara S., McBride D. J., Meynert A., Jones D., Lin M. L., Beare D., Lau K. W., Greenman C., Varela I., Nik-Zainal S., Davies H. R., Ordoñez G. R., Mudie L. J., Latimer C., Edkins S., Stebbings L., Chen L., Jia M., Leroy C., Marshall J., Menzies A., Butler A., Teague J. W., Mangion J., Sun Y. A., McLaughlin S. F., Peckham H. E., Tsung E. F., Costa G. L., Lee C. C., Minna J. D., Gazdar A., Birney E., Rhodes M. D., McKernan K. J., Stratton M. R., Futreal P. A., Campbell P. J. A small-cell lung cancer genome with complex signatures of tobacco exposure. (англ.) // Nature. — 2010. — 14 January (vol. 463, no. 7278). — P. 184—190. — doi:10.1038/nature08629. — PMID 20016488. [исправить]
  33. ↑ Campbell P. J., Yachida S., Mudie L. J., Stephens P. J., Pleasance E. D., Stebbings L. A., Morsberger L. A., Latimer C., McLaren S., Lin M. L., McBride D. J., Varela I., Nik-Zainal S. A., Leroy C., Jia M., Menzies A., Butler A. P., Teague J. W., Griffin C. A., Burton J., Swerdlow H., Quail M. A., Stratton M. R., Iacobuzio-Donahue C., Futreal P. A. The patterns and dynamics of genomic instability in metastatic pancreatic cancer. (англ.) // Nature. — 2010. — 28 October (vol. 467, no. 7319). — P. 1109—1113. — doi:10.1038/nature09460. — PMID 20981101. [исправить]
  34. ↑ van de Wetering M., Francies H. E., Francis J. M., Bounova G., Iorio F., Pronk A., van Houdt W., van Gorp J., Taylor-Weiner A., Kester L., McLaren-Douglas A., Blokker J., Jaksani S., Bartfeld S., Volckman R., van Sluis P., Li V. S., Seepo S., Sekhar Pedamallu C., Cibulskis K., Carter S. L., McKenna A., Lawrence M. S., Lichtenstein L., Stewart C., Koster J., Versteeg R., van Oudenaarden A., Saez-Rodriguez J., Vries R. G., Getz G., Wessels L., Stratton M. R., McDermott U., Meyerson M., Garnett M. J., Clevers H. Prospective derivation of a living organoid biobank of colorectal cancer patients. (англ.) // Cell. — 2015. — 7 May (vol. 161, no. 4). — P. 933—945. — doi:10.1016/j.cell.2015.03.053. — PMID 25957691. [исправить]
  35. ↑ Roumeliotis T. I., Williams S. P., Gonçalves E., Alsinet C., Del Castillo Velasco-Herrera M., Aben N., Ghavidel F. Z., Michaut M., Schubert M., Price S., Wright J. C., Yu L., Yang M., Dienstmann R., Guinney J., Beltrao P., Brazma A., Pardo M., Stegle O., Adams D. J., Wessels L., Saez-Rodriguez J., McDermott U., Choudhary J. S. Genomic Determinants of Protein Abundance Variation in Colorectal Cancer Cells. (англ.) // Cell Reports. — 2017. — 29 August (vol. 20, no. 9). — P. 2201—2214. — doi:10.1016/j.celrep.2017.08.010. — PMID 28854368. [исправить]
  36. ↑ Roerink S. F., Sasaki N., Lee-Six H., Young M. D., Alexandrov L. B., Behjati S., Mitchell T. J., Grossmann S., Lightfoot H., Egan D. A., Pronk A., Smakman N., van Gorp J., Anderson E., Gamble S. J., Alder C., van de Wetering M., Campbell P. J., Stratton M. R., Clevers H. Intra-tumour diversification in colorectal cancer at the single-cell level. (англ.) // Nature. — 2018. — April (vol. 556, no. 7702). — P. 457—462. — doi:10.1038/s41586-018-0024-3. — PMID 29643510. [исправить]
  37. ↑ Garnett M. J., Edelman E. J., Heidorn S. J., Greenman C. D., Dastur A., Lau K. W., Greninger P., Thompson I. R., Luo X., Soares J., Liu Q., Iorio F., Surdez D., Chen L., Milano R. J., Bignell G. R., Tam A. T., Davies H., Stevenson J. A., Barthorpe S., Lutz S. R., Kogera F., Lawrence K., McLaren-Douglas A., Mitropoulos X., Mironenko T., Thi H., Richardson L., Zhou W., Jewitt F., Zhang T., O'Brien P., Boisvert J. L., Price S., Hur W., Yang W., Deng X., Butler A., Choi H. G., Chang J. W., Baselga J., Stamenkovic I., Engelman J. A., Sharma S. V., Delattre O., Saez-Rodriguez J., Gray N. S., Settleman J., Futreal P. A., Haber D. A., Stratton M. R., Ramaswamy S., McDermott U., Benes C. H. Systematic identification of genomic markers of drug sensitivity in cancer cells. (англ.) // Nature. — 2012. — 28 March (vol. 483, no. 7391). — P. 570—575. — doi:10.1038/nature11005. — PMID 22460902. [исправить]
  38. ↑ 1 2 Meier B., Cooke S. L., Weiss J., Bailly A. P., Alexandrov L. B., Marshall J., Raine K., Maddison M., Anderson E., Stratton M. R., Gartner A., Campbell P. J. C. elegans whole-genome sequencing reveals mutational signatures related to carcinogens and DNA repair deficiency. (англ.) // Genome Research. — 2014. — October (vol. 24, no. 10). — P. 1624—1636. — doi:10.1101/gr.175547.114. — PMID 25030888. [исправить]
  39. ↑ Martincorena Iñigo, Fowler Joanna C., Wabik Agnieszka, Lawson Andrew R. J., Abascal Federico, Hall Michael W. J., Cagan Alex, Murai Kasumi, Mahbubani Krishnaa, Stratton Michael R., Fitzgerald Rebecca C., Handford Penny A., Campbell Peter J., Saeb-Parsy Kourosh, Jones Philip H. Somatic mutant clones colonize the human esophagus with age (англ.) // Science. — 2018. — 18 October (vol. 362, no. 6417). — P. 911—917. — ISSN 0036-8075. — doi:10.1126/science.aau3879. [исправить]
  40. ↑ Wedge David C., CAMCAP Study Group, Gundem Gunes, Mitchell Thomas, Woodcock Dan J., Martincorena Inigo, Ghori Mohammed, Zamora Jorge, Butler Adam, Whitaker Hayley, Kote-Jarai Zsofia, Alexandrov Ludmil B., Van Loo Peter, Massie Charlie E., Dentro Stefan, Warren Anne Y., Verrill Clare, Berney Dan M., Dennis Nening, Merson Sue, Hawkins Steve, Howat William, Lu Yong-Jie, Lambert Adam, Kay Jonathan, Kremeyer Barbara, Karaszi Katalin, Luxton Hayley, Camacho Niedzica, Marsden Luke, Edwards Sandra, Matthews Lucy, Bo Valeria, Leongamornlert Daniel, McLaren Stuart, Ng Anthony, Yu Yongwei, Zhang Hongwei, Dadaev Tokhir, Thomas Sarah, Easton Douglas F., Ahmed Mahbubl, Bancroft Elizabeth, Fisher Cyril, Livni Naomi, Nicol David, Tavaré Simon, Gill Pelvender, Greenman Christopher, Khoo Vincent, Van As Nicholas, Kumar Pardeep, Ogden Christopher, Cahill Declan, Thompson Alan, Mayer Erik, Rowe Edward, Dudderidge Tim, Gnanapragasam Vincent, Shah Nimish C., Raine Keiran, Jones David, Menzies Andrew, Stebbings Lucy, Teague Jon, Hazell Steven, Corbishley Cathy, de Bono Johann, Attard Gerhardt, Isaacs William, Visakorpi Tapio, Fraser Michael, Boutros Paul C., Bristow Robert G., Workman Paul, Sander Chris, Hamdy Freddie C., Futreal Andrew, McDermott Ultan, Al-Lazikani Bissan, Lynch Andrew G., Bova G. Steven, Foster Christopher S., Brewer Daniel S., Neal David E., Cooper Colin S., Eeles Rosalind A., The TCGA Consortium. Sequencing of prostate cancers identifies new cancer genes, routes of progression and drug targets (англ.) // Nature Genetics. — 2018. — 16 April (vol. 50, no. 5). — P. 682—692. — ISSN 1061-4036. — doi:10.1038/s41588-018-0086-z. [исправить]
  41. ↑ Iorio Francesco, Behan Fiona M., Gonçalves Emanuel, Bhosle Shriram G., Chen Elisabeth, Shepherd Rebecca, Beaver Charlotte, Ansari Rizwan, Pooley Rachel, Wilkinson Piers, Harper Sarah, Butler Adam P., Stronach Euan A., Saez-Rodriguez Julio, Yusa Kosuke, Garnett Mathew J. Unsupervised correction of gene-independent cell responses to CRISPR-Cas9 targeting (англ.) // BMC Genomics. — 2018. — 13 August (vol. 19, no. 1). — ISSN 1471-2164. — doi:10.1186/s12864-018-4989-y. [исправить]
  42. ↑ Iorio F., Behan F. M., Gonçalves E., Bhosle S. G., Chen E., Shepherd R., Beaver C., Ansari R., Pooley R., Wilkinson P., Harper S., Butler A. P., Stronach E. A., Saez-Rodriguez J., Yusa K., Garnett M. J. Unsupervised correction of gene-independent cell responses to CRISPR-Cas9 targeting. (англ.) // BMC Genomics. — 2018. — 13 August (vol. 19, no. 1). — P. 604—604. — doi:10.1186/s12864-018-4989-y. — PMID 30103702. [исправить]
  43. ↑ Python version of CRISPRcleanR: An R package for unsupervised identification and correction of gene independent cell responses to CRISPR-cas9 targeting: cancerit/pyCRISPRcleanR. — 2019-03-01.

Ссылки

Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Проект_«Раковый_геном»&oldid=99690638