Фенилкетонурия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Фенилкетонурия
Fenyloalanina.svg
Фенилаланин
МКБ-10 E70.070.0
МКБ-9 270.1270.1
OMIM 261600 261630 261600 261630
DiseasesDB 9987 9987
MedlinePlus 001166 001166
eMedicine ped/1787  derm/712derm/712 ped/1787  derm/712derm/712
MeSH D010661 D010661

Фенилкетонури́я (фенилпировиноградная олигофрения) — редкое наследственное заболевание группы ферментопатий, связанное с нарушением метаболизма аминокислот, главным образом фенилаланина. Сопровождается накоплением фенилаланина и его токсических продуктов, что приводит к тяжёлому поражению ЦНС, проявляющемуся, в частности, в виде нарушения умственного развития.

История[править | править вики-текст]

Открытие фенилкетонурии связывают с именем норвежского врача Ивара Асбьёрна Фёллинга, описавшего в 1934 году гиперфенилаланинемию, ассоциированную с задержкой умственного развития[1]. В Норвегии заболевание также известно под названием 'болезни Фёлинга' в честь открывателя. Успешное лечение впервые было разработано и проведено в Англии (Бирмингемский детский госпиталь) группой медиков под руководством Хорста Биккеля в начале 50-х годов XX века, однако настоящий успех пришел только после широкого применения ранней диагностики фенилкетонурии по повышенному содержанию фенилаланина в крови у новорожденных (метод Гатри, разработанный и внедренный в 1958—1961 гг). Со временем и накоплением опыта в диагностике и лечении фенилкетонурии стало ясно, что это гетерогенное заболевание, вызываемое множеством мутаций в разных генах. Выделены и описаны атипичные формы ФКУ, разработаны новые методы лечения, в ближайшей перспективе — генотерапия этого тяжелого заболевания, ставшего классическим образцом успешного оказания медицинской и организационной помощи при наследственной патологии.

Этиология[править | править вики-текст]

В большинстве случаев (классическая форма) заболевание связано с резким снижением или полным отсутствием активности печёночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, который в норме катализирует превращение фенилаланина в тирозин. До 1 % случаев фенилкетонурии представлено атипичными формами, связанными с мутациями в других генах, отвечающих за кодирование ферментов, обеспечивающих синтез кофактора фенилаланингидроксилазы — тетрагидробиоптерина (BH4). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Распространенность заболевания варьируется в различных группах населения. Например, среди европеоидных жителей США встречается в среднем в 1 случае на 10000.[2] Наиболее высокий уровень — в Турции: 1 из 2600. В Финляндии и Японии уровень ФКУ крайне низок: менее 1 случая на 100000 рождений. В исследовании 1987 года в Словакии среди отдельных цыганских популяций были обнаружены сверхвысокие уровни ФКУ из-за Инбридинга: 1 случай на 40 рождений.[3]

Страна Встречаемость ФКУ
Китай 1 на 18000[4]
Финляндия менее 1 на 100000[5]
Ирландия 1 на 4500[6]
Япония 1 на 120000[7]
Корея 1 на 41000[8]
Норвегия 1 на 13000[9]
Турция 1 на 2600
Индия 1 на 18300
США 1 на 15000[10]

Патогенез[править | править вики-текст]

Вследствие метаболического блока активируются побочные пути обмена фенилаланина, и в организме происходит накопление его токсичных производных — фенилпировиноградной и фениломолочной кислот, которые в норме практически не образуются. Кроме того, образуются также почти полностью отсутствующие в норме фенилэтиламин и ортофенилацетат, избыток которых вызывает нарушение метаболизма липидов в головном мозге. Предположительно, это и ведёт к прогрессирующему снижению интеллекта у таких больных вплоть до идиотии. Окончательно механизм развития нарушений функций мозга при фенилкетонурии остается неясным. Среди причин также предполагается дефицит нейромедиаторов мозга, вызванный относительным снижением количества тирозина и других «больших» аминокислот, конкурирующих с фенилаланином при переносе через гематоэнцефалический барьер, и прямое токсическое действие фенилаланина.

Диагностика[править | править вики-текст]

Производится полуколичественным тестом или количественным определением фенилаланина в крови. При нелеченных случаях возможно выявление продуктов распада фенилаланина (фенилкетонов) в моче (не ранее 10-12 дня жизни ребенка). Также возможно определение активности фермента фенилаланингидроксилазы в биоптате печени и поиск мутаций в гене фенилаланингидроксилазы. Для диагностики 2 и 3 типа, связанных с мутацией в гене, отвечающем за синтез кофактора, необходимы дополнительные диагностические исследования. В возрасте от 2-4 месяцев у больных появляются такие симптомы, как вялость, судороги, экзема, мышиный запах.

Лечение и профилактика[править | править вики-текст]

При своевременной диагностике патологических изменений можно полностью избежать, если с рождения и до полового созревания ограничить поступление в организм фенилаланина с пищей.

Позднее начало лечения хотя и даёт определённый эффект, но не устраняет развившихся ранее необратимых изменений ткани мозга.

Некоторые из современных газированных напитков, жевательных резинок и лекарственных препаратов содержат фенилаланин в форме дипептида (аспартам), о чём производители обязаны предупреждать на этикетке. Так, например, на этикетках ряда безалкогольных напитков после указания состава и пищевой ценности 100 мл напитка приводится следующее предупреждение: «Содержит источник фенилаланина. Противопоказано применение при фенилкетонурии».

При рождении ребёнка в роддомах на 3-4 сутки берут анализ крови и проводят неонатальный скрининг для обнаружения врожденных заболеваний обмена веществ. На этом этапе возможно обнаружение фенилкетонурии, и, как следствие, возможно раннее начало лечения для предотвращения необратимых последствий.

Лечение проводится в виде строгой диеты от обнаружения заболевания как минимум до полового созревания, многие авторы придерживаются мнения о необходимости пожизненной диеты. Диета исключает мясные, рыбные, молочные продукты и другие продукты, содержащие животный и, частично, растительный белок. Дефицит белка восполняется аминокислотными смесями без фенилаланина. Кормление грудью детей, больных фенилкетонурией, возможно и может быть успешным при соблюдении некоторых ограничений[11][12].

Расчет диеты для больного ФКУ проводит врач с учетом потребности в фенилаланине и его допустимом количестве.

Допустимое количество фенилаланина для больных ФКУ[13]

Возраст детей Суточное количество фенилаланина (мк/кг массы тела)
До 2 мес. 60
2-3 мес. 60-55
3-6 мес. 55-45
6-12 мес. 45-35
1-1,5 года 35-30
1,5-3 года 30-25
3-6 лет 25-15
Старше 6 лет 15-10

Некоторые (мягкие) формы заболевания поддаются лечению кофактором (тетрагидробиоптерином) пораженного фермента (фенилаланингидроксилазы). Разрабатываются новые подходы к лечению фенилкетонурии — использование заместительной терапии фенилаланинлиазой (PAL) — растительным ферментом, превращающим фенилаланин в безвредные метаболиты, и генотерапия на основе введения в организм вирусного вектора, содержащего ген фенилаланингидроксилазы. Эти методы пока не вышли из стен лабораторий. Атипичные формы не поддаются диетотерапии и лечатся только введением препаратов тетрагидробиоптерина или его синтетических аналогов (сапроптерин[14]).

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Folling, A. (1934). «Ueber Ausscheidung von Phenylbrenztraubensaeure in den Harn als Stoffwechselanomalie in Verbindung mit Imbezillitaet». Ztschr. Physiol. Chem. 227: 169–176.
  2. Bickel, H.;, Bachmann, C.; Beckers, R.; Brandt, N.J.; Clayton, B.E.; Corrado, G; et al. (1981). «Neonatal mass screening for metabolic disorders: summary of recent sessions of the committee of experts to study inborn metabolic diseases». public health committee, Eur. J. Pediatr.: 133–139. DOI:10.1007/BF00441305.
  3. Ferák, V.;, Siváková, D.; Sieglová, Z. (1987). «Slovenskí Cigáni (Rómovia) – populácia s najvyšším koeficientom inbrídingu v Európe.». Bratislavské lekárske listy (Bratislava Medical Journal) 87: 168–175.
  4. Liu, S.R.; Zuo, Q.H. (1986). «Newborn screening for phenylketonuria in eleven districts». Chin. Med. J. 99: 113–118.
  5. Guldberg, P., Henriksen, K. F., Sipila, I., Guttler, F., de la Chapelle, A. (1995). «Phenylketonuria in a low incidence population: molecular characterization of mutations in Finland». Journal of Medical Genetics 32 (12): 976–978. DOI:10.1136/jmg.32.12.976. PMID 8825928.
  6. DiLella, A. G., Kwok, S. C. M., Ledley, F. D., Marvit, J., Woo, S. L. C. (1986). «Molecular structure and polymorphic map of the human phenylalanine hydroxylase gene». Biochemistry 25 (4): 743–749. DOI:10.1021/bi00352a001. PMID 3008810.
  7. Aoki, K.; Wada, Y. (1988). «Outcome of the patients detected by newborn screening in Japan». Acta Paediatr. Jpn. 30 (4): 429–434. DOI:10.1111/j.1442-200X.1988.tb02533.x. PMID 3150232.
  8. Lee, D.H.; Koo, S.K.; Lee, K.S.; Yeon, Y.J.; Oh, H.J.; Kim, S.W.;Lee, S.J. ; Kim, S.S.; Lee, J.E.; Jo, I.; Jung, S.C. (2004). «The molecular basis of phenylketonuria in Koreans». Journal of Human Genetics 49 (1): 617–621. DOI:10.1007/s10038-004-0197-5. PMID 15503242.
  9. Oslo universitetssykehus
  10. Medscape: Medscape Access. Emedicine.medscape.com. Проверено 26 января 2013.
  11. LLLI  (рус.)
  12. National PKU News: Tips for Breastfeeding a Baby with PKU  (англ.)
  13. Принципы лечения детей, больных фенилкетонурией. — Екатеринбург, 2005, с. 14
  14. KUVAN, Prescription Medicine for PKU

Ссылки[править | править вики-текст]

Программное обеспечение[править | править вики-текст]

  • DietWell™ for PKU - Приложение для iPhone®, iPod touch®, and iPad® с базой из 7500 наименований продуктов с данными по количеству белка и фенилаланина. Возможность работы оффлайн.
  • Сайт "Диета ФКУ" позволяет произвести расчет основных показателей диеты с учетом возрастной потребности, разрабатывать рецепты малобелковых блюд с подсчетом их пищевой ценности, рассчитывать дозу применяемого заменителя белка и пр. Необходимо подключение к интернету.
  • PKU Diet Management - программа под Андроид, которая рассчитывает фенилаланин, калории, белок, углеводы, жиры, холестерин и 18 основных витаминов и минералов.
  • Диета. Контроль питания - сайт для быстрого внесения малобелковых блюд с подсчетом их пищевой ценности, результатов анализов на фенилаланин. Отличие от вышеописанных - мультиплатформенность, возможность вносить данные оффлайн.