Прионы: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерактивная навигация по истории
[отпатрулированная версия][отпатрулированная версия]
← Предыдущая правкаСледующая правка →
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
Строка 142: Строка 142:


Прионы поражают множество различных видов млекопитающих, и белок PrP очень схож у всех млекопитающих<ref>{{cite journal |author=Collinge J |title=Prion diseases of humans and animals: their causes and molecular basis |journal=Annual Review of Neuroscience |volume=24 |issue= |pages=519–50 |year=2001 |pmid=11283320 |doi=10.1146/annurev.neuro.24.1.519}}</ref>. Из-за небольших различий между PrP у различных видов для прионной болезни передача от одного вида к другому необычна. Однако вариант человеческого прионного заболевания (болезни Крейтцфельдта — Якоба), вероятно, вызывается прионом, обычно поражающим коров и вызывающим губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота, который передаётся через заражённое мясо<ref name="ironside">{{cite journal |author=Ironside JW |title=Variant Creutzfeldt-Jakob disease: risk of transmission by blood transfusion and blood therapies |journal=Haemophilia : the Official Journal of the World Federation of Hemophilia |volume=12 Suppl 1 |issue= |pages=8–15; discussion 26–8 |year=2006 |pmid=16445812 |doi=10.1111/j.1365-2516.2006.01195.x}}</ref>.
Прионы поражают множество различных видов млекопитающих, и белок PrP очень схож у всех млекопитающих<ref>{{cite journal |author=Collinge J |title=Prion diseases of humans and animals: their causes and molecular basis |journal=Annual Review of Neuroscience |volume=24 |issue= |pages=519–50 |year=2001 |pmid=11283320 |doi=10.1146/annurev.neuro.24.1.519}}</ref>. Из-за небольших различий между PrP у различных видов для прионной болезни передача от одного вида к другому необычна. Однако вариант человеческого прионного заболевания (болезни Крейтцфельдта — Якоба), вероятно, вызывается прионом, обычно поражающим коров и вызывающим губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота, который передаётся через заражённое мясо<ref name="ironside">{{cite journal |author=Ironside JW |title=Variant Creutzfeldt-Jakob disease: risk of transmission by blood transfusion and blood therapies |journal=Haemophilia : the Official Journal of the World Federation of Hemophilia |volume=12 Suppl 1 |issue= |pages=8–15; discussion 26–8 |year=2006 |pmid=16445812 |doi=10.1111/j.1365-2516.2006.01195.x}}</ref>.

=== Пути возникновения ===
Считается, что прионное заболевание может быть приобретено 3 путями: в случае прямого заражения, наследственно или спорадически (спонтанно)<ref>{{cite journal
|author=Groschup MH, Kretzschmar HA, eds. |title=Prion Diseases Diagnosis and Pathogeneis |journal=Archives of Virology
|volume=Suppl 16 |location=New York |publisher=Springer |year=2001 }}</ref>. При этом предполагается, что болезнетворная форма белка непосредственно взаимодействует с нормальной, вызывая перестройку её структуры. По одной из существующих гипотез, гипотезе «белка Х», в настоящее время неизвестный клеточный белок (белок Х) катализирует переход из формы PrP<sup>C</sup> в PrP<sup>Sc</sup><ref>{{cite journal |author=Telling GC, Scott M, Mastrianni J, ''et al.''
|title=Prion propagation in mice expressing human and chimeric PrP transgenes implicates the interaction of cellular PrP with another protein
|journal=Cell |volume=83 |issue=1 |pages=79–90 |year=1995|pmid=7553876 | doi=10.1016/0092-8674(95)90236-8}}</ref>. Иными словами, эта гипотеза утверждает, что для возникновения прионного заболевания с белком PrP должен произвзаимодействовать некий клеточный белок, который и ускоряет переход нормальной формы PrP в прионную.

По данным современных исследований, основным путём приобретения прионных заболеваний является проглатывание заражённой пищи. Считается, что прионы могут оставаться в окружающей среде в останках мёртвых животных, а также присутствуют в [[Моча|моче]], [[Слюна|слюне]] и других жидкостях и тканях тела. Они также могут долго сохраняться в [[Почва|почве]] за счёт связывания с глиной и другими почвенными минералами<ref>{{cite journal
|author=Johnson CJ, Pedersen JA, Chappell RJ, McKenzie D, Aiken JM
|title=Oral transmissibility of prion disease is enhanced by binding to soil particles |journal=PLoS Pathogens |volume=3 |issue=7 |pages=e93 |year=2007|pmid=17616973 |pmc=1904474 |doi=10.1371/journal.ppat.0030093}}</ref>.

Группа исследователей из Калифорнийского университета во главе с нобелевским лауреатом Стенли Прузинером доказали, что прионная инфекция может развиться из прионов, содержащихся в [[навоз]]е<ref>{{cite journal|last=Tamgüney|first=Gültekin|coauthors=Miller, Michael W., Wolfe, Lisa L., Sirochman, Tracey M., Glidden, David V., Palmer, Christina, Lemus, Azucena, DeArmond, Stephen J., Prusiner, Stanley B.|title=Asymptomatic deer excrete infectious prions in faeces|journal=Nature|date=9 September 2009|volume=461|issue=7263|pages=529–532|doi=10.1038/nature08289|pmid=19741608|pmc=3186440|bibcode = 2009Natur.461..529T }}</ref>. А поскольку навоз присутствует вокруг многих водоёмов и на пастбищах, это даёт возможность для широкого распространения прионных болезней. В 2011 году было сообщено об открытии прионов, передающихся по воздуху в частицах [[Аэрозоль|аэрозоля]] (т.е. воздушно-капельным путём)<ref>{{Cite news |last=MacKenzie |first=Debora
|date=13 January 2011 |title=Prion disease can spread through air |periodical=New Scientist
|publisher=New Science Publications |at=Health |oclc=60637733 |accessdate=3 April 2011
|url=http://www.newscientist.com/article/dn19971-prion-disease-can-spread-through-air.html |postscript=<!-- Bot inserted parameter. Either remove it; or change its value to "." for the cite to end in a ".", as necessary. -->{{inconsistent citations}} }}</ref>. Это открытие было произведено в ходе [[Опыты на животных|эксперимента]] над мышами и инфекцией скрейпи. Также в 2011 году было опубликовано предварительное доказательство того, что прионы могут передаваться с получаемым из мочи [[Человеческий менопаузальный гонадотропин|человеческим менопаузальным гонадотропином]], применяемым для лечения [[Бесплодие|бесплодия]]<ref>{{Cite news
|last=Dorsselaer |first=Alain Van |display-authors=3 |last9=Cashman |first9=Neil R.
|last2=Carapito |first2=Christine |last3=Delalande |first3=François |last4=Schaeffer-Reiss |first4=Christine
|last5=Thierse |first5=Daniele |last6=Diemer |first6=Hélène |last7=McNair |first7=Douglas S. |last8=Krewski |first8=Daniel
|publication-date=23 March 2011 |date=10 February 2011 |accessdate=3 April 2011
|title=Detection of Prion Protein in Urine-Derived Injectable Fertility Products by a Targeted Proteomic Approach
|periodical=PLoS One |publisher=Public Library of Science |volume=6 |issue=3 |page=e17815
|url=http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0017815
|issn=1932-6203 |pmid=21448279 |pmc=3063168 |doi=10.1371/journal.pone.0017815 |oclc=70662135
|editor1-last=Darlix
|editor1-first=Jean-Luc
|postscript=<!-- Bot inserted parameter. Either remove it; or change its value to "." for the cite to end in a ".", as necessary. -->{{inconsistent citations}} }}</ref>.


== Исследования прионов дрожжей и других микромицетов ==
== Исследования прионов дрожжей и других микромицетов ==

Версия от 16:45, 15 июня 2013

У этого термина существуют и другие значения, см. Прионы (значения).
Не путать с гипотетическими элементарными частицами — преонами
Прионы
Гистологический препарат — ткань лобной доли мозга больного болезнью Крейтцфельдта — Якоба
Гистологический препарат — ткань лобной доли мозга больного болезнью Крейтцфельдта — Якоба
МКБ-11 XN7AM
МКБ-10 A81
МКБ-9 046
MeSH D011328
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Прио́ны — особый класс инфекционных агентов, чисто белковых, не содержащих нуклеиновых кислот (впрочем, на счёт состава прионов имеются и другие точки зрения, см. раздел). Это положение лежит в основе в настоящее время обсуждаемой т.н. прионной гипотезы[1].

Слово прион (англ. prion), предложенное в году Стенли Прузинером, образовано от слов «протеин» (англ. protein) и «англ. инфекция» (infection)[2].

Прионы вызывают трансмиссивные губчатые энцефалопатии (ТГЭ) у различных млекопитающих, в том числе губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота («коровье бешенство»). У человека прионы вызывают болезнь Крейтцфельдта — Якоба, вариант болезни Крейтцфельдта — Якоба (vCJD), синдром Герстмана — Штраусслера — Шейнкера, фатальную семейную бессонницу и куру[3]. Все известные прионные заболевания поражают мозг и другие нервные ткани и в настоящее время неизлечимы[4].

Прионы не относятся к живым организмам, но они могут размножаться, нарушая функции живых клеток хозяйского организма (в этом отношении прионы схожи с вирусами)[5].

Прион, обладающий аномальной трёхмерной (третичной) структурой, способен прямо катализировать структурное превращение гомологичного ему нормального клеточного белка в себе подобный (прионный), присоединяясь к белку-мишени и изменяя его конформацию. Как правило, прионное состояние белка характеризуется переходом α-спиралей белка в β-слои. Прионы — единственные известные инфекционные агенты, размножение которых происходит без участия нуклеиновых кислот.

Новые прионы, появившиеся в результате взаимодействия приона с белком в нормальной форме, также могут перестраивать белки в прионы; таким образом, запускается цепная реакция, в ходе которой образуется огромное количество новых прионов[6]. Все известные прионы вызывают образование амилоидной формы белка, включающей плотно упакованные β-слои. Амилоидные белки образуют фибриллы, растущие на концах, а разлом фибриллы приводит к появлению четырёх растущих концов. Инкубационный период определяется скоростью экспоненциального роста численности прионов, а она, в свою очередь, зависит от соотношения линейного роста и разрушения агрегатов (фибрилл)[7]. Размножение приона зависит от присутствия нормально уложенного прионного белка, который прион сможет перестроить в прионную форму; животные, у которых отсутствует нормальная форма прионного белка, не страдают прионными заболеваниями.

Прионная форма белка чрезвычайно стабильна и накапливается в поражённой ткани, вызывая её повреждения и, в конечном счёте, отмирание[8]. Стабильность прионной формы означает, что прионы устойчивы к денатурации под действием химических и физических агентов, поэтому уничтожить эти частицы или сдержать их рост тяжело. Прионы существуют в нескольких штаммах, каждый со слегка отличной структурой, которую они сохраняют большую часть времени. Согласно недавно проведённым исследованиям прионы способны к дарвиновской эволюции за счёт действия естественного отбора[9].

Все известные прионные заболевания млекопитающих вызываются так называемым прионным белком PrP. Эндогенная его форма с нормальной третичной структурой называется PrPC (от англ. common — обычный или англ. cellular — клеточный), а инфекционная, аномальная форма называется PrPSc (от англ. scrapie — почесуха овец (скрейпи), одно из первых заболеваний с установленной прионной природой)[10][11]. Определённая структура для прионов неизвестна, но прионы можно искусственно получить как комбинацию PrPC, полиадениловой кислоты и липидов в ходе реакции белковой циклической амплификации с неправильной укладкой (англ. Protein Misfolding Cyclic Amplification)[12].

Белки, проявляющие подобные прионным свойства, обнаружены и у некоторых грибов; в этом прионы передаются следующему поколению, чем они отличаются от прионов млекопитающих[13]. Кроме того, прионы грибов не причиняют вреда своим хозяевам[14]. Выяснение механизмов размножения прионов грибов оказалось важным для понимания аналогичных процессов у прионов млекопитающих.

История

Описание прионных заболеваний

Ганс Герхард Крейтцфельдт (1885—1964)

Первой известной трансмиссивной губчатой энцефалопатией является почесуха овец (скрейпи). Первые её случаи были отмечены в Великобритании в 1700-х годах. При этом заболевании овцы страдали от сильнейшего зуда, из-за чего животным приходилось непрерывно тереться (англ. scrape) о деревья, откуда и пошло название болезни. Кроме этого, овцы испытывали боль при движении ногами и страдали от сильнейших припадков. Все эти симптомы являются классическими признаками повреждения мозга, и эта странная болезнь вводила учёных в заблуждение. Гораздо позже, в 1967 году, Чандлер (англ. Chandler) установил, что скрейпи могут болеть и мыши, что, несомненно, стало прогрессом в изучении этого заболевания[15].

В двадцатом веке были описаны и прионные заболевания человека. В 1920-х годах Ганс Герхард Крейтцфельдт и Альфонс Мария Якоб исследовали новое неизлечимое заболевание нервной системы человека, главным признаком которой было наличие дыр в ткани мозга. Впоследствии эта болезнь была названа их именем[15].

В 1957 году Карлтон Гайдушек и Винсент Зигас описани нейрологический синдром, распространённый среди людей народа форе, живущих в высокогорьях Папуа-Новой Гвинеи. Эта болезнь характеризовалась тремором, атаксией, на ранних стадиях — атетоидными движениями. К этим симптомам впоследствии прибавлялась слабость, деменция, болезнь неизбежно заканчивалась летальным исходом[15]. На языке форе эта болезнь называется «куру», что в переводе означает «дрожь» или «порча» под таким же названием эта болезнь известна и сегодня.

Оказалось, что причиной распространения куру был нередкий среди форе ритуальный каннибализм. В ходе религиозных ритуалов они поедали органы убитых родичей. Мозг при этом ели дети, поскольку считалось, что от него у детей «прибавлялось ума». Инкубационный период заболевания может составлять до 50 лет, однако у особенно девушек, особенно подверженных куру, он может составлять всего лишь четыре года или менее[15]. За открытие инфекционного характера болезни куру Карлтон Гайдушек был удостоен в 1976 г. Нобелевской премии по физиологии и медицине.

Развитие представлений о прионах

Стенли Прузинер (р. 1942) — первооткрыватель прионов

В 1960-х годах два лондонских исследователя, радиобиолог Тивах Альпер (англ. Tikvah Alper) и математик Джон Стенли Гриффит, предположили, что некоторые трансмиссивные губчатые энцефалопатии вызываются патогенами, состоящими исключительно из белков[16][17]. Альпер и Гриффит основывали свои выводы на том, что таинственный инфекционный агент, вызывающий почесуху овец и болезнь Крейтцфельдта — Якоба, был устойчив к ионизирующему излучению, а следовательно, не имел в своём составе нуклеиновых кислот. (Единичный радиационный «удар» обычно убивает одну инфекционную частицу, а доза, необходимая для уничтожения половины частиц, зависит от их размера. Также было установлено, что искомый инфекционный агент обладает размерами, слишком малыми для вируса).

Фрэнсис Крик признал важность белковой гипотезы Гриффита для объяснения распространения почесухи овец во втором издании Центральной догмы молекулярной биологии (1970). Хотя Крик отстаивал точку зрения, что поток информации от белка к белку или от белка к ДНК или РНК невозможен, он заметил, что гипотеза Гриффита содержала возможное тому противоречие (однако сам Гриффит свою гипотезу так не рассматривал)[18]. Позже он сформулировал свою уточнённую гипотезу с учётом существования обратной транскрипции, открытой в 1970 году Дейвидом Балтимором и Хоуардом Теминым.

В 1982 году Стенли Прузинер из Калифорнийского университета в Сан-Франциско сообщил, что его группа выделила гипотетический инфекционный агент (прион), и он состоял исключительно из белка (хотя они безуспешно пытались изолировать этот белок в течение двух лет после сообщения Прузинера)[19] . За свои исследования в области прионов Прузинер в 1997 году был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине[20].

Структура

Изоформы

Белок, из которого состоят прионы (PrP), можно найти по всему телу, даже у здоровых людей и животных. Однако PrP, найденный в поражённых тканях, имеет различную структуру и устойчив к протеазам (ферментам, разлагающим белки). Как писалось выше, нормальная форма называется PrPC, а инфекционная – PrPSc[21]. Хотя структура PrPC хорошо известна, PrPSc отличается полидисперсностью, и его структура изучена на относительно более низком уровне. Для искусственного изменения укладки изоформ с более или менее хорошо известной структурой in vitro можно добавить PrP, правда, близость этих изоформ с изоформами, патогенными in vivo, не до конца ясна.

PrPC

PrPC — нормальный белок, встречающийся на мембранах клеток. У человека он содержит 209 аминокислот, одну дисульфидную связь, имеет молекулярную массу 35—36 кДа и, как правило, структуру α-спирали. Существует несколько его топологических форм: одна локализована на клеточной мембране и закреплена на гликолипиде и две трансмембранные формы[22]. Нормальный белок не осаждается, то есть его нельзя отделить центрифугированием[10]. Его функция заключается в комплексном воздействии, которое в настоящее время ещё исследуется. PrPC обладает высоким сродством к катионам двухвалентной меди[23]. Важность этого открытия неясна, но, возможно, оно каким-то образом указывает на связь между структурой и функцией PrP. PrPC быстро разлагается протеинкиназой К, и его можно выделить с клеточной мембраны при помощи фермента фосфоинозитид-фосфолипазы С (PI-PLC), которая разрушает заякоривающий его гликолипид — гликозилфосфатидилинозитол (GPI)[24]. Имеются данные, что PrP играет важную роль в слипании клеток и межклеточными сигналами in vivo, а потому может быть вовлечён в межклеточкую коммуникацию клеток мозга[25].

PrPSc

Инфекционная изоформа PrP — PrPSc — обладает способностью превращать нормальные белки PrPC в инфекционную изоформу, изменяя их конформацию (т.е. третичную структуру); они, в свою очередь, также начинают изменять структуру других нормальных белков, и т.д. Хотя конкретная 3D-структура PrPSc неизвестна, установлено, что она имеет большее количество β-слоёв вместо нормальной α-спирали[26]. Объединения таких ненормальных изоформ представляют собой высокоструктурированные амилоидные волокна, которые, скапливаясь, формируют бляшки. Неясно, вызывают ли эти образования повреждения клеток, или же они являются всего лишь побочным эффектом более глубокого процесса, который, собственно, и является болезнью[27]. Конец каждого волокна служит своего рода шаблоном, к которому могут прикрепляться свободные белковые молекулы, в результате чего фибрилла растёт. В большинстве случаев только молекулы PrP с последовательностью аминокислот, идентичной PrPSc, могут объединяться в волокна (то есть обычно прионы обладают специфичностью для данного вида)[10]. Однако возможны и случаи межвидовой передачи прионов. У приона sup35p была показана возможность присоединения к существующим агрегатам, даже когда 3 из 5 имеющихся в норме олигопептидных повторов были утрачены[28].

Механизм размножения прионов

Предполагаемый механизм «размножения» прионов.

Первой гипотезой, пытавшейся объяснить, как прионы могут увеличивать свою численность без нуклеиновых кислот, была гетеродимерная модель[29]. Эта гипотеза предполагала, что одна молекула PrPSc присоединяется к одной молекуле PrPC и катализирует её переход в прионную форму. Две молекулы PrPSc после этого расходятся и продолжают превращать другие PrPC в PrPSc. Однако модель размножения (репликации) прионов должна объяснять как то, как они размножаются, так и то, почему спонтанное появление прионов столь редко. Манфред Эйген (лат. Manfred Eigen) показал, что в гетеродимерной теории необходимо, чтобы PrPSc был фантастически эффективным катализатором: он должен повышать частоту обращения нормального белка в прионную форму в 1015 раз[30]. Вторая проблема не возникает, если PrPSc существует только в агрегированной (например, амилоидной) форме, где кооперативность выступает как барьер для спонтанного перехода в прионную форму. Вдобавок к этому, несмотря на приложенные усилия, выделить мономерный PrPSc так и не удалось.

Альтернативная фибриллярная модель предполагает, что PrPSc существует только в виде фибрилл, при этом конец фибриллы связывается с PrPС и превращает его в PrPSc. Если бы это было только так, то численность прионов возрастала бы линейно. Однако в течение прионного заболевания наблюдается экспоненциальный рост количества PrPSc и общей концентрации прионных частиц[31][32][33]. Это можно объяснить, если принять во внимание разлом фибрилл[34]. Математический закон экспоненциального роста получается из комбинации роста фибрилл и их разрывов[7]. Скорость экспоненциального роста в значительной мере зависит от квадратного корня из концентрации PrPSc[7]. Инкубационный период определяется частотой экспоненциального роста, и это подтверждается in vivo на данных о прионных болезнях у трансгенных мышей[7]. Такая же зависимость от квадратного корня in vitro наблюдается на экспериментах с различными амилоидными белками[35].

Механизм репликации прионов имеет значение для разработки лекарств. Поскольку инкубационный период прионных заболеваний чрезвычайно долог, эффективному лекарству вовсе необязательно убрать все прионы, достаточно лишь снизить скорость экспоненциального роста. Наиболее эффективной моделью, позволяющей достичь этого с минимальной дозой лекарства, является препарат, который связывается с концами фибрил и блокирует их дальнейший рост[36].

Функции PrP

Было предположено, что нейродегенерация, вызываемая прионами, обусловлена ненормальными функциями PrP. Однако физиологическая функция прионов остаётся спорной. В то время как данные in vitro показали множество их разнородных ролей, эксперименты на мышах, заражённых прионами, дали относительно немного информации, поскольку у этих животных наблюдались лишь малые отклонения при заражении прионами. В более ранних исследованиях, проведённых на мышах, было показано, что удаление белка PrP из периферических нервов вызывает активацию образования миелина шванновскими клетками, то есть отсутствие PrP приводит к демиелинизации этих клеток[37]. В норме белок PrPC ассоциирован с клеточной мембраной, гликозилирован остатком сиаловой кислоты. Он может совершать циклические переходы внутрь клетки и обратно на поверхность в ходе эндо- и экзоцитоза[38].

PrP и долговременная память

В 2005 году было окончательно подтверждено, что в норме PrP играют роль в поддержании долговременной памяти[39]. Кроме того, в 2004 году у мышей, лишённых генов, ответственных за синтез нормального клеточного PrP (PrPC), наблюдалась изменённая гиппокампальная долговременная потенциация[40][41].

PrP и стволовые клетки

В статье из Института биомедицинских исследований Уайтхед от 2006 года было показано, что экспрессия генов PrP в стволовых клетках необходима для самовосстановления костного мозга в организме. В исследовании было выявлено, что долго функционирующие гемоцитобласты синтезировали PrP на своей мембране, а кроветворные ткани со стволовыми клетками, лишёнными PrP, демонстрировали большую чувствительность к клеточному истощению[42] .

До конца механизм спонтанного возникновения прионных инфекций не ясен. Считается (но ещё не полностью доказано), что прионы образуются в результате ошибок в биосинтезе белков. Мутации генов, кодирующих прионный белок (PrP), ошибки трансляции, процессы протеолиза — считаются главными кандидатами на механизм возникновения прионов.

Есть данные, дающие основание считать, что прионы являются не только инфекционными агентами, но и имеют функции в нормальных биопроцессах. Так, например, существует гипотеза, что через прионы осуществляется механизм генетически обусловленного стохастического старения.[источник не указан 4074 дня]

Прионные заболевания

Заболевания, вызываемые прионами
Поражаемые животные Заболевания
овцы, козы скрейпи[43]
коровы губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (ГЭКРС), или коровье бешенство[43]
норки[43] Трансмиссивная энцефалопатия норок (TME)
белохвостые олени, лоси, мулы[43] Хроническая слабость (CWD)
кошки[43] Губчатая энцефалопатия кошачьих (FSE)
Антилопа ньяла, орикс, большой куду[43] Губчатая энцефалопатия экзотических копытных (EUE)
страус[44] Губчатая энцефалопатия
(случаи передачи не зафиксированы)
человек болезнь Крейтцфельдта — Якоба (CJD)[43]
Ятрогенная болезнь Крейтцфельдта — Якоба (iCJD)
вариант болезни Крейтцфельдта — Якоба (vCJD)
наследственная болезнь Крейтцфельдта — Якоба (fCJD)
спорадическая болезнь Крейтцфельдта — Якоба (sCJD)
синдром Герстмана — Штраусслера — Шейнкера (GSS)[43]
Фатальная семейная бессонница (FFI)[45]
Куру[43]

Прионы вызывают нейродегенеративные заболевания, так как образуют внеклеточные скопления в центральной нервной системе и формируют амилоидные бляшки, которые разрушают нормальную структуру ткани. Разрушение характеризуется образованием «дыр» в ткани, и ткань принимает губчатую структуру из-за формирования вакуолей в нейронах[46]. К другим наблюдаемым при этом гистологическим изменениям относят астроглиозис (увеличение численности астроцитов из-за разрушения близлежащих нейронов) и отсутствие воспалительных реакций[47]. Хотя инкубационный период прионных заболеваний, как правило, очень долог, после появления симптомов болезнь прогрессирует быстро, приводя к разрушению мозга и смерти[48]. Проявляющимися при этом нейродегенеративными симптомами могут быть конвульсии, деменция, атаксия (расстройство координации движений), поведенческие и личностные изменения.

Все известные прионные заболевания, объединяемые в группу трансмиссивные губчатые энцефалопатии (ТГЭ), неизлечимы и фатальны[49]. Для мышей была разработана специальная вакцина, возможно, это поможет разработать вакцину против прионных заболеваний и для человека[50]. Кроме того, в 2006 году учёные заявили, что методами генной инженерии ими была получена корова, лишённая необходимого гена для образования прионов, то есть теоретически она обладает иммунитетом к ТГЭ[51]. Этот вывод основан на результатах исследования, что мыши, лишённые прионного белка в нормальной форме, проявляли устойчивость к приону скрейпи[52].

Прионы поражают множество различных видов млекопитающих, и белок PrP очень схож у всех млекопитающих[53]. Из-за небольших различий между PrP у различных видов для прионной болезни передача от одного вида к другому необычна. Однако вариант человеческого прионного заболевания (болезни Крейтцфельдта — Якоба), вероятно, вызывается прионом, обычно поражающим коров и вызывающим губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота, который передаётся через заражённое мясо[54].

Пути возникновения

Считается, что прионное заболевание может быть приобретено 3 путями: в случае прямого заражения, наследственно или спорадически (спонтанно)[55]. При этом предполагается, что болезнетворная форма белка непосредственно взаимодействует с нормальной, вызывая перестройку её структуры. По одной из существующих гипотез, гипотезе «белка Х», в настоящее время неизвестный клеточный белок (белок Х) катализирует переход из формы PrPC в PrPSc[56]. Иными словами, эта гипотеза утверждает, что для возникновения прионного заболевания с белком PrP должен произвзаимодействовать некий клеточный белок, который и ускоряет переход нормальной формы PrP в прионную.

По данным современных исследований, основным путём приобретения прионных заболеваний является проглатывание заражённой пищи. Считается, что прионы могут оставаться в окружающей среде в останках мёртвых животных, а также присутствуют в моче, слюне и других жидкостях и тканях тела. Они также могут долго сохраняться в почве за счёт связывания с глиной и другими почвенными минералами[57].

Группа исследователей из Калифорнийского университета во главе с нобелевским лауреатом Стенли Прузинером доказали, что прионная инфекция может развиться из прионов, содержащихся в навозе[58]. А поскольку навоз присутствует вокруг многих водоёмов и на пастбищах, это даёт возможность для широкого распространения прионных болезней. В 2011 году было сообщено об открытии прионов, передающихся по воздуху в частицах аэрозоля (т.е. воздушно-капельным путём)[59]. Это открытие было произведено в ходе эксперимента над мышами и инфекцией скрейпи. Также в 2011 году было опубликовано предварительное доказательство того, что прионы могут передаваться с получаемым из мочи человеческим менопаузальным гонадотропином, применяемым для лечения бесплодия[60].

Исследования прионов дрожжей и других микромицетов

Известно, что в лабораторных и природных популяциях дрожжей и других микромицетов встречаются фенотипы, которые обусловлены не генетическими изменениями, а альтернативным состоянием одного из нормальных белков, которое обуславливает то или иное клеточное проявление. Исследования прионных фенотипов дрожжей подтвердили гипотезу о том, что эти проявления обусловлены только состоянием белка. Было показано, что прионы, экстрагированные из клеток, могут служить «семенами» образования прионов в пробирке. Один из наиболее хорошо изученных белков, склонных к образованию прионов у дрожжей — фактор терминации трансляции Sup35 (гомолог eRF3).

Клетки, в которых присутствует прионная форма Sup35, называются [PSI+] клетками. Такие клетки имеют изменённое физиологическое состояние и изменённый уровень выражения некоторых генов, что позволило выдвинуть гипотезу о том, что у дрожжей образование прионов может играть адаптативную роль[61]. Так, формирование прионов [PSI+] отменяет накопление красного пигмента, образующегося в результате мутации в гене ade1 (нижняя картинка), в результате чего колонии дрожжей становятся белыми (верхняя).

Кроме Sup35 известны также другие прионные белки Saccharomyces cerevisiae — Rnq1, Swi1, Ure3, Oct1, Cyc8.

См. также

Примечания

  1. ↑ Somerville RA. (2002). "TSE agent strains and PrP: reconciling structure and function". Trends in Biochemical Sciences. 27 (12): 606–612 year=2002. PMID 12468229. {{cite journal}}: Пропущен пайп в: |pages= (справка)
  2. ↑ Stanley B. Prusiner — Autobiography. NobelPrize.org. Дата обращения: 2 января 2007. Архивировано 14 июня 2013 года.
  3. ↑ http://www.cdc.gov/ncidod/dvrd/prions/
  4. ↑ Prusiner SB (1998). "Prions". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (23): 13363—83. Bibcode:1998PNAS...9513363P. doi:10.1073/pnas.95.23.13363. PMC 33918. PMID 9811807.
  5. ↑ Are Prions Alive? — The Naked Scientist
  6. ↑ Aguzzi A (2008). "Unraveling prion strains with cell biology and organic chemistry". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (1): 11—2. Bibcode:2008PNAS..105...11A. doi:10.1073/pnas.0710824105. PMC 2224168. PMID 18172195.
  7. ↑ 1 2 3 4 Masel J, Jansen VAA, Nowak MA (1999). "Quantifying the kinetic parameters of prion replication". Biophysical Chemistry. 77 (2—3): 139—152. doi:10.1016/S0301-4622(99)00016-2. PMID 10326247. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  8. ↑ Christopher M. Dobson (2001). "The structural basis of protein folding and its links with human disease" (PDF). Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 356 (1406): 133—45. doi:10.1098/rstb.2000.0758. PMC 1088418. PMID 11260793. Дата обращения: 9 ноября 2011. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)
  9. ↑ А. Марков. Дарвиновская эволюция без участия генов
  10. ↑ 1 2 3 Krull, Ira S.; Brian K. Nunnally. Prions and mad cow disease. — New York, N.Y : Marcel Dekker, 2004. — P. 6. — ISBN 0-8247-4083-1.
  11. ↑ Laurén J, Gimbel DA, Nygaard HB, Gilbert JW, Strittmatter SM (2009). "Cellular prion protein mediates impairment of synaptic plasticity by amyloid-beta oligomers". Nature. 457 (7233): 1128—32. Bibcode:2009Natur.457.1128L. doi:10.1038/nature07761. PMC 2748841. PMID 19242475. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  12. ↑ Ошибка в сносках?: Неверный тег <ref>; для сносок minimal prion не указан текст
  13. ↑ Инге-Вечтомов, 2010, с. 298.
  14. ↑ Lindquist S, Krobitsch S, Li L, Sondheimer N (2001). "Investigating protein conformation-based inheritance and disease in yeast". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 356 (1406): 169—76. doi:10.1098/rstb.2000.0762. PMC 1088422. PMID 11260797. Дата обращения: 9 ноября 2011. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  15. ↑ 1 2 3 4 History of prions
  16. ↑ Alper T, Cramp WA, Haig DA, Clarke MC (1967). "Does the agent of scrapie replicate without nucleic acid?". Nature. 214 (5090): 764—6. Bibcode:1967Natur.214..764A. doi:10.1038/214764a0. PMID 4963878. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  17. ↑ Griffith JS (1967). "Self-replication and scrapie". Nature. 215 (5105): 1043—4. Bibcode:1967Natur.215.1043G. doi:10.1038/2151043a0. PMID 4964084. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)
  18. ↑ Crick F (1970). "Central dogma of molecular biology". Nature. 227 (5258): 561—3. Bibcode:1970Natur.227..561C. doi:10.1038/227561a0. PMID 4913914. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)
  19. ↑ Taubes, Gary (December 1986). "The game of name is fame. But is it science?". Discover. 7 (12): 28—41.
  20. ↑ The Nobel Prize in Physiology or Medicine, 1997. NobelPrize.org. Дата обращения: 28 февраля 2010. Архивировано 14 июня 2013 года.
  21. ↑ Priola SA, Chesebro B, Caughey B (2003). "Biomedicine. A view from the top—prion diseases from 10,000 feet". Science. 300 (5621): 917—9. doi:10.1126/science.1085920. PMID 12738843.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  22. ↑ Hegde RS, Mastrianni JA, Scott MR; et al. (1998). "A transmembrane form of the prion protein in neurodegenerative disease". Science. 279 (5352): 827—34. Bibcode:1998Sci...279..827H. doi:10.1126/science.279.5352.827. PMID 9452375. {{cite journal}}: Явное указание et al. в: |author= (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  23. ↑ Brown DR, Qin K, Herms JW; et al. (1997). "The cellular prion protein binds copper in vivo". Nature. 390 (6661): 684—7. Bibcode:1997Natur.390..684B. doi:10.1038/37783. PMID 9414160. {{cite journal}}: Явное указание et al. в: |author= (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  24. ↑ Weissmann C (2004). "The state of the prion". Nature Reviews. Microbiology. 2 (11): 861—71. doi:10.1038/nrmicro1025. PMID 15494743. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)
  25. ↑ Málaga-Trillo E, Solis GP, Schrock Y; et al. (2009). Weissmann, Charles (ed.). "Regulation of embryonic cell adhesion by the prion protein". PLoS Biology. 7 (3): e55. doi:10.1371/journal.pbio.1000055. PMC 2653553. PMID 19278297. Дата обращения: 28 февраля 2010. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка); Явное указание et al. в: |author= (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка) Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  26. ↑ Pan KM, Baldwin M, Nguyen J; et al. (1993). "Conversion of alpha-helices into beta-sheets features in the formation of the scrapie prion proteins". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 90 (23): 10962—6. Bibcode:1993PNAS...9010962P. doi:10.1073/pnas.90.23.10962. PMC 47901. PMID 7902575. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка); Явное указание et al. в: |author= (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  27. ↑ Baker, Harry F., and Rosalind M. Ridley, eds. Prion diseases. Totowa, N.J: Humana, 1996
  28. ↑ doi:10.1093/emboj/20.9.2111
    Вы можете подставить цитату вручную или с помощью бота.
  29. ↑ Cohen FE, Pan KM, Huang Z, Baldwin M, Fletterick RJ, Prusiner SB (1994). "Structural clues to prion replication". Science. 265 (5178): 530—531. Bibcode:1994Sci...264..530C. doi:10.1126/science.7909169. PMID 7909169.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  30. ↑ Eigen M (1996). "Prionics or the kinetic basis of prion diseases". Biophysical Chemistry. 63 (1): A1—18. doi:10.1016/S0301-4622(96)02250-8. PMID 8981746.
  31. ↑ Bolton DC, Rudelli RD, Currie JR, Bendheim PE (1991). "Copurification of sp33-37 and scrapie agent from hamster brain prior to detectable histopathology and clinical-disease". Journal of General Virology. 72 (12): 2905—2913. doi:10.1099/0022-1317-72-12-2905. PMID 1684986.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  32. ↑ Jendroska K, Heinzel FP, Torchia M, Stowring L, Kretzschmar HA, Kon A, Stern A, Prusiner SB, DeArmond SJ (1991). "Proteinase-resistant prion protein accumulation in syrian-hamster brain correlates with regional pathology and scrapie infectivity". Neurology. 41 (9): 1482—1490. PMID 1679911.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  33. ↑ Beekes M, Baldauf E, Diringer H (1996). "Sequential appearance and accumulation of pathognomonic markers in the central nervous system of hamsters orally infected with scrapie". Journal of General Virology. 77 (8): 1925—1934. doi:10.1099/0022-1317-77-8-1925. PMID 8760444.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  34. ↑ Bamborough P, Wille H, Telling GC, Yehiely F, Prusiner SB, Cohen FE (1996). "Prion protein structure and scrapie replication: theoretical, spectroscopic, and genetic investigations". Cold Spring Harbor Symposium on Quantitative Biology. 61: 495—509. doi:10.1101/SQB.1996.061.01.050. PMID 9246476.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  35. ↑ Knowles TPJ, Waudby CA, Devlin GL, Cohen SIA, Aguzzi A, Vendruscolo M, Terentjev EM, Welland ME, Dobson CM (2009). "An Analytical Solution to the Kinetics of Breakable Filament Assembly". Science. 326 (5959): 1533—1537. Bibcode:2009Sci...326.1533K. doi:10.1126/science.1178250. PMID 20007899.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  36. ↑ Masel J, Jansen VAA (2000). "Designing drugs to stop the formation of prions and other amyloids". Biophysical Chemistry. 88 (1—3): 47—59. doi:10.1016/S0301-4622(00)00197-6. PMID 11152275.
  37. ↑ Abbott A (2010-01-24). "Healthy prions protect nerves". Nature. doi:10.1038/news.2010.29.
  38. ↑ Liberski PP, Brown DR, Sikorska B, Caughey B, Brown P. Cell death and autophagy in prion diseases (transmissible spongiform encephalopathies). // Folia Neuropathol.. — 2008. — № 46(1). — С. 1—25.
  39. ↑ Shorter J, Lindquist S (2005). "Prions as adaptive conduits of memory and inheritance". Nature Reviews. Genetics. 6 (6): 435—50. doi:10.1038/nrg1616. PMID 15931169. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)
  40. ↑ Maglio LE, Perez MF, Martins VR, Brentani RR, Ramirez OA (2004). "Hippocampal synaptic plasticity in mice devoid of cellular prion protein". Brain Research. Molecular Brain Research. 131 (1—2): 58—64. doi:10.1016/j.molbrainres.2004.08.004. PMID 15530652.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  41. ↑ Caiati MD, Safiulina VF, Fattorini G, Sivakumaran S, Legname G, Cherubini E. (2013). "PrPC Controls via Protein Kinase A the Direction of Synaptic Plasticity in the Immature Hippocampus". The Journal of Neuroscience. 33 (7): 2973—83. doi:10.1523/JNEUROSCI.4149-12.2013. PMID 23407955.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  42. ↑ Zhang CC, Steele AD, Lindquist S, Lodish HF (2006). "Prion protein is expressed on long-term repopulating hematopoietic stem cells and is important for their self-renewal". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 103 (7): 2184—9. Bibcode:2006PNAS..103.2184Z. doi:10.1073/pnas.0510577103. PMC 1413720. PMID 16467153.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  43. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 90. Prions. ICTVdB Index of Viruses. U.S. National Institutes of Health website (14 февраля 2002). Дата обращения: 28 февраля 2010.
  44. ↑ Hussein MF, Al-Mufarrej SI (2004). "Prion Diseases: A Review; II. Prion Diseases in Man and Animals" (PDF). Scientific Journal of King Faisal University (Basic and Applied Sciences). 5 (2): 139. Дата обращения: 28 февраля 2010.
  45. ↑ "BSE proteins may cause fatal insomnia". BBC News. 1999-05-28. Дата обращения: 28 февраля 2010.
  46. ↑ Robbins pathologic basis of disease / Robbins SL, Cotran RS, Kumar V, Collins T. — Philadelphia : Saunders, 1999. — ISBN 0-7216-7335-X.
  47. ↑ Belay ED (1999). "Transmissible spongiform encephalopathies in humans". Annual Review of Microbiology. 53: 283—314. doi:10.1146/annurev.micro.53.1.283. PMID 10547693.
  48. ↑ Prion Diseases. US Centers for Disease Control (26 января 2006). Дата обращения: 28 февраля 2010.
  49. ↑ Gilch S, Winklhofer KF, Groschup MH; et al. (2001). "Intracellular re-routing of prion protein prevents propagation of PrP(Sc) and delays onset of prion disease". The EMBO Journal. 20 (15): 3957—66. doi:10.1093/emboj/20.15.3957. PMC 149175. PMID 11483499. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка); Явное указание et al. в: |author= (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  50. ↑ New York University Medical Center and School of Medicine. Active Vaccine Prevents Mice From Developing Prion Disease. Science Daily (14 мая 2005). Дата обращения: 28 февраля 2010.
  51. ↑ Weiss, Rick (2007-01-01). "Scientists Announce Mad Cow Breakthrough". The Washington Post. Дата обращения: 28 февраля 2010. Scientists said yesterday that they have used genetic engineering techniques to produce the first cattle that may be biologically incapable of getting mad cow disease.
  52. ↑ Büeler H, Aguzzi A, Sailer A; et al. (1993). "Mice devoid of PrP are resistant to scrapie". Cell. 73 (7): 1339—47. doi:10.1016/0092-8674(93)90360-3. PMID 8100741. {{cite journal}}: Явное указание et al. в: |author= (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  53. ↑ Collinge J (2001). "Prion diseases of humans and animals: their causes and molecular basis". Annual Review of Neuroscience. 24: 519—50. doi:10.1146/annurev.neuro.24.1.519. PMID 11283320.
  54. ↑ Ironside JW (2006). "Variant Creutzfeldt-Jakob disease: risk of transmission by blood transfusion and blood therapies". Haemophilia : the Official Journal of the World Federation of Hemophilia. 12 Suppl 1: 8—15, discussion 26–8. doi:10.1111/j.1365-2516.2006.01195.x. PMID 16445812.
  55. ↑ Groschup MH, Kretzschmar HA, eds. (2001). "Prion Diseases Diagnosis and Pathogeneis". Archives of Virology. Suppl 16. New York: Springer. {{cite journal}}: |author= имеет универсальное имя (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  56. ↑ Telling GC, Scott M, Mastrianni J; et al. (1995). "Prion propagation in mice expressing human and chimeric PrP transgenes implicates the interaction of cellular PrP with another protein". Cell. 83 (1): 79—90. doi:10.1016/0092-8674(95)90236-8. PMID 7553876. {{cite journal}}: Явное указание et al. в: |author= (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  57. ↑ Johnson CJ, Pedersen JA, Chappell RJ, McKenzie D, Aiken JM (2007). "Oral transmissibility of prion disease is enhanced by binding to soil particles". PLoS Pathogens. 3 (7): e93. doi:10.1371/journal.ppat.0030093. PMC 1904474. PMID 17616973.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка) Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  58. ↑ Tamgüney, Gültekin (9 September 2009). "Asymptomatic deer excrete infectious prions in faeces". Nature. 461 (7263): 529—532. Bibcode:2009Natur.461..529T. doi:10.1038/nature08289. PMC 3186440. PMID 19741608. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |coauthors= игнорируется (|author= предлагается) (справка)
  59. ↑ MacKenzie, Debora (13 January 2011). "Prion disease can spread through air". New Scientist. New Science Publications. Health. OCLC 60637733. Дата обращения: 3 апреля 2011Шаблон:Inconsistent citations{{cite news}}: Википедия:Обслуживание CS1 (postscript) (ссылка)
  60. ↑ Dorsselaer, Alain Van; Carapito, Christine; Delalande, François; et al. (10 February 2011). Darlix, Jean-Luc (ed.). "Detection of Prion Protein in Urine-Derived Injectable Fertility Products by a Targeted Proteomic Approach". PLoS One. Vol. 6, no. 3. Public Library of Science (published 23 March 2011). p. e17815. doi:10.1371/journal.pone.0017815. ISSN 1932-6203. OCLC 70662135. PMC 3063168. PMID 21448279. Дата обращения: 3 апреля 2011Шаблон:Inconsistent citations{{cite news}}: Википедия:Обслуживание CS1 (postscript) (ссылка) Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  61. ↑ Galkin AP, Mironova LN, Zhuravleva GA, Inge-Vechtomov SG. (2006). "Yeast prions, mammalian amyloidoses, and the problem of proteomic networks". Genetica. 42 (11): 1558. PMID 17163073. {{cite journal}}: line feed character в |author= на позиции 12 (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)

Литература

Ссылки

На английском языке

На русском языке

Шаблон:Link GA Шаблон:Link GA

Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Прионы&oldid=56304860